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Recomendaciones para el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia

Article  in  Quimica Clinica · January 2006

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Juan Gómez Gerique
Hospital Universitario Marques de Valdecilla
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rodillas y tendones de Aquiles.36-3. presencia de algunas variantes alélicas de apo E y el riesgo Algunos autores consideran que es en este momento cuando la de padecer disbetalipoproteinemia con un carácter hereditario disbetalipoproteinemia se convierte en una enfermedad y que recesivo (1). de la población es portadora de una copia de apo E2 y que un La disbetalipoproteinemia hiperlipémica (hiperlipemia tipo III) 0. Fenollar Cortés hígado. Palacios Sarrasqueta. con la consiguiente acumulación plasmática. Calmarza tuida por 299 aminoácidos y sintetizada principalmente en el Calmarza. P. o La disbetalipoproteinemia es un tipo de dislipemia que se caracte. Este signo clínico es también es conocida por otros nombres que aluden a distintas patognomónico de la disbetalipoproteinemia. M. La mayoría de los pacientes homocigotos para una forma de te) que no es reconocible por sus receptores específicos: receptor apoE deficiente (disbetalipoproteinemia). elevado. o enfermedad de la beta ancha. en consecuencia. por la movilidad 1. pero también en los macrófagos y los astrocitos cere- 94 • Química Clínica 2006. Arranz Peña. J. El campo de aplicación es el estudio en el laboratorio de 0. otros genes hiperli- Hoy se conoce que existe una clara asociación entre la pémicos o aspectos ambientales (fármacos. generalmente a Existen además múltiples variantes de apo E. suele detectarse después de los 20 años de edad. INTRODUCCIÓN aquellos pacientes con un patrón lipídico caracterizado por bajas concentraciones de colesterol sin motivo aparente para ello.5 % de la población son homocigotos para apo E2 (2-4). que aparecen de la clasificación fenotípica de las dislipemias realizada por en codos. F. ya que hasta el 50% de los individuos afectos pueden La disbetalipoproteinemia fue inicialmente descrita en 1952 desarrollar aterosclerosis prematura y grave. aunque no exclusivamen. las tasas a partir de la menopausia. se estima que aproximadamente el 8% habría que llamarla «disbetalipoproteinemia hiperlipémica». en vez de en pre-beta. Gómez Gerique y M. Vella Ramírez.2.A. intermedia. Esta alteración en palmas y pliegues interdigitales (7). J.A. Estrategia diagnóstica El objeto de este documento es facilitar la interpretación de 5. DESCRIPCIÓN Y FISIOPATOLOGÍA DE LA APO E 1Composición de la Comisión: M. con elevadas concentraciones de colesterol y triglicéridos. 3. J. que también presentan deficiencias agudo. J. al presentar un patrón electroforético característico el 80% de los pacientes con dislipemia grave no tratados) (banda ancha entre beta y prebetalipoproteínas). M.C. presenta en formas hiperlipémicas. CARACTERISTICAS CLÍNICAS la presencia de una isoforma de apolipoproteína E (apo E) (con frecuencia la conocida como apo E2. P. Bibliografía en el diagnóstico y seguimiento de la disbetalipoproteinemia. edad en la que puede ya asociarse a síndrome coronario frecuentes que la apo E2. Esteban Salán (Presidente). Esta alteración suele asociarse con 2. Introducción ción de apo E. Objeto y campo de aplicación electroforética tan característca en banda beta. hipotiroidismo.L. En 1967. Gómez La apolipoproteína E es una glucoproteína de 34 kDa consti- Gerique. propia de las 2. Puzo Fonciallas. déficit de estrógenos). así como protocolizar y aumentar la eficacia y eficiencia 6. pero sólo se características de la enfermedad como hiperlipemia residual. Características clínicas lipoproteínas de baja densidad. Genética 1. se categorizó a esta variedad como hiperlipemia tomas palmares estriados o xantomata striata palmaris (en tipo III (6). El factor desencadenante puede ser lipoproteínas de muy baja densidad y lipoproteínas de densidad una alteración metabólica (diabetes mellitus tipo 2. igualándose para ser reconocidas por sus receptores y. M. xantelas- mano y de xantomas planos palmares (5). De hecho. Fabiani Romero. Chacón Castro.88 mmol/L (130-150 mg/dL) y pasan provoca la disminución del catabolismo de las lipoproteínas de las desapercibidos. Aguilar Doreste. Fenollar Cortés ÍNDICE residuales. Preparado por J. presentan una concentración de receptor LRP (LDL-receptor Related Protein). 