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  • Cap 1 3-Imunologia

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    Capitulo de imunologia

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    IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA, 2 TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA, 3 PRINCIPAIS CARACTERISTICAS DA RESPOSTA IMUNE /ADAPTATIVA, 6 COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLOGICO ‘ADAPTATIVO, 8 CITOCINAS, MEDIADORES SOLUVEIS DO SISTEMA IMUNOLOGICO, 8 VISAo GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES AOS MICRO- ORGANISMaS, 10 AN Imunidade iat, 10 A imunidade Adaptive, 10 RESUMO, 13, flere a protecio contra demandas judiciais que os senadores, Imunidade significava protecio contra doengas e, mais espe icamente, contra doencas infecciosas, As células ¢ as mole: imunidade constituem o sistema I6gico, e a sua resposta coletiva e coordenada a subs fincias estranhas é denominada resposta imunol6gica ‘A fungao fisilégica do sistema imunoligico & a defesa contra micro-organismos infecciosos. Entretanto, a substincias estranhas ndo infecciosas podem desencadear respostas imunolégicas. Além disso, os mecanismos que nor nalmente minam as substancias estranhas as responsivels pel ntegem os individuos das infecgées ¢ que eli ambém sio capazes de provocar lesio tecidual e doenca em algumas situagbes, Portanto, uma definigéo mais abrangente de resposta imu: nolégica consiste em uma reagéo a componentes de micro e polissacarideos, ¢ a pequenas substancias quimicas que sio reconhecidas como elementos estranhos, independen as ou patoldgicas dessa agho, Em jas p jem desencadear respostas imunolégicas (as deno: cAPiTULO Propriedades Gerais das Respostas Imunes da resposta imune nessa acepcio mals ampla e dos eventos celulares € moleculares que ocorrem apés um 1 em Atenas, no século V a.C,, 0 mérito de ter sido 0 pri meiro a usar 0 termo imunidade contra uma infec tratava da peste bubsnica que conhecemos hoje em dia). possivel que o conceito de imunidade protetora ja existisse muito tempo antes disso, ¢ chinés de tomar as crlangas resistentes & variola através da 1m p6 feito das lesdes cutaneas de paciente A imunc uma ciéncia experimental, na qui nalagio de que estavam se recuperando da doenga as explicagées dos fendmenos imunolégicos baselam-se em m base nas quais sSo formu da imunologia como disciplina bservacies experi ladas conclusdes. A evolug experimental depende de nossa habilidade em manipular a jungio do sistema imunolégico em condigdes controladas, lagio, e que continua constando entre os mais notaveis ja registrados, foi a vacinaco bem-sucedida, empreendida por Edward Jenner, contra a varfola, Jenner, um m bservou que mulheres responsavels pela ordenha das vacas, que haviam se recuperado da vaccinia nunca varfola, que era mais grave. Com base nessa observacio, ele injetou 0 material de uma pastula de vaccinia no brago de um menino de 8 anos de idade. Quando, posteriormente sculo intencional de variol ado pioneir desenvolveu a doenca, O tra de Jenner sobre a vacinagao (do Tatim vaccinus, relative a, ou derivado de vacas) foi publicado em 1798. Isso levou a ampla accitaca desse método para induzir imunidade a doencas infecciosas, € a vacinagio continua sendo 0 método mals efetivo de prevengio contra infecgies (Tabela 1-1). Um testemunho eloquente da importancia da imunol feita, em 1980, pela Organizag a variola foi a primeira doenga a se Intelzo por um programa de vacina Desde a década de 1960 » Mundial de Satide, de que suas fungées. Os avangos nas téenicas de cultura celula {inclusive a produgio de anticorpos monoclonais), na imu noquimica, na metodologia do DNA recombinante e na cris: talografia por raios X e a criacio de animais geneticamente 2 Captulo 1-Propredades Gerais das Respostas Imunes TABELA 1-1 Eficécia da Vacinacao Contra Algumas Doencas Infecciosas Comuns Doone [Nimero Maximo de Caso (ana) Nimero de Casos em 2008 Aoragio Porcental Diteria 206.09 (1821) 0 ~9898 Serampo 4.134 (1841) a a9 Coxumba 152.209 (1868) ee 9935 Coqueu 25.269 (1804) 13506 =r Polimielte (paraicn) 21.269 (1982) 0 =1000 ubéola 57.686 (1969) 4 a0 Terano 1580 (1923) “ 3810 Hasmophivs influenzae po B — 70.000 (1984) B 998 Hepatite 8 2681 (1985) 000 3786 8 usta notve diigo na inca de alrasdoengas infections para a quai fram desemohidas vacnas etetas aos de Oresain WA, AR Hinman, KJ Bat, and SC Halt. Inmunzation n Mandel GL J Benet, an Doin (ds). Pincpes ond Practices of nectu 2, he, Chil Livingstone, New Yr 1985, e Mab and Morality Week Report 8 85 modificados (particularmente ratos transgénicos ¢ camun- organismo, Como essa forma de imunidade desenvolve-se dongos knockout fizeram com que a imunologia deixasse de em resposta infecgio € adapta-se a ela, € denominad: ser uma ciéncia em grande parte descritiva para se tomar imunidade adaptativa ou adquirida. As caracteristicas que ama ciéncia na qual diversos fendmenos imunolégicos _definem a imunidade adaptativa consistem em sua notave pudessem ser explicados em termos estruturais e biogquimi- _especificdade para moléculas distintas sua capacidade d 0s. Neste capitulo, vamos descrever as caracteristicas gerais _“lembrar” e responder com mais intensidade em exposicies as resposias imunol6gicas © apresentar 0s conceltos que repetidas ao mesmo micro-organismo. O. sistema. imun formam as bases da imunologia moderna ¢ que aparecem adaptative € capaz de reconhecer € reagi a um grande repetidamente em todo este livto. rnimero de substancias