Farmacología TEMA 17 (III)

FARMACOLOGÍA ANTIINFECCIOSA:
17 (III) ANTIFÚNGICOS.
ÍNDICE DEL TEMA :
1. Antifúngicos sistémicos para infecciones generalizadas
1.1 Anfotericina B
1.2 Flucitosina
1.3 Azoles
1.4 Equinocandidas

2. Antifúngicos sistémicos orales para infecciones mucocutáneas

2.1 Griseofulvina:
2.2 Terbinafina:

3. Antifúngicos tópicos para infecciones mucocutáneas

3.1 Nistatina:

1. ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS PARA INFECCIONES GENERALIZADAS

1.1 Anfotericina b

La anfotericina B es un antibiótico antifúngico producido por Streptomyces nodosus,

Tiene propiedades anfipáticas:
- cadena hidroxilada hidrófila
- estructura poliénica: lipófila

Farmacocinética

Es casi insoluble en agua y por tanto se necesitará preparar soluciones coloidales o

administrar derivados solubles, como es el desoxicolato sódico.

Se absorbe pobremente en el tracto GI. La anfotericina oral es efectiva únicamente frente a

hongos presentes en el lumen del tracto GI y no puede ser usada para tratamiento sistémico.

Normalmente se administrará por vía intravenosa: efectos sistémicos.

Existen nuevas formulaciones, por ejemplo englobados en lípidos (liposomas). Se utiliza para
administrar la anfotericina a pacientes que no responden a la anfotericina convencional. Se
acumulan en monocitos y macrófagos. Permiten administrar dosis mayores con menos
toxicidad; mejor toleradas

Excreción renal y biliar lenta. Su semivida biológica es aproximadamente de 2 semanas.

Mecanismo de acción:

Mayor afinidad por ergosterol (membrana de los vegetales) que por colesterol (membrana de
los mamíferos). Los hongos son vegetales, por tanto su membrana está compuesta por
ergosterol, a diferencia de las nuestras que están compuestas de colesterol.

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La anfotericina B al tener propiedades anfipáticas se une al ergosterol de la membrana,

formando poros artificiales hidrófilos y por tanto alterando la permeabilidad de la célula: salida
de iones intracelulares, macromoléculas, etc. Dicha alteración provoca la muerte celular
(fármaco por tanto fungicida). Su acción es en general es selectiva.

 Su toxicidad es debida a que existe una pequeña unión a los esteroles (colesterol) de
las membranas celulares humanas, causando así efectos adversos.
 La resistencia a anfotericina B se da si el hongo desarrolla mecanismos que altera la
estructura del ergosterol por tanto disminuye la unión de la anfotericina al ergosterol.

Usos clínicos:

El antifúngico de mayor espectro de acción va a ser activo frente a:

 Levaduras (Cándida albicans y Cryptococcus sp)

 Microorganismos que causa micosis endémicas (Histoplasma, Blastomyces y
Coccidioides sp.)
 Mohos patógenos (Aspergillus).

Para el tratamiento de micosis sistémicas se administra vía intravenosa y es utilizado para los
regímenes de inducción inicial antes del tratamiento con azoles (no tienen tantos efectos
adversos).

La administración local o tópica de anfotericina B se ha empleado con éxito (ej.: úlceras

corneales, queratitis micóticas, ..)

Efectos adversos:

 Toxicidad relacionada con la infusión iv (se producen durante la infusión):

 Fiebre
 Escalofríos
 Espasmos musculares
 Dolor de cabeza
 Hipotensión
 Vómitos

En caso de que esto ocurra reducir la velocidad de infusión y disminuir las dosis (puede ser útil
la mediación previa con antipiréticos, antihistamínicos).

 Toxicidad acumulativa:
 La reacción toxica mas relevante es el daño renal (diminución en la filtración
glomerular) y ocurre en la mayoría de pacientes tratados con dosis clínicamente
significativas del fármaco. Se manifiesta como acidosis tubular renal, pérdida grave
de potasio y magnesio. Podemos paliarla hidratando al paciente y también
administrando suero fisiológico antes de dar anfotericina.
 Anormalidades en función hepática: poco común.

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1.2 FLUCITOSINA (5-FC)

Descubierta en la búsqueda de nuevos antineoplásicos, aunque carece de propiedades

anticancerosas es un potente antifúngico.

Farmacocinética

Via oral. Es soluble en agua y, aunque su espectro de acción es más limitado que el de
anfotericina B, penetra bien todo los compartimentos del organismo, por tanto nos va a
interesar en determinadas patologías que afectan al líquido cefalorraquídeo.

Mecanismo de acción:

La Flucitosina (5-FC) entra en la célula del hongo y se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU). Éste
se transforma en fluorodesoxiuridina 5-monofosfato (F-UM). Ésta pasa a trifosfato de
fluorouridina que inhibe la síntesis de ADN y ARN para su replicación.

 Presenta baja toxicidad ya que las células humanas no pueden convertir el fármaco en su
metabolito activo.
 La resistencia se asocia a una alteración del metabolismo de la flucitosina.
 La sinergia y la disminución de la resistencia se asocia con la administración de flucitosina
con anfotericina B (demostrado in vivo e in vitro). In vitro, también se ha detectado
sinergia con los azoles.

Usos clínicos:

Vía oral, se utiliza frente a:

 Cryptococcus neoformans
 Algunas especies de Cándida.

En general, su uso clínico la limita a utilizarla con Anfotericina.