25 (2) . debido a que la característica principal de la enfermedad es la disfun- 0. de lesiones xantomatosas en los tendones extensores de la Los signos clínicos son arco corneal prematuro. que no expresan de lipoproteínas de baja densidad (RLDL) o de apo B100/E y una hiperlipemia franca. Descripción y fisiopatología de apo E 3. Es más común en hombres que en mujeres. con una afectación con el nombre de xantoma tuberoso por la llamativa presencia similar de los territorios vasculares coronarios y cerebral (7). riza por el acúmulo plasmático de partículas residuales de las lipo- proteínas ricas en triglicéridos. alcoholismo). xantomas cutáneos eruptivos o tuberosos. Es necesario otro factor precipitante para que que esta apo E es parte constituyente: quilomicrones residuales. Presenta un riesgo aterogénico pueden desencadenar una disbetalipoproteinemia familiar.A. mucho menos los 40. dentro mas. apolipoproteína E deficiente o defectuosa. se desarrolle hiperlipemia.Versión 3. porque las lipoproteínas que se acumulan son las lipoproteínas 3. 25 (2) 94-96 Recomendaciones para el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular Comité Científico Comisión de Lípidos y Lipoproteínas1 Documento K. Recomendaciones datos. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIÓN 3. y sobre todo xan- Fredrickson. Fase 3. Esta disfunción colesterol entre 3. Fisiopatología 4. DOCUMENTO Química Clínica 2006.1. obesidad.

se inhibe la síntesis de receptores lizada en el hígado. Genética incrementa el riesgo de sufrir modificaciones que la conviertan El gen que codifica la apo E está localizado en el cromosoma en potencialmente aterogénica. Forma parte constituyente de los quilomicrones (QM) variantes E3 y E4. concentraciones de colesterol y triglicéridos pueden superar • Fenotipo E3/E2. Un cociente entre VLDLcolesterol/Triglicé- de apo E tengan una unión deficiente a los receptores. Los aminoáci. que no se asocia a disbetalipoproteinemia. que permite identificar la forma de expresión de apo E. respectivamente. tentes acerca de la disbetalipoproteinemia no hiperlipémica. La ridos totales ≥0.7 (en mmol/L) ó ≥0. se obtiene una típica de estas lipoproteínas. Por electroforesis en gel de agarosa se obtiene una banda ancha • Fenotipo E4/E4. al aumentar el conteni- • Proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP) loca. Tiene una afinidad reducida por el receptor apo B/E. de colesterol y triglicéridos similares y en torno a 7-15 mmol/ L De esta forma. casos de disbetalipo. intermedia (IDL) IDL y sus partículas residuales.5% de la pobla- • Receptor de VLDL que reconoce a VLDL. Tiene gran afinidad por el receptor apo B/E. extiende desde la zona β propia de la LDL. afinidad por las lipoproteínas VLDL. mayoritarias (2. respectiva- seis fenotipos distintos: mente. pero no lo suficientemente intenso como para ser son dos argininas. Mediante la técnica esta hipercolesterolemia que defiende que las IDL con apo E4 de isoelectroenfoque se pueden determinar las tres isoformas son más fácilmente transformables en LDL (15). Esta situación se traduce en una hipertrigliceridemia Su principal función es la de ser ligando de receptores celu. Química Clínica 2006. A su vez. el plasma (hipercolesterolemia) y al tener una mayor vida media y aumentar el tiempo de exposición en el plasma. no asociado a disbetalipoproteinemia. la placenta y la pared arterial de LDL. pueden utilizarse dos tipos de herramientas para su de afectación en la interacción con el receptor mediado por posterior tipificación: proteoglicanos (12). músculo desarrolle la enfermedad (9). lipoproteínas residuales tienen una densidad <1. de isoelectroenfoque.3. Cuando se ha desarrollado la enfermedad se encuentran cifras poproteinemia con herencia autosómica recesiva. VLDL e y de las lipoproteínas de muy baja (VLDL). hiperlipemias (10-13) (tabla 1). por lo que sólo el 2% de los homo- esquelético. Esta banda β ancha aparece en indi- apo E de mayor peso molecular que da lugar a una isoforma viduos