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TECNOLOGÍA

FARMACÉUTICA II

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Tema 1. Introducción

I. INTRODUCCIÓN
Farmacia como ciencia de la salud.
 Prevenir la enfermedad.
 Promover y mantener la salud.
 Diagnosticar.
 Tratar, aliviar, curar.
Farmacia es la ciencia del medicamento. Un farmacéutico es un especialista
del medicamento.
Producción, conservación y dispensación de los medicamentos. Los procesos
analíticos, farmacoterapéuticos y de vigilancia de la salud pública.
Campo tecnológico-práctico: investiga, desarrolla, elabora, controla.
Campo asistencial y clínico: conserva, dispensa, vigila.
Medicamento como objetivo y fin de su futura profesión, pues es esta disciplina
la forma de dosificación incluyendo su formulación, fabricación…

II. TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA


 Estudio y selección de los elementos (materias primas).
 Equipos.
 Operación tecnológica.

III. MEDICAMENTO
Toda sustancia, producto, conjunto de ellas o preparado denotado de forma
farmacéutica administrado convenientemente a un organismo humano o
animal, enfermo o sano, que en virtud de una serie de reacciones biofísicas o
bioquímicas tienen la capacidad de prevenir la enfermedad, promover y
mantener la salud, diagnosticar y tratar, aliviar o curar.

Requisitos de un medicamento
Calidad, seguridad, eficacia, identificación e información.
Componentes de un medicamento
Materia prima: toda sustancia (activa o inactiva), empleada en la fabricación de
un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.

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Principio activo: toda sustancia o mezcla de sustancias que posee acción
farmacológica, inmunológica o metabólica.
Excipientes: todo componente inerte, distinta al material de acondicionamiento
y que se añade con objeto de elaborar, conservar, administrar y/o modificar la
biodisponibilidad.
Placebo: no tiene principio activo.

A. PRINCIPIO ACTIVO
Toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un
medicamento activo y, en virtud a sus propiedades farmacológicas,
inmunológicas o metabólicas, será la responsable de que dicho medicamento
prevenga, cure o corrija una enfermedad.

B. EXCIPIENTE
Toda sustancia inerte que forma parte del medicamento y que se añade el
mismo para hacer posible o facilitar su elaboración, conservación,
administración y/o para modificar su biodisponibilidad.
 Vehículo: preparaciones líquidas. Soporte del principio activo.
 Base: preparaciones sólidas o semisólidas. Soporte del principio activo.
 Coadyuvante: excipiente que ayuda o colabora. Ayudan a la acción
medicamentosa. Ejemplo: lactosa.

Finalidad u objetivos de los excipientes


 Hacer posible la elaboración de la forma farmacéutica. Por ejemplo, cuando
la cantidad de principio activo es pequeña, la creación de una cápsula se
dificulta. Lo que se hace es mezclar el principio activo con un excipiente
inerte de mayor cantidad para que el resultado sea la misma cantidad de
principio activo pero en un tamaño mayor al unirlo al excipiente, lo que
tendremos que hacer es buscar una cápsula de mayor tamaño, lo que
resulta más fácil.
 Determinar las características fisicoquímicas y mecánicas de la forma
farmacéutica. Por ejemplo un principio activo sólido al disolverlo en un
excipiente líquido, se vuelve líquido también, lo que facilita la
administración, que es el siguiente punto.
 Facilitar la administración (ya que ha modificado sus características
anteriores).
 Contribuir a la aceptación por parte del paciente. Está relacionado con el
anterior punto, por ejemplo con aromatizantes, son excipientes que
modifican las propiedades organolépticas (interesantes en vía oral).

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 Permitir la dosificación. En el caso del ejemplo primero, una cápsula mayor
facilita el proceso.
 Procurar y asegurar su estabilidad y conservación de la forma farmacéutica.
En el caso del ejemplo primero, si el principio activo fuera inestable a la luz,
la cápsula lo protege.
 Influencia en la biodisponibilidad del principio activo (influye en la velocidad
y magnitud de absorción).
En resumen intervenir en la elaboración, administración, conservación y
modificación de la biodisponibilidad.