Efectos adversos:

 Presentan toxicidad en médula ósea: anemia, leucopenia y trombocitopenia.

 Pueden producir alteraciones hepáticas, aunque son leves y alopecia.

1.3 AZOLES

Clasificación y farmacocinética:

Son compuestos sintéticos que por su estructura química pueden ser clasificados en
imidazoles o triazoles:

 Imidazoles:
 Ketoconazol: el primero en descubrirse (en desuso actual)
 Miconazol y el Clotrimazol: si que se utilizan

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 Triazoles: Son los más relevantes hoy en día.

 Itraconazol y Fluconazol, que penetran en el LCR (importante en meningitis
criptocócica).
 Voriconazol y el Posaconazol, que tienen un amplio espectro, sobre todo en
Cándida y Aspergillus.

Mecanismo de acción:

Consecuencia de la inhibición de la síntesis de ergosterol al inhibir las enzimas P450 fúngicas.

 En general, son más selectivas para el P450 micótico (selectiva toxicidad hacia el
hongo) que par el P450 humano. Lo que produce poca toxicidad en humanos
 Puede haber resistencias especialmente en profilaxis a largo plazo en
inmunodeprimidos y neutropénicos. Dicha resistencia se produce probablemente por
los cambios en la sensibilidad de la enzima diana.

Usos clínicos:

El espectro de acción es amplio:

 Muchas especies de Cándida

 Blastomicosis
 Coccidiomicosis
 Micosis endémicas
 Histoplasmosis
 C. Neoformans
 Algunos dermatofitos.
 También lo utilizaremos para el Aspergillus (Voriconazol y Posaconazol).
 Útil en tratamiento de organismos resistentes a la anfotericina B

Efectos adversos:

Son relativamente poco tóxicos. Los efectos adversos mas comes son: molestias GI leves,
vómitos y erupción. Pueden afectar al citocromo P450 de mamíferos y por tanto son
propensos a las interacciones de otros fármacos (como por ejemplo la fenitoina y la
warfarina), además de todos los efectos adversos que ya hemos visto que produce la
alteración de tal citocromo.

1.4 EQUINOCANDINAS

Clasificación y farmacocinética:

Constituyen la más novedosa clase de antifúngicos. Los más importantes son la Caspofungina,
Micafungina y Anidulafungina.

 Son activos frente a Cándida y Aspergillus.

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 Están disponibles sólo en formulaciones iv.

Las equinocandinas tienen una acción fungicida única inhibiendo la síntesis de glucanos β(1-3)
situados en la pared micótica provocando:

o La fragmentación de la pared
o Salida del contenido
o Lo que provoca la muerte de la célula micótica

En general son bien tolerados y tienen pocos efectos adversos: gastrointestinales leves. Se ha
detectado elevación de enzimas hepáticos (en especial las transaminasas) en algunos
pacientes cuando se combina la equinocandinas con algún fármaco inmunosupresor, la
Ciclosporina (por ejemplo en trasplante de órganos) por lo que hay que evitar esta asociación.

2 ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS ORALES PARA INFECCIONES MUCOCUTÁNEAS

2.1 GRISEOFULVINA
 Se obtiene del Penicillium griseofulvum.

Mecanismo de acción:

Solo se emplea en el tratamiento sistémico de la dermatofitosis. El fármaco se distribuye al

estrato córneo donde se une a la queratina. Interfiere con la función microtubular, la síntesis y
la polimerización de los ácidos nucleicos. La griseofluvina accede al hongo a través de un
mecanismo dependiente de ATP, una alteración a este nivel puede causar resistencias.

Usos clínicos y efectos adversos:

 Es un fungistático muy insoluble y por tanto mejora su absorción con comidas ricas en
grasas.
 Efectos adversos: Reacciones alérgicas (enfermedad del suero o “serum sickness”),
hepatitis, dolor de cabeza, irritación GI…

 Interacciones con la Warfarina (anticoagulante oral): griseofulvina disminuye la

biodisponibilidad de la warfarina que resulta en un efecto anticoagulante disminuido.
Interacciona también con fenobarbital.

2.2 TERBINAFINA:

Es un fungicida disponible en forma oral y tópica. Se utiliza en el tratamiento de la

dermatofitosis, especialmente en la onicomicosis.

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Mecanismo de acción:

Impiden la síntesis de ergosterol mediante la inhibición de la enzima escualeno epoxidasa.

Esta enzima es la encargada de la metabolización del escualeno el cual (al estar inhibida su
metabolización), aumentan los niveles interfiriendo así con la síntesis de ergosterol

Los Efectos adversos son poco frecuentes: problemas gastrointestinales y dolor de cabeza

3 ANTIFÚNGICOS TÓPICOS PARA INFECCIONES MUCOCUTÁNEAS

3.1 NISTATINA:

Estructura y mecanismo similar a anfotericina B

Mayor toxicidad sistémica y escasa absorción.

 Solo se emplea tópicamente. Por vía sistémica resultaría muy tóxica.

 Por vía tópica tienen muy baja toxicidad
 Activos frente a Cándida sp y se emplea por tanto en el tratamiento de las infecciones
locales por Cándidas. (candidiasis mucocutánea: orofaringea e intestianal)
 Actúa alterando la permeabilidad celular al unirse al ergosterol.

 Algunos Azoles se emplean también de forma tópica: Clotrimazol y Miconazol. Se emplean

en el tratamiento de Candidiasis vulvovaginal y también en dermatofitosis.