microbianas ¢ néo microbianas. Além rmicro-organismos ¢ moléculas diferentes e até mesmo mic IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA -ganismos e moléculas estreltamente relacionad pelo qual € também denominado imunidade especifica A defesa contra miero-organismos é mediada por reagies _Algumas vezes, é também designado imunidade adquirida, dade adaptativa (Fig. 1-1 ¢ Tabela 1-2).A imunidade inata 30 “adquiridas” por experiéndia Os princpais componentes ciona linha de defesa inicial contra micro-organismos. Con- _linfécitos e seus produtos secretados, tals como os antic jd existem até mesmo antes da infeegio € que estio prontos _ldgicas especfica ou que sio reconhecidas pelos linféctos ou Para responder rapidamente a infecgbes. Esses mecanismos por amticorpos so denominadas antigenos. munologleo natural sio (1) barrelras fisicas © quimicas, natural ou inataOs mecanismos de defesa mats especializa produzidas nas superficies epteliais: (2) clulas fagocitarias _apenasnos vertebrados. Doissistemasimunologicos adquiridos que regulam e coordenam muitas das atvidades das células gio singular, contendo diversas células semelhantes a so especificos para estruturas que so comuns a grupos tal e que até mesmo respondiam a imunizagio. Os receptores dilerenas discretas entre micro-organismos. leucinas, capazes de reconhecer muitos antigenos, mas quc Além da imunidade natural, existem outtas respostas _eram dstintos dos anticorpose dos receptores de élulasT que imunolégicas que sfo estimuladas pela exposicdo a agentes surgiriam mais tarde durante a evolugio, Os componentes da am com cada exposigio sucessiva a determinado micro- _antigenos altamente diversos, anticorpos tecidos linfoides Micro-organismo $% “imunidade inata Lintécitos B Oe alolola) Barreiras DO0D000O Riis — Complemento Células NK Horas 0 ‘Tempo decortide apos. = Células dendritic a 12 4 TABELA 1-2. Caracteristicas da Imunidade Inata e Adaptativa TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Imunidade adaptativa Anticorpos owt Células T efetoras Linfocitos T >. >, as Adaptativa Caracteriticas| Especiicidade Diversdade Menara No reatvidade 20 proprio Componentes Para moléculas compartihades por grupos de micto-organismos relacionados © mléculs produxdas por eélulas do haspedeirolesionadss Limitada;codticade pela linhagem germinativa Nenhums sim Pole, eptlios das mucosas; mlécules antmicrobionas Para antigenos merobianosw nfo microbianos ‘Muito grande; so produzdos receptors por ecombinagBo somitica de segmentos de genes sim Sin Linféitos nos eptélos anticorps secretados nas supofcies opitoais Prteinas do sangue Complements otras Anticorps Colas Fagécits (macrétagos, nouéts), células Linocitos| destuidoras naturais specializados, evoluiram, em sua maioria, de modo corde: adquirida. Exfitem muitas conexdes entre a imunidade natural So eeaea ee. auto imervalo de tempo nos vertebrados com ea adquirida. A resposta imune natural aos micro-organismos asnlas tp. eX, tubardes), hi cerca de 360 milhes de anos. estimula respostas imunes adquiridas e influi na natureza das Mae ec olégicn tornou-se também cada vez mais espe-_mesmas. Em contrapartida, as respostas imunes adapiativas dalizado com a evolugdo. frequentemente atuam ao intensificar 0s mecanismos prote race ccontas iunes natural ¢ adquitida sio componentes _tores da imunidade natural, tomando-os capazes de combate Jc um sitema integrado de defesa do hospedeiro, no qual com maior eficécia os micro-organismos patogénicos numerosas células e moléculas atuam em cooperagio. Os mecanismos da imunidade natural proporcionam uma defesa inicial eletiva contra as infeccdes. Entretanto, muitos micro- anismos patogénicos evoluiram, tomando-se resistentes 3 imunidade natural, de modo que a sua eliminacio exige TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Existem dois tipos de resposta imune adaptativa, denomina- 2 atuagao dos mecanismos mais poderosos da imunidade ddos imunidade humoral ¢ imunidade celular, as quais so 4 Capitulo 1 Propiedades Gerais das RespostasImunes Imunidade humoral “Wicro-organismo’ 9 * Micro-organismos extraceulares Linfocitos que respondem, Lint B Anticorpo secretade Mecanismo \ e efetor == soo “Transferida por, (enticorpos) Bloqueiam as Infeccdes e eliminam. Fungoes eS | 08 micro- organismos extracelulares FIGURA 1-2 Tipos de imunidac ‘mediadas por diferentes componentes do sistema imunoligico € euja fungdo & elim (Fig. 1-2). A imuni nar diferentes tipos de micro-organismos lade humoral é mediada por moléculas jue € nas secregies das mucosas, denominadas anti corpos, que sio produzidos por células denominadas linfécit B (também conhecidas como células B). Os anticorpos re nhecem antigenos microbianos, neutralizam a capac ddos micro-organismos de infectar e promovem a sta elimi nagio através de diversos mecanismos efetores. A imunidade humoral € 0 principal mecanismo de defesa contra micro: rganismos extracelulares ¢ sas toxinas, visto que 0s anti compos secretados podem zados ¢ podem ativar diferentes mecanism ‘ores. Por exemplo, diferentes tipos de anticorpos promovem Imunidade __ celular & Micro-organismos Micro-organismos | intracelulares fagocitados no (P. ex., virus) macrofago replicando dentro da célula infectada Ge Linfécito T " Linfécito T' auxilar ' itotéxico | z | é Células ' Células (inisctes 7) | (lnfetos 7) ‘Ativam os Destroem as macréfagos células para destruir [| infectadas e i eliminam os organismos || reservatérios fagocitados_}'| de infeccao defesa contra micro-organismos