Tipos de excipientes
Existe gran cantidad de excipientes: diluyentes, aglutinantes, colorantes,
aromatizantes…
Cada excipiente está adaptado a una vía de administración y forma
farmacéutica.
Pueden ser mono o polifuncionales para una forma farmacéutica dada. Por
ejemplo el agua, es un vehículo en inyectables y aglutinante en granulados.

Clasificación
 Según su origen: naturales, semisintéticos, sintéticos. Más estable las dos
últimas formas y menos variables. Más variable y menos estable si es
natural.
 Según su estado físico: sólidos, semisólidos, líquidos, gaseosos.
 Según su afinidad: hidrófilos, lipófilos.
 Según su composición: químicamente puros, complejos.
 Según variedades comerciales: liofilizado, anhidro, atomizado, hidratado.

Criterios de elección de los excipientes


1. Vía de administración.
2. Forma farmacéutica que quiera obtener.
3. Inercia química. Los excipientes deben ser compatibles y estables con el
resto de componentes.
4. Inercia biológica. Sean inocuos y atóxicos.
5. Propiedades físico-mecánicas. Cuando estamos preparando formas sólidas
se realizan distintos ensayos para saber por ejemplo su velocidad de flujo.
6. Biodisponibilidad.
7. Criterios secundarios, es decir, se refiere a las características
organolépticas.
8. Coste. Abaraten el coste.

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Excipientes de declaración obligatoria (EDO)
Debe de estar declarado en el etiquetado del medicamento, por ejemplo, la
lactosa.
 Parenterales, tópicos (incluidos los de inhalación) y oftalmológicos. Estos
excipientes todos deben declararse de forma cualitativa.
 El resto de medicamentos, solo tendrán declarados cualitativamente
aquellos excipientes con acción o efecto nocivo y los de EDO.
Modo de declarar en el etiquetado:
 No emplear el nombre patentado.
 Sí su denominación oficial española.
 En su defecto la denominación común internacional (DCI) o su nombre
según la real farmacopea española.
 Además hay que declararlo en el prospecto y si requiere de alguna
advertencia también se ha de señalar en el embalaje externo.

C. FORMA FARMACÉUTICA
Es la disposición individualizada en la que se adaptan principios activos y
excipientes para constituir un medicamento.

Finalidad/objetivos de la forma farmacéutica


 Facilitar la administración adecuándola a la vía de administración.
 Corregir las características organolépticas.
 Garantizar una dosificación exacta y regular.
 Colabora, proporciona y/o mantiene la estabilidad.
 Garantizar la respuesta terapéutica y que sea satisfactoria.

Criterios de elección de la forma farmacéutica


Elegir la mejor forma farmacéutica que se adapte a la vía de administración.
Una vez esta elegida se miran otros criterios:
Farmacológico-Terapéutico
- Lugar de acción (sistémica/local).
- Situación clínica (aguda/crisis, crónica).
- Posología del tratamiento (número de dosis/duración del tratamiento).
- Vía de administración (única/preferente).