homocigotos para E2 aún en ausencia de hiperlipemia.3 (en mg/dL) es diagnósti- frecuencia de estas mutaciones es del 1%. familiar hiperlipémica es elevado. Estas mutaciones raras pueden pre. Los aminoácidos 112 y 158 residuales. Los aminoácidos 112 y 4. Recomendaciones para el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia brales. que presentan cierta predisposición a los 25 mmol/L (1. • apo E2: constituye el 8-12%. rio demostrar la presencia de un aumento de lipoproteínas resi- proteinemia debidos a mutaciones puntuales distintas en el duales lo que implica efectuar una ultracentrifugación. Sin embargo. adquirida denominada «fenotipo menor o poco frecuente». 3. pero no hay datos consis- dos 112 y 158 son cisteína y arginina. puede descartarse la existencia de otras variantes minorita- den detectar esta proteína. independientemente de las con- han descrito aproximadamente 30 variantes de apo E de las centraciones de colesterol y triglicéridos. ya que los receptores implicados no pue. que corresponde a VLDL rica en colesterol (β-VLDL) y que se medad de Alzheimer. menor del 2%.5-1% (9). Fisiopatología • El análisis del genotipo de apo E. ción de triglicéridos es superior a la de colesterol. mosa tras el reposo en nevera a 4 ºC durante 24 h. las • Fenotipo E3/E3. Asociada a la disbetali. lo que provoca que estas partículas se acumulen en • Receptor apo E2 de cerebro y placenta. El aspecto • Fenotipo E2/E2. Tiene una afinidad similar a la anterior detectado como una hiperlipemia (16).2) y contiene cuatro exones. 25 (2) • 95 . • Fenotipo E3/E4. mediante una técnica 136 son más frecuentes en nuestra población (14). asociado a hipercolesterolemia y a enfer. Hasta la fecha se co de disbetalipoproteinemia. que estarán elevadas cuales 14 se asocian a disbetalipoproteinemia y otras 7 a otras en el caso de disbetalipoproteinemia hiperlipémica (17). ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA 158 son dos cisteínas. con concentraciones de colesterol elevadas paralelamente (15). Para el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia es necesa- Existen. lo que se traduce en un ciendo LDL residuales aumento de su aclaramiento. hasta la zona pre-β Por la adición de ácido siálico a la molécula. Estas gen que codifica la apo E. se 3. Que el patrón de herencia sea Tras la confirmación de la presencia de una disbetalipopro- autosómico dominante o recesivo parece depender del grado teinemia. y en estos casos la concentra- desarrollar la enfermedad. en función de su carga eléctrica. IDL y β-VLDL ción (9). En disponer a la enfermedad incluso de forma dominante ya que esta capa se obtiene una VLDL de composición patológica y ciertas sustituciones de aminoácidos hacen que estas variantes rica en colesterol. Las mutaciones en las posiciones 127 y • El análisis del fenotipo de apo E. al contrario de lo que sucede con las rias de apo E (tabla 1) asociadas a disbetalipoproteinemia. do de colesterol en la célula. en la que también tiene lugar un acúmulo de lipoproteínas • apo E4: constituye el 12-8%. el alelo ε4 confiere a la proteína mayor encuentra en el hígado y los tejidos periféricos recono.1. para los receptores apo B/E. lares que participan en el catabolismo de las lipoproteínas: La prevalencia de homocigotos E2/E2 es del 0. Existe otra teoría para explicar 19 (19q13. se necesita un factor precipitante que y que se encuentra en las paredes arteriales. corazón. asociado a disbetalipoproteinemia y con del suero es opalescente y puede aparecer una fina capa cre- una prevalencia del 0. que no pueden ser aclaradas por y alta densidad (HDL). • Receptor de LDL (LDLR o receptor apo B100/E) que se Por el contrario. Esto causa la acumulación de QM. en la población general podemos encontrar (270-580 mg/dL) y 4-8 mmol/L (350-700 md/dL). E3 y E4 pero no homocigotos E2/E2.000 mg/dL).8): El riesgo aterogénico asociado a la disbetalipoproteinemia • apo E3: es la variante más común (80%).2. En situaciones de exacerbación de la hiperlipemia. Los métodos habituales La forma más frecuente de hiperlipemia tipo III ocurre en los de genotipado detectan las isoformas E2. riñón y cerebro cigotos presentan la disbetalipoproteinemia hiperlipémica. el hígado.006 Kg/L. de forma menos frecuentes.