ingeridos ou inalados ¢ contra infeccées do recém-nascido, respectivamente. A imu- nidade celular, também denominada imunidade mediada por eélulas, € mediada pelos linfécitos T (também designados como células T), Os micro-organismos intracelulares, como fs virus ¢ algumnas bactérlas, sobrevivem e proliferam no interior dos fa citos e de outras células do hospedeiro, onde so inacessivels aos anticorpos circulantes. A defesa contra cessas infecgies constitul uma fungio da imunidade celular, {que promove a destruigSo dos micro-organismos que residem nos macréfagos ou a destruiggo das célu infectadas para climinar os reservatdrios da infeecio. A imunidade protetora contra um micro-organismo eralmente ¢ induzida pela resposta do hospedeito ao mic organismo (Fig. 1-3). A forma de imunidade que é induzida pela exposigdo a um antigeno € denominada imunidade ativa, visto que o individuo imunizado desempenha um papel ativo na resposta a0 antigeno. Os individuos e os lin «tos que nio tiveram exposigio a determinado antigeno sao denominados virgens (do inglés, IPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTAT Antigeno Especticidade Memoria microbiano ——err (vacina ou Exposica infeceao) + imunidade ei ‘Recuperagac’ | Sim Sim ativa > irwnidade eee Dias ou atric) )) semanas ) ~ "Soro (anticorpos) a de individu << Infecgao imune % Imunidade |e) Ne fopenas Sim Nao lecuperagae == k Tammnisvagde > inuridade) de soro ao iy ee: no infectado ‘esponderam a um antigeno microbiano e que estdo protegi dos contra exposicées subsequentes aquele micro-organismo especifico sao considerados imunes. A imunidade também pode ser conferida a um in widuo pela transferéncia de soro ou de linfécitos de um indivi duo especificamente imunizado, constituind. conhecido, em situagbes experimentais, como transferéncia 1.3). O receptor dessa transferéncia torna-se nunca ter sido exposto ou um processo imune ao antigeno especifico se ter respondido a cle. Por conseguinte, essa forma de imu hidade € denominada imunidade passiva. A imunidade Passiva constitui um método vill para se conferir resistencia rapidamente sem a necessidade de esperar o desenvolv a ativa. Um exemplo mento de uma resposta imunolég fisiologicamente importante de imunidade passiva é a trans- anticorpos maternos para o feto, 0 que permite réncia de » recém-nascido combater as infecgbes antes que adquira ‘apacidade de produzir anticorpos. A imunizacio passiva contra toxinas pela administraca imunizados constitui um tratamento que pode salv de anticorpos de animals, no caso de infecgdes potencialmente letais, como o tétar picadas de cobras. A técnica de transferéncia adotiva tam. bém possibiltou a identficagio das varias células e molécu- as que so responséveis por mediar a imunidade especifca De fato, a imunidade humoral foi originalmente definida transferida a ;omo um tipo de imunidade passivel de se ndividuos ndo imunes, ou virgens, através de porgdes do sangue isentas de células e contendo anticorpos (ée., pl 1 Soro), obtidas de individuos previamente imunizados. De modo semelhante, a imunidade celular foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais ni imunes por meio de células (infScitos T) de animais imuni ados, mas no por meio do plasma ou do soro. A primeira demonstragio experimental de imunt dade humoral foi proporcionada por Emil von Behring ¢ Shibasaburo Kitasato, em traram que, se o plasma de animais que haviam se recupe para animais virgens, os 1890. Esses pesquisadores n rado de difteria fosse transferid animais receptores tornavam-se especificamente resistentes 3 difteria. Os componentes ativos do soro foram chamados antitoxinas, visto que neutralizam os efeitos patolégicos da toxina diftérica. Esse resultado levou ao tratamento da dif teria, doenga outrora letal, através da administracao de ant toxina, uma conquista que foi reconhecida pela concessi0 do primeiro Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina a von Behring. No inicio dos anos 1900, Paul Ehrlich postulou que as células imunes utlizam receptores, aos quals deno- minou cadeias laterais, para reconhecer toxinas mic e secretar subsequentemente esses receptores para combate 0s micro-organismos. Também criow 0 termo anticorpos antikdrper, em alemao) para designar as proteinas séricas que se li produgio desses anticorpos fo A modema definicéo de ant se ligam a receptores de linfScitos especificos, independer ente de estimujarem ou nao respostas imunc as substancias que estimulam igam as toxinas, e as substancias que estimulavam a am denominadas antigenos, eno abrange substancias que ter égicas. De acordo com definigbes estritas, as resposias Imunol6gicas s80 denominadas imunégenos. As propriedades dos anticorpos e dos antigenos sao descritas no Capitulo 5. Os conceitos de Ehrlich representaram um avelmente realista da fungdo das eélulas B ni Imunidade humoral. Essa énfase inicial nos anticorpos levou a aceitagio geral da teoria da imunidade humoral, segundi a qual a defesa do hospedeito contra infecgies é mediada por substancias presentes nos liquidos corporals (outrora denominados hur A teoria da imunidade celular, segundo a qual as células do hospedeiro constituem os principals mediadores da imu: nicialmente defendida por Elie Metchnikoff. Sua nildade, f demonstracao de que 0s fagécitos cercavam um espinho espe tado em uma larva transhicida de estrela-do-mar, publicada Capitulo 1 ~Propiedades Gerais das RespostasImunes em 1883, fot talvez a primeira evidéncia experimental de que as células respondem a invasores, Ehrlich e Metchnikoll dividiram o Prémio Nobel, em-1908, em rec hecimento a suas contribuigies para o estabelecimento desses principios undamentais da imunidade A observacio de Sir Almroth as, processo conhecido como opsonizacdo, de que 0s anticorpos preparavam os micro-organismos para serem ingeridos por lagdcitos. Esses “celularistas” pioneiros, foram capazes de provar que a imunidade especfica aos micro-organismos podia ser mediada por células. A teoria celular da imunidade tornou-se firmemente estabelecida na década de 1950, quando foi demonstrado que a resistencia a uma bactéria intracelular, Listeria n sytogenes, podia ser transferida adotivamente por células, mas no pelo sor Na atualidade, sabemos que a especificidade da imunidade celular € devida aos linfécitos que, frequentemente, atuam em conjunto com outras células, como 0s fay Na prética clinica, a imunidade 0 qual 0 individuo foi senga de produtos da resposta imunoldgica (como anticor da administracio de substancias purificadas obtidas d estio “sensibilizados” ad ‘orréncla da reagio ndica “sensibilidade”. Apesar ficado nao ter qualquer fungio protetora, ela significa que 0 individuo sensiilizado € capaz de desencadear uma resposta TABELA 1-3. Principais Caracteristicas da Resposta mune Adaptativa Caracteriticn Signifcado Funcional Especitciade Assogura que aresposta munolgice 8 seterminado micro-orgenimo (ou antigen do microbiano) sa digi conta esse micro-organisme (ou antigeno} Diversidode Poxmite ao sistema imunoldgico responder a uma grande variedade de antigenas Moméria ‘Aumenta a capacidade de combate Infecg 0s ropotdas pelo menos micro organism Expansio clonal Aumerta a nimoro de fnfcits expecficas| ara determinado antigeno para fazer frente & apacidade replicative dos miro-organismos Especaizagdo Gora respostas queso ideas par» detesa conte diferentes tpos de micro-organismos Contragdoe homeostasia Permits eo sstoma imunoligico recuperar-se ‘de uma resposta, do modo que posse responder efetvamente@ novos antigenos Nic reatvidade 20 pronto Impode alesio do hospedeiro durante as respostas 8 antigens estranhos © Meméria. A exposicio do sistema imunolsg! PRINCIPAIS CARACTERISTICAS DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA ssentam varias propriedades fundamen. ais que refletem as propriedades dos linfcitos que medeiam cessas respostas (Tabela 1-3) © Especifcidade ¢ diversidade. As respostas imunol so especificas para diferentes antigenos e, ni para dife polissacaridio ou outra mac tes porcies de uma tinica protefna complexa, wmolécula (Fig. 1-4 esses amtigenos que sto rec pelos linfécitos s20 denominadas determinantes anti: genicos ou epitopos. Essa especificidade apurada « Pe que sdo capazes de distinguir diferencas sutis na estrutura le diferentes epit eae nhecidas especificamente imunes apre que sio capazes de reconhecer e responder a antigend stranhos, Esse conceito constitui 0 principio bisico da hipotese de selegio clonal, que sera discutida de mod mais detalhado mais adiante neste capitulo. © nuimero total de especificidades antigénicas dos lin focitos de um individuo, denominado repertério dos linfécitos, & extremamente grande, Estima-se que na pessoa tenha a capacidade de discriminar 10” 2 10” determinantes antigénicos distintos. Essa capacidade do repertério lin itario de reconhecer uum nimero muito grande de antigenos, conhecida como diversidade, resulta da vatiabilidade das estruturas dos sitios de ligagdo de antigenos presentes nos receptores dos linfécitos. Em outras palavra clones diferentes de li Scitos, que diferem nas estruturas de seus receptores de antigenos e, portanto, em sua espe cificidade para antigenos, criando um re rtério total que A variagio dos receptores de antigenos entre diferentes clones de células T e de células B 0 motivo pelo qual esses receptores si0 descritos como distribuidos clonalmente”, Os mecanismos moleculares que geram esses receptores de antigenos ta a sua capacidade de res ovamente dquele antigeno especifico, AS resp uma segunda exposicio e a exposigies subsequente no, denominadas respostas imunoldgicas secundarias, geralmente so mais répidas, de maior inten sidade e, com frequéncia, qualitativamente diferentes da primeira resposta ou resposta imunol tigeno (Fig. 1-4)> gica priméria ao an A meméria imunol6gica deve-se ao fat a um antigeno gera células de meméria de vida longa especificas para 0 antigeno, que so mais numerosas do que 3s células T virgens especificas para o antigeno, as quais jd existem antes da exposigio a antigeno especifico. Além disso, essas céhulas de meméria possuem caracteristicas especiais que as tornam mais efi- cientes na resposta ao antigeno e na eliminacio deste do produzem a ticorpos que se lig afinidade do que os anticorpos produzidos nas resp imunes primarias, e as células T de meméria reagem muito mais rapidamente e com mais vigor 3 estimulag antigénica do que as células T virgens. i PRINCIPAIS CARACTERISTICAS DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA 7 Células B de | | #@hexita 8 on x +@hce Banti-y Antigeno x {Peseta | x Céhias 8 tigers Titulo sérico de anticorpos # Expansdo clonal. Os linfdcitos especficos para determina. do antigeno sofrem consideravel prolifera sigdoa esse antigeno. A expressao ¢ apdsa expo: receptores idénticos para o mesmo antigeno ¢ que, por- tanto, pertencem a um clone. Esse aumento has células especificas para determinado antigeno permite que a res ripido ritmo de livisio dos patogenos, Especializagdo, Conforme ja mune responde de manelra distinta ¢ especial a difc nismos, maximizand. mecanismos de defesa antimicrobianos. Por consé de nismo em diferentes estagios de infec (extracelular e intracelular), ¢ cada tipo de resposta Protege 0 hospedeiro contra aquela classe de micro-organismo. E mesmo no ambito das respostas dos linfécitos T que sa de mic > para (6s mecanismos e o significado funcional dessa especial ; zaga0 nos capitulos Comtragdo € homeostasia. Todas as respostas imunoligicas rados pode variar de uma classe Abordarem normais diminuem com o passar do tempo apés a est mulagio antigénica, de modo que o sistema imunologico retomna a seu estado basal, um estado denominado home. Ostasia (Fig. 1-4), Fssa contragio das respostas imunologi «as ocorte, em grande parte, pelo fato de que as respostas imunolégicas que sto desencadeadas por antigenos atuam climiné-los, removendo, dessa maneira, um estimulo T i = Creare i 2 4 6 8 10 Semanas FIGURA 1-4 Especificidade, meméria e contracdo das respostas imunes adaptativas. Os aniosnos Xe indun a essencial para a sobrevida e a ativagio dos linfécitos. Com vados desse estimulo morrem por apo © Nao reatividade ao priprio. Uma das propriedades mais nnotaveis do sistema imunol6gico de cada individuo norma € a sua capacidade de reconhecer muitos antigenos estra nnhos (no prprios), de responder a eles ¢ elimind-los « de modo prejudicial as individuo, A auséncia a0 mesmo tempo, de nao re substancias antigénicas proiprias di 4e resposta imunol6gica é também denominada toleran- cia. A tolerancia a antigenos préprios, ou autotolerancia, receptores especificos para alguns antigenos proprio, seja climinando 0s linfécitos autorteativos, seja suprimin essas células através das agies de outras células ( dores). A ocorréncia de anormalidades na induggo ou na manutengio da Sutotolerincia leva a respostas imuno- l6gicas ditigidas contra antigenos proprios (autdlogos), 0 que pode resultar em distairb sminados doengas autoimunes. Os mecanismos de autotolerancia ¢ as fa Ihas desses mecanismos sio discuti 14 Essas caracteristicas da imunidade adquitida so neces- sirias para que o sistema Imune desempenhe a sua fungio hhospedeiro (Tabela 1-3). A especific dade ¢ a meméria permitem ao sistema imune desencadea normal de defesa d respostas acentuadas 4 exposicio persistente ou recorrente a0 ‘mesmo antigeno e, asim, combater infecgdes prolongadas ou, ue ocorrem repetidamente. A diversidade € essencial para ue o sistema imunol6gico possa defender o individuo contea 8 Capitulo 1 - Proprodades Gerais das Respostas Imunes ambiente. A especializacio permite que o hospedeiro desen volva respostas “sob medida” para melhor combater os dif rentes tipos de micro-organismos. A contragdo da resposta Permite ao sistema retomar a um estado de repouso pos climinar cada antigeno estranho e a estar preparado para res ponder a outros antigenos. A autotolerincia ¢ essencial 2 prevenca de reagbes prejudiciais contra células e tecidos préprios, mantendo, ao mesmo tempo, um amplo repertoric de linfocitos espe os para antigenos estranhos. AS respostas imunolégicas sdo reguladas por wm sistema de retroalimentacdo positiva que amplificam a reagao e, por ‘mecanismos de controle, que impedem reagées inapropriadas ou patolégicas. Quando ativados, os linfScitos desencadeiam ‘mecanismos que aumentam ainda mais a magnitude da res- posta. Essa retroalimentagdo positiva é importante para que © pequeno mimero de linfécitos especificos contra qualquer micro-organismo possa gerar a resposta necessétia para erra dicar a infecgio. Muitos mecanismos de controle tornam-se ativos nas respostas imun égicas para impedir ativaglo excessiva dos linfécitos, que poderia causar les colateral dos tecidos normais, e para evitar respostas contra antigenos proprios. De fato, todas as respostas imunoldgicas tém como Caracteristica um equilibrio entre sinais ativadores e inibit6. rios. Mencionaremos exemplos especificos dessas caracteris- ticas fundamentais do sistema imune ao longo deste livro COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLOGICO ADAPTATIVO Os linfécitos, as células apresentadoras de antigenos ¢ as cilulas efetoras sao as principais células do sistema imuno- lgico. Os lintécitos so as células que spon: dem especificamente a antigenos estranhos ¢ que atuam, portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. Existem subpopulagées distintas de linfécitos, que diferem em sua manelra de fungies (Fig 1.5). Os linfécitos B sio as Gnicas cé capazes de produzir anticorpos. Essas células reconhecem antigenos extracelulares inclusive de superficie celular e diferenciam-se em plasmécitos secretores de anticorpos, atuando, assim, como mediadores da imunidade humoral 0s linfécitos T, as células da imunidade celular, reconhecem 0s antigenos de micro-organismos intracelulares e ajudam 0s fagécitos a destrui-los ou matam diretamente as células infectadas. As élulas tores de antigenos $3 Jo produzem anticorpos. Seus recep: moléculas de membrana distin anticorpos, porém estruturalmente relacionadas a eles (Cap. 7). Os linfécitos T possuem especificidade restrita para os antigenos: eles reconhecem peptideos deriva nas estranhas que estejam lig denominadas moléculas do cc ws de protef- das a proteinas do hospedeiro nplexo principal de histocom patibilidade (do inglés, MHC), que sao expressas nas superti ies de outras células. Portanto, essas células T reconhecem e respondem a antig no a antigenos solivels (Cap. 6). Os linf6citos T consistem em populag 105 associados a