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Biofarmacéutico
- Tipo de liberación (convencional/modificada).
- Vía de administración privilegiada (es decir, la que más aumenta la
biodisponibilidad del fármaco).
- Estado físico de la forma farmacéutica (es decir, la que mayor optimice la
biodisponibilidad).
Ejemplo: vía oral (la más utilizada y preferente). La biodisponibilidad decae:
Disoluciones > suspensiones > emulsiones > polvos > cápsulas >comprimidos
> comprimidos recubiertos (grageas en general)
Galénico-Tecnológico
- Volumen o cantidad de principio activo/dosis.
- Relación excipiente/principio activo (conforme esa relación sea menor,
significa que tengo mucho principio activo y poco excipiente, las
posibilidades de elección de forma farmacéutica son menores).
- Exactitud de la dosificación.
- Estabilidad y facilidad de conservación.
- Envasado y acondicionamiento.
- Rentabilidad y economía de fabricación.
Comodidad de administración
- Preferencias del paciente y cumplimiento terapéutico.
- Vías de administración (poco cruentos). Siempre que sea posible
elegiremos una vía de administración cómoda y segura, normalmente es la
vía oral.
- Autónomas/dependientes. Es más cómodo una autoadministración que
depender de un profesional sanitario
- Edad del paciente. Dentro de una vía oral, en el caso de los niños o
ancianos es más cómodo el uso de jarabes, polvos u otras formas líquidas
que el uso de comprimidos más duros y más difíciles de tragar.
- Circunstancias del paciente. Si un paciente no puede tragar será preferente
la administración intravenosa.
- Pautas de dosificación.
Estético
- Referido al tipo de paciente: niños, ancianos, bebes… Es importante el uso
de propiedades organolépticas.
- Debe de ser agradable pero no adictiva. Por ejemplo no hacer formas de
oso en el caso de los niños porque pueden asociarlo a una chuchería.
Otros
- Costes de producción.
- Coste de acondicionamiento o envasado. Tendrá la forma farmacéutica que
elijamos. Blíster, frasco, tubo…

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Clasificación de las formas farmacéuticas
Según la vía de administración:
 Estado físico (sólido, semisólido, líquido, gas).
 Criterio tecnológico.
 Excipiente mayoritario (por ejemplo supositorios lipofílicos o hidrofílicos).
 Forma de administración (comprimidos masticables, convencionales, etc).
Según criterio biofarmacéutico:
 Formas convencionales o liberación modificada.

D. ACONDICIONAMIENTO
Entra en juego el material de acondicionamiento, a excepción de materiales de
transporte de los mismos. No son excipientes.
El acondicionamiento es el conjunto de operaciones (incluidas el envasado y
etiquetado) a que debe someterse un producto a granel para convertirse en un
producto terminado.

Acondicionamiento primario y secundario


Primario. El acondicionamiento primario es todo aquel envase o cualquier
forma de acondicionamiento que se encuentra en contacto directo con el
medicamento. Un blíster, un frasco…
Secundario. Es el embalaje exterior en el que se encuentra el
acondicionamiento primerio. Es la caja o estuche más el prospecto.

Funciones/finalidad/objetivos del acondicionamiento


1. Protección. Asegurar la estabilidad y apariencia del medicamento.
o Protección activa: física y mecánica frente a golpes, caídas,
presiones.
o Protección ambiental: humedad, temperatura, luz, gases… Se
produciría ablandamiento, efervescencia, hidrólisis, reacciones
degradativas, fotodegradación, oxidativas, cambios de pH.
o Protección biológica: animales, microorganismos…
o Protección pasiva: se refiere a todo aquello que pueda provocar una
manipulación malintencionada o frente a niños (cierres a prueba de
niños).
2. Presentación aceptable.
3. Identificación e información. Relacionadas con su elaboración y utilización
(etiquetado, prospecto y ficha técnica) serán útiles además de para el
consumidor para el personal sanitario.

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o Acondicionamiento primario (etiquetado). Las etiquetas se distinguen
según envases grandes, pequeños, blísteres, tiras y ampollas.
o Acondicionamiento secundario (estuche o caja). Debe presentar
principalmente el nombre comercial, presentación (principio activo,
dosis…), código nacional (se compone de seis dígitos y se encuentra
en el margen superior derecho de ambas caras del estuche),
símbolos y siglas (informan de condiciones de dispensación, correcta
utilización y conservación. Las que tienen que ver con dispensación y
conservación se encuentran en el margen superior derecho, debajo o
al lado del código nacional), cupón precinto (financiados por la
seguridad social).
o Prospecto y ficha técnica. La ficha técnica es la información que se
aporta a los profesionales sanitarios, mientras que el prospecto está
dirigido al paciente o usuario. El prospecto debe de estar redactado
de forma fácil de entender, sin tecnicismo, de forma que se facilita el
uso o el manejo al paciente. Es obligatorio el prospecto en todos los
medicamentos excepto si la información completa va incluida en el
embalaje externo o en el acondicionamiento primario. Puede ir
acompañada con dibujos.