Pocovi M. Casao E. New mutants of apolipoprotein E associated with atherosclerosis diseases hiperlipémica como si no lo es. Relation of high-density lipoprotein subfractions and apo- como farmacológico. la forma hiperli. Gueguen R.3 según unidades) es diagnóstica de disbetalipopro- teinemia (16). Apo E2 Arg158Cys • en pacientes con elevaciones conjuntas de colesterol y Arg145Cys triglicéridos. Webwe W.45(11): 1981-7. Sumiyoshi T. Hees M. 12. 4. respecto al valor proteinemia). Arg224Gln Fukuoka Arg135His 6. Havekes LM. Joven J. Wilson P. Bohnet K. Litwack-Klein L.19: 71-8. Steinmetz A.36: 517-25. CVa: coeficiente de variación analítico 8. Gómez-Coronado D. Meyer S.147:167-76. AD Clin Chem 1998: 44(5):957-65. Levy RI. Van der Maagdenberg AMJM. 10. Carmena R. Fredrickson DS.10-13) • en aquellos individuos con bajas concentraciones de colesterol en ausencia de tratamientos específicos. Ordovás JM. Arg136Cys AD El análisis del fenotipo y del genotipo son estudios que Arg142Leu AD ayudan a completar el diagnóstico y a profundizar en las alte- Gly127Asp raciones subyacentes. Gofman J. Clínica y tratamiento (1ª ed). Mahley RW.4: 178-94. 2.269: 604-98. RECOMENDACIONES to cells and to heparin reflects severity of associated type III hyperli- poproteinemia. 13. Robertson FW. Nueva York: McGraw-Hill. se desconoce 15. pémica suele responder muy bien al tratamiento tanto dietético 16. J Invest Dermatol 1952. Clin Chem 1995. Rall SCJr. DOCUMENTO Química Clínica 2006. et al. McGinley J. Yamamura T. AD hipobetalipoproteinemia familiar. Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipo- CVg: variación biológica interindividual. Arg136His Lasunción MA. 1995. clerótico se acelera en las formas hiperlipémicas.25:310-6. Por otra parte. En: The metabolic and molecular basis of inherited disease (7ªed. ETa: error analítico total 9. fuertemente aterogénicas. ser capaces de reconocer su presencia y disponer de poproteinemia (dysbetalipoproteinemia): questions.127: 273-82. cuya historia familiar no sea sugerente de Lys146Gln hiperlipemia familar combinada. tener en cuenta la posibilidad de presencia de variantes 11. AD from a Spanish population: allele frequencies and influence on plasma en tándem de 7 aminoácidos lipids and apolipoproteins. 25 (2) 94-96 Tabla I. 25 (2) View publication stats . Hopkins PN et al.7 (o 0. a 0. Fat transport in lipoproteins- CVi: variación biológica intraindividual. Clin Chem 1999. 1953-80. J Inherit Me- tab Dis 2003. Wilson P. ApoE variants in patients with type III hyperlipoproteinemia. Atheros- clerosis 1996.28: 371-80. tanto si es S. Vincent-Viry M.). SEQC Comisión de Lípidos y Lipoproteínas mente compleja. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipo- la historia natural de la forma no hiperlipémica por la baja proteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal frecuencia de su diagnóstico. Mann A. Atherosclerosis 1999. Greten H. Lipoprotein disorders and cardiovascular risk. Ordovás JM. Nakajima K. la demostración del acúmulo de lipoproteínas residuales. J Lipid Res 1987. Lees RS. c/ Padilla. y en Posición IEF Mutación Características los que existen antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular o no tienen antecedentes familiares de Apo E1 Lys146Glu Harrisburg. Frants RR. Barce- medio (sujetos sanos) lona: Ediciones Doyma. De Knijff P. Wang T. sino complementarios. o 121-127 Biological variations and genetic references values for apolipoprotein E serum concentrations: results fron the STANISLAS cohort study. y la 17. Warnick R.74: 1229-37. se recomienda su utilización en dos circuns. Ciciera F. Polymorphism at the apoprotein E locus in relation to risk of coronary heart disease. en los residuos 120-126 3. Schaefer E. Apo E7 Glu245Lys Suita 5. expresada en porcentaje. Teng-Leary E. Nishioeda. Cenarro A. Variantes raras de apo E (7. Herrera E. Correspondencia: Puesto que la ultracentrifugación es una prueba relativa. Yamamoto A. paradoxes. Visvikis S. Hiramori K. Apoli- poprotein E isoforms and rare mutations: parallel reduction in binding 5. Nambu El diagnóstico de la disbetalipoproteinemia. quandaries and métodos para identificar la mutación (secuenciación).276:34. pero no se recomienda su uso con fines Cys112Arg AD Arg142Cys AD diagnósticos. Clin Genet Apo E3 Arg136Ser Christchurch 1984. lipoprotein E isoforms to coronary disease. Huang Y. Cohn JS. J Clin Invest 1984. Mientras que el proceso arterioes. 7. Apolipoprotein Epolymorphism in men and women Cys112Arg y repetición Leiden. Utermann G. J Lipid Res 1995. Rall SCJr. Lipoprotein and xanthomatous disea- se. BIBLIOGRAFÍA Gln187Glu Toranomon 1. Human Mutat 1994. Mahley RW. los casos se produce un acúmulo de partículas residuales 14. AD: autosómica dominante 6. Schiele F. phoretic methods in the diagnosis of familial type III hyperlipoprotei- ción de VLDLcolesterol/Triglicéridos totales igual o superior nemia. Apolipoprotein E isoform phenotyping methodology and population Apo E5 Glu244Lys frequency with identification of apoE1 and apoE5 isoforms. Siest G. Jones H. Álvarez JJ.41(5): El diagnóstico de la disbetalipoproteinemia se realiza por 165-9. Cumming AM. Pathogenesis of type III hyperli- raras. Beisiegel U. es importante porque en todos but not to type III hyperlipoproteinemia. Nature 1977. Vilella E. 1999: 117-25. Los laboratorios que realicen el genotipado de apo E deben Genetics heterogeneity of apolipoprotein E abd its influence on plas- ma lipid and lipoprotein levels. Meyer N. 40(11): 1933-49.26: 267-87. expresada en porcentaje. Apo E4 Glu13Lys y Arg145Cys Philadelphia. N Engl J Med medio (sujetos sanos) 1967. 323 tancias concretas: 08025 Barcelona 96 • Química Clínica 2006. Una rela. Olmos JM. Schaefer M. J Lipid Res 1999. Genest J. lipoprotein metabolism. Polymorphism of apolipoprotein E and ESa: error sistemático analítico ocurrence of dysbetalipoproteinemia in man. Ratio of remnant-like particle-cholesterol to serum total única vía disponible en la actualidad es la de separar la VLDL triglycerides is an effective alternative to ultracentrifugal and electro- por ultracentrifugación y analizar su composición. En: Hiperlipemias. Entrala A. respecto al valor and integrated approach to mechanisms and disorders.