superficie celular, mas funcionalmente distintas, das quais as mais bem definidas sio as células T auxiliares (helper) ¢ os lin- focitos T citotéxicos (ou citoliticos) (CTL). Em resposta 2 estimulagdo antigénica, as células T auxiliares secretam proteinas, denominadas eltocinas, por muitas das repostas celulares da imunidade natural ¢ adquirida e que, portanto, atuan sageiras” do sistema pelos linfécitos T como as “moléculas men: 0. AS citocinas secretadas uxiliares estimulam a prolileracio e a diferenciagao das préprias células T e ativam outras células, inclusive as células B, os macr Os CTL dest nihos, com oem as células que exibem antigenos estra as células infectadas por virus ¢ outros micro- sintracelulares. Alguns linfécitos T, denominados ccélulas T reguladoras, atuam principalmente para inibir as respostas imunoligicas células assassinas 1 Uma terceira classe de linfécitos, a urais (natural killer - NK), esti envolvida na imunidade natural contra virus e outros micro anismos intracelulares. Uma pequena populagio de lin f6citos T que expressam tuma proteina de superticie celular encontrada nas células NK ¢ constituida pelas den ‘células NET; suas especificidades e seu papel na defesa d hhospedeiro ainda nao esto bem elucidados. Voltarem: ninadas discutir de modo mais detalhado as propriedades dos link As varias classes de linfécitos podem ser diferenciadas pel expressio de proteinas de superficie, que so denominadas moléculas CD ¢ de 0 inicio e o desenvolvimento das respostas imun adaptativas ex apresentados aos linfécitos especificos. As células que desem: Penham esse papel sGo denominadas células apresentado- ras de antigenos (do inglés, APC). As APC com maior grau de especializacio sio as células Im que os antigenos sejam capturados ¢ itis, que capturam os antigenos microbianos provenientes do ambiente ext ransportando- 3s Tinfcitos T 5 até 0s drgios linfoides e apresentando-os lngens, que iniciam as respostas imunologi ‘as. Outros tipos de células atuam como APC em di os das respostas celular € humoral. As fungies das APC serio descritas no Capitulo 6. A ativacio dos linfdcitos pelos antigenos leva a geraco de insimeros mecanismos cuja fungio é eliminar o antigeno. A liminagdo do antigeno frequentemente exige a participacio de células denominadas células efetoras, tendo em vista 0 fato de que medeiam o efeito final da resposta imunolégica que € livrar-se dos micro-organismos. Os linfScitos T ativa dos, 0s fagécitos mononucleares e outros leucdcitos atuam como células efetoras em diferentes re 5 linfocitos e as APC estio concentrados em érgios lin anatomicamente definidos, onde foi nteragem entre si para iniciar as respostas imunoldgicas. Os linfécitos também estdo presentes no sangue do sangue, podem recircular tecidos linfoides e ser guiados até os locais de exposicdo antigénica nos tecidos periféricos para climina antigeno especifico (Cap. 3) A células da imunidade natural interagem entre si e com ‘utras células do hospedeiro durante o inicio ¢ os estagios efe tores das respostasimunes naturaiseadaptativas, Mu asdessas interagdes s4o mediadas por proteinas secretadas, denomina: das citocinas. As propriedades e as fungBes de cada citocina serio descrtas quando al rdarmos as respostas imunol fem que essas proteinas desempenham papéis importantes. A seguir, apresentamos u resumo de algumas das caracteristi ‘as gerais e categorias funcionais das citocinas. CITOCINAS, MEDIADORES SOLUVEIS DO SISTEMA IMUNOLOGICO As citocinas, que consistem em um grande grupo heterogéneo de proteinas soliveis produzidas por muitos tipos diferentes de células, medeiam e regulam todos 0s aspectos da imu- nidade natural ¢ adaptativa. 0 genoma humano contém cerca de 180 genes que podem codificar proteinas com as CITOCINAS, MEDIADORES SOL Reconhecimento do antigeno Fungées efetoras w= etre 9 LVEIS DO SISTEMA IMUNOLOGICO Neutralizagao do micro- organismo, ativacao do complemento Ativagéo dos macréfagos Inflamacao J (proliferacao e diferenciacao) dos linfécitos infectada Supressao da resposta imunol Linfécito B ae ete i Lintécito T ‘Antigeno setter pees ranma 5 pecs eee ee a etiet estes eerereret Spas Linfécito T citotéxico (cr) —>CER-~# Linfécito T arceaea Célula natural (NK) erelral NIN canna went designadas com base em uma das atividades biolégicas descobertas (p. ex., fator de necrose tumoral, interferons), enquanto outras so denominadas interleucinas, com um ximero como sufixo, visto que se acreditava serem produ: Em geral, as ctocinas no sio armazenadas como mol culas pré-formadsas,e sua sintese€ iniciada por nova transct ica como resultado da atlvagio celular. Essa ativacio transitéria, ¢ os RNA mensageiros que codi ficam a maioria das citocinas sio instaveis e, com frequencia, rapidamente degradados, de modo que a sintese de ctocinas também € ansitéria. Além disso, a produgo de algumas citocinas também pode ser regulada por processamento Capitulo 1 — Propriedades Gerais das Respostes munes RNA € po teolitica de um produto ativo.de um precursor inativo. Uma mecanismos pis-traducio, como a lberagdo pro: fez sintetizadas, as citocinas 40 rapidamente secretadas resultando em um surto de liberacio, quando necessario As citocinas compartilham muitas outras propriedades gerais. Uma citocina pode atuar em diversos tipos de células exercer miiltipl efeitos biolégicos, propriedade designada como pleiotropismo. Por outro lado, varias citocinas podem exercer a mesma agdo, € sao descritas como redundantes. Uma citocina pode estimular ow inibir a produgao de outras, as citocinas podem anta; eleitos aditivos ou sinérgicos As citocinas atuam, em sua maioria, nas proximidades 40 local em que s80 produzidas, seja'na mesma célula que Paracrina). As células T frequentemente secre tam citocinas no sitio de contato com as APC, constituindo a denominada sinapse imunolégica (Cap. 9). Isso pode ser um motivo pelo qual as citocinas frequentemente atuam sobre células que esto em mntato com células que as produzem, Quando sintetizadas em grandes quantidades, as citocinas podem ¢ seu local trar na circulagio ¢ atuar a distancia di de producio (agdo endécrina). 0 fator de nectose (TNF) & um exemplo de cl ocina que possui importantes efeitos locais ¢ distantes (sistémicos) Algumas citocinas sio mediadoras ¢ reguladoras da imuni ade natural. S50 produzidas por células da imunidade natural, como as células dendriticas, os macréfagos ¢ os mastictos,« impulsionam 0 processo da inflamacio ou contribuem para a defesa contra infecgOes vrais. Outras citocinas, partcularmente aquelas produzidas por subgrupos de células T auxiliares, con tribuem para a defesa do hospedeiro mediada pela imuni dade ad Membros dessa ia de citocinas também sio responsaveis ela ativacao ¢ pela diferenciacio das células T ¢ das células B. Algumas citocinas so fatores de crescimento para a hema, regulam a geragio de diferentes tipos de células do sistema imune de seus precursores na medula dssea Em geral, munidad dade adquirida sio pi as citocinas inata e da imunt xluzidas por diferentes populagies de células, atuam sobre células-alvo diferentes ¢ apresen ‘am propriedades distimtas, Todavia, essas distingoes nao sGo absolutas, visto que a mesma citocina pode ser prod. zida durante respostas imunol6gicas naturais e adaptativas, € diferentes citocinas produzidas durante essas respostas podem ter fungSes sobrepost VISAO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES AOS ‘MICRO-ORGANISMOS Agora que jé apresentamos 0s principais componentes do sistema imune € suas propriedades, é conveniente resumi 0s principios das respostas imunol6gicas a diferentes tipos de mic nismos. Esse resumo iré constituir uma base para 05 t6picos discutidos em todo o livro, O sistema imune deve combater micro-organismos numerosos ¢ diversos. Como veremos de modo sucin a8 respostas imunes a todos os impartiham algumas caracteristicas, e as res Postas a diferentes classes desses micro-organismios podem ier caracteristicas singulares. Os modos pelos quais essas Teagbes imunoligicas adquiridas so iniciadas, coordenadas troladas constituem questdes fundamentais da imu- Comecamos por uma discussio sobre a resposta natural A lmunidade Inata Os principais locais de 8 individuos e seu — sao revestidos por epitélios continuos, que funcionam ‘como barreiras para impedir a entrada de micro-organismos provenientes do ambiente externo, Se os micro-« piteliai tiverem sucesso em romper as barrel depa imune natural celular aos micto-organismos consiste €m dois tipos principais de reagbes — inflamagai viral, Inflamagio retere-se fe defesa ant ao processo de recrutamen. to de leucécitos € proteinas plasmaticas do sangue, scu para de sio produzidas por células dendriticas, macrstagos outros tipos de células da imunidade natural. Os principais leuc citos que sio recrutados na inflamacao sao os neutrdtilos Esses fagécitos expressam em sua supericie receptores quc outros receptores que reconhecem diferentes moléculas 0s micro-organismos que foram ingeridos. Os macréfagc residentes nos tecidos desempenham, em grande. part as mesmas fungOes. Defesa antiviral consiste em uma reacéo mediada por citocinas, em que as células adquirem resisténcia 3 infeccao viral, e na destruigao pelas células NK das células infectadas por virus. Os micro-organismos que Bo capazes de resistir a essas reagbes de defesa nos tecidos podem entrar no sangue, onde fo reconhecidos pelas proteinas circulantes da imunidade natural. Entre as proteinas plasmticas mais importantes da imunidade natural, via alteativa do sistema com encontram-se os componentes da lemento, Quando essa via € ativada por superficies microbianas, sdo gerados produtos de clivagem proteolitica, que medeiam as respostasinflamatsrias, Tevestem os micro-organismos para anticorpos — é a denominada via cléssica, por motivos histor ‘c08 —, com as mesmas consequéncias funcionais.) Muitas das oteinas circulantes entram nos locas de infecgdo durante as respostas inflamat6rias e, assim, ajudam a combater os micro organismos nos tecidos extravasculares. As reacoes da imunidade natural sao efetiva mecanismos mais poderc mira esses patdgenos exige os imunidade idquirida, que os impedem de invadir e replicarem-se nas células e tecidas do hospedeiro, A lmunidade Adaptativa para combater a maloria dos micro-organismos. _ cnuaceluares, Bl quelam a sua capacidade de infecta élulas do hospedeito e promovem sua ingestdo e subse | quente destruigd0 pelos fagecitos. @ As células T ausiliares aumentam a capacidade microbi | cida dos fagécitos, que ingerem os micro-organistos € 0s © (0s linfécitos T citotéxicos (CTL) destroem as células infec tadas por micro-organismos que so inacessiveis aos ant 0 objetivo da resposta adquirida consiste em ativar um ou mais desses mecanismos de defesa contra micro-organis- 1s diversos que podem estar em diferentes localizagdes nicas, como o himen intestinal, a circula de células. anat ou dentro sdquirida pela primei Captura e Aprosentagao dos Antigenos Microbianos Como o niimero de linfécitos virgens especificos para