Selección del acondicionamiento


Factores que afectan a la elección:
 Características fisicoquímicas del contenido.
 De la forma farmacéutica y la vía de administración.
 Aspectos comerciales, estéticos, etc.
Debemos de tener en cuenta:
 Tipo de forma farmacéutica, porque ésta condiciona el envase primario en
la mayoría de los casos.
 Estabilidad frente a la luz, oxígeno, humedad, etc. Este factor depende del
material con el que haya sido elaborado el envase.
 Incompatibilidades entre el material de acondicionamiento, principio activo y
excipientes. Así evitamos interacciones.

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Estudiaremos envases y cierres.
Características generales de los envases y cierres
 Permitir la salida apropiada del contenido.
 El cierre (si existiera) se considera parte integrante.
 Compatibilidad con el contenido. No debe reaccionar con el preparado.
 No tiene que ceder ningún componente del preparado.

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 No se ha de producir ni absorción ni adsorción del preparado.
 No debe de afectar a la estabilidad o calidad del preparado.

Funciones
 Protección (física, ambiental, biológica, mecánica y pasiva) durante el
período de almacenamiento y utilización.
 Fuente de información en su etiquetado.

ENVASES
Unidosis:
Envase que contiene una única dosis destinada a ser utilizada total o
parcialmente en una sola administración. Ejemplos: sobres, blíster, tiras, viales,
ampollas, jeringas…
Multidosis:
Envase que contiene al menos dos o más dosis destinadas a ser utilizadas en
varias administraciones. Ejemplos: jarabes…
Bien cerrado:
Protege su contenido de materias extrañas sólidas o líquidas, así como de
posibles pérdidas de contenido en condiciones normales de manipulación,
conservación y transporte.
Hermético:
Impermeables a sólidos, líquidos y gases. Debe recuperar (en el caso de
multidosis) su estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar. Ejemplos:
viales…
Sellado:
Cerrado por fusión del material que constituye el envase. Ejemplos: ampollas
de vidrio…
Con cierre inviolable:
Provisto de un dispositivo especial que revela, sin lugar a dudas, que han sido
abiertos. Aseguran que no hayan sido manipulados con anterioridad. Pueden
presentar un anillo de garantía, ser de disco o diagrama o presentar envolturas
ajustables por calentamiento de una lámina de plástico.
Con cierre a prueba de niños:
Previenen de ser abiertos por niños. Combinan presión seguido de rosca.
Presentaciones especiales: adaptador de plástico y extracción con una jeringa.

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Recipiente resistente a la luz:
Es aquel que protege a su contenido de los efectos de la luz en virtud de las
propiedades específicas del material de que esté elaborado o de cualquier
recubrimiento que se le haya aplicado.
Envases con unidades no individualizadas: frascos, cajas, tubos.
Estos pueden estar hechos de vidrio, plástico o metal. Pueden ser opacos,
translúcidos, incoloros, coloreados. Incluyen tapón o cierre a rosca o presión,
hechos de metal o plástico.
FRASCOS
 Frascos para formas líquidas:
De vidrio o plástico, con boca pequeña adaptada a la forma de dosificación
más tapa de rosca metálica de plástico. Ejemplo: cuentagotas. Pueden ir
acompañados de sistema dosificador (cucharilla, vasito… por ejemplo),
aplicadores para cavidades o insertos (orificio o goteo).
 Frascos para formas sólidas:
De vidrio o plástico, semejante a los anteriores pero de boca ancha junto con
tapadera o rosca. Similar para formas sólidas rectales (supositorios).
Ventajas
Menor coste económico.
Inconvenientes
Existen problemas técnicos:
1. Deterioro debido a un mayor rozamiento e impacto, lo que altera la
integridad de la forma farmacéutica.
2. Problemas de conservación y estabilidad debido a múltiples aperturas del
frasco, alteraciones por factores medioambientales (luz, humedad),
químicos (hidrólisis, oxidación, efervescencia), físicas (ablandamiento,
deformación…).
3. Molestias para el usuario en relación al transporte (frascos grandes, poco
manejables). Pueden inducir al incumplimiento del tratamiento.