qual {quer antigeno é muito pequeno (dla ordem de 1 em 10° a 10 linfcitos), ¢ a quantidade ‘antigeno disponivel também nde ser pequiena, s5o necessérios mecanismos especiais \isho n VAL AS RESPOSTAS IMUNES AOS MICRO-ORGANISMK ificos. As células dendritcas sio as APC que apresentam cas adquiridas As células dendriticas loca proteicos. i fadas 10s ¢pitélios ¢ gerem suas proteinas cm peptideos © expressam, em sua MHC moléculas especializadas de apresentagao de peptideos a fesidéneia nas mesmas regides dos ganglios linfat spor 's linfécitos T virgens recirculam continuamente. Dess a a vilidade de tuadamente aumentada pela concentragdo do amtige sma forma identificdvel na localizagio anat6mica correta. AS ‘élulas dendriticas também exibem os peptideos dos micro organismos em outros tecidos linfoides, como no bago. Micro-organismios ou antigens microbianos intactos que ma nao processada (nativa) por lin dos em sua citos B especificos. Existe também um tipo especial de macrétag capaz de reter em sua superficie Reconhecimento ‘Ativagéo do antigeno do linfécito Célula pe Lintécito T produiora de Me. etetr anticorpos Célula apresentadora de antigeno Linfécito T virgen Unfécito B virgen Eliminacao Contraco do antigeno (homeostasia, Memoria Eliminagao dos antigenos t Imunidade humoral ad Imunidade celular Células de meméria sobreviventes 0 Dias apés a exposi¢ao 7 14 2t ao antigeno FIGURA 1. Fases da resposta imune adaptativa. As nes adapta em foes di Capitulo 1 - Propriedades Gerais das RespostasImunes Reconhecimento dos Antigenos peles Linfécitos Existem linfécitos especificos para um grande niimero de antigenos antes mesmo da exposiglo ao antigeno, e. quando 'um antigeno entra no hospedeiro, scleciona as células espe Gificas e as ativa (Fig. 1-7 fundamental ¢ denominado hipétese de selecdo clonal. Sugerido pela 1 Niels Jere, em 1955, esse conceito foi Esse conceit primeira vee p enunciado com mais clareza por Macfarlane Burnet, em 1957, como hipétese para explicar como o sistema imuno ico era capaz de responder a um grande niimero ¢ a uma ampla variedade de antigenos. De acordo com essa hipdtese clones de linfécitos especificos para determinado antigeno desenvolvem-se antes e independentemente de sua expos slo ao antigeno. Um “clone” refere-se a um linfécito ¢ sua Progénie, de uma tnica especificidade, Uma caracteristica do sistema imunolégico consiste na geracio de um niimero muito grande de clones durante a maturagéo dos linféc 1s, maximizando, assim, o potencial de reconhecimento de A ativacao dos linfécitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptideo-MHC apresentados pelas células dendriticas. A natureza do complexo que ativa as células T (ie., peptideos ligados a moléculas MHC) assegura que esses, infocitos possam interagir apenas com outras células (visto que as moléculas MHC sao proteinas de superficie celular), € ndo com o antigeno livre. Essa caracteristica é necessaria, visto que todas as fungies dos linfécitos T dependem de suas interagoes fisicas com outras células. Para responder, as células T precisam reconhecer nao apenas os antigenos ‘mas também outras moléculas, denominadas coestimula doras, que sio induzidas pelos micro-organismos a serem Os clones de linfécitos amadurecem nos {619405 linfoides, fa auséncia de antigenos ‘Os clones de linfécitos maduros especificos para diversos antigenos entram nos tecidos linfoides - > (Os clones especificos para determinado ‘antigeno so ativados ("selecionados") Pelos antigenos ‘Ocorrem respostas imunolégicas especificas para © antigeno FIGURA 1-7 A hipstese di leciio clonal. Cad ar O dagrama mostra apanas nctos B dan expressas nas superficies das APC. O reconheciment antigeno fornece especificidade a resposta imunolégica, a necessidade de coestimulagio assegura que as células T respondam a micro-organismos (os indutores das moléculas coestimuladoras), ¢ ndo a substancias inotensivas s linfécitos B utilizam seus receptores de antigenos (moléculas de anticorpos ligadas a membrana) para reconhe er antigenos de vérias composigdes quimicas diferentes. A ocupagdo dos receptores desencadeiam a proliferacio e a diferenciagao dos linfécitos. As respostas e as fungbes dos linfécitos T e B diferem de fe antigenos e outros sinals maneira importante, razo pela qual é melhor considers-las Imunidade Celular: Ativagéo dos Linfécitos T e Eliminagéo dos Micro-organismos Intracelulares 0s linfécitos T CD4* auxili renciam-se em células efetoras cujas fungoes s4o mediadas, em grande parte, por citocinas secretadas. Uma das respostas ativados proliferam ¢ dife D4 € a secrecao da uum fator de cres mais inicials das células T auxiliares citocina, a interleucina 2 (IL-2). A IL cimento que atua sobre os linfécitos ativados por antigenos € que estimula a sua proliferagdo (expansio clonal). Parte da progénie diferencia-se em células eletoras, que podem secretar diferentes conjuntos de citocinas e, assim, desem- penhar diferentes fungées. Muitas dessas células efetora deixam 0s drgaos linfoides em que foram geradas ¢ migram para 0s locais de infecgio e inflamagio que a acompanha. Quando esses efetores diferenciados sio novamente expostos a micro-organismos associados a células, s30 ativados para desempenhar as fungées responséveis pela eliminagao dos Precursor do linfécito Linfécito maduro PRL inno atk | \ micro-organismos. Algumas células T efetoras da link de células auniliares CD4 stimulam a produgio de substancias micro wg6citos a destruir 0s pa

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