 Frascos para otras formas como oftálmicas, óticas o cutáneas:


Envases de vidrio con pipeta y cuentagotas.
- El cuentagotas es retirado para la instilación.
- Contaminación por exposición al aire.
- Riesgo de contaminación por dedos, superficie etc.
Envases de vidrio con tetina cuentagotas atada/soldada al envase.
- El cuentagotas no se retira.
- La tetina es de caucho plástico blando.
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- Envases de plástico blando de polietileno de baja densidad con tubo de
salida en polietileno no deformable.

CAJAS
Formas sólidas. Las más usadas son de plástico. Son recintos de forma
cilíndrica con tapadera de plástico rígido o semirrígido (presión a rosca).
También se aplica a formas semisólidas como pomadas o supositorios.

TUBOS
 Tubos para formas sólidas:
Se utilizan más de metal o plástico junto con tapón de plástico a presión o
rosca (interior depósito de silicagel y/o inmovilizador “espiral o fuelle”). Son
cilindros con diámetro interno que coincide con diámetro de los comprimidos.
Suelen ser comprimidos que no tienen suficiente resistencia mecánica o que
son muy grandes y se pretende una disgregación muy rápida. Se emplean para
comprimidos planos.
 Tubos para formas semisólidas:
Suelen ser de plástico o metal. De capacidad variables. Preferentemente se
usa un metal colapsable (deforman, para que no vuelvan a su forma original,
así conseguimos que no tome aire). Presentan precinto/diafragma y tampón
protector de plástico a presión o rosca.

Envases con unidades no individualizables: ampollas, jeringas, tiras,


strip, láminas, blíster.
Son envases que necesitan cierres o tapones. Son de metal o plástico. La
función del cierre o tapón es la protección del contenido. De forma que
evitamos pérdidas de contenido y extravasaciones. También protegen frente a
la humedad y en algunos casos aportan hermeticidad.
La otra función principal es seguridad, de forma que aseguran que el preparado
no ha sido manipulado.

TAPONES Y CIERRES
Cualidades y requisitos
 Resistencia y compatibilidad con el contenido. Ya que es acondicionamiento
primario y está en contacto con el medicamente.
 Capacidad para seguir siendo efectivo una vez abierto por primera vez.

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 Ofrecer funciones adicionales según el tipo de cierre. Ejemplo, cierre a
prueba de niños.
 Decorativo (color, forma, tamaño) adecuado al envase principal.

Tipos
 Compresión física (rosca/presión): tapones con agente desecante que
cierran a presión, los obturadores y tapones de rosca para frascos de
plástico y vidrio, los tapones de rosca, los tapones de caucho para viales.
 Sellado por calor: blíster, ampollas de vidrio, tiras.

Tapones inmovilizadores:
Cierran por presión y van acompañados por una corona, espiral o muelle que lo
que hace es evitar el roce o contacto, golpes de los comprimidos. Lo que hacen
es distendirse conforme se agoten los comprimidos. Suele ser para
comprimidos débiles. Son una alternativa al típico tapón de algodón o cilindro
de esponja.
Tapones de protección frente a la humedad:
Puede ser un cierre hermético o con un depósito ss desecante (silicagel). Suele
acompañar al tapón o estar suelto.
Tapones mixtos:
Tapones inmovilizadores y con depósito desecante.

 Sistema de cierre a rosca o por presión.


 Sistema de tapa a presión y giro simultáneo a prueba de niños.

Sistemas de seguridad:
 Con anillo de garantía que revela a simple vista si el recipiente ya ha sido
abierto al menos una vez. Consiste en una tapa roscada con una banda fina
(anillo o precinto de garantía) del mismo material unida por cortos
segmentos a la tapa, que se rompen al girar ésta por primera vez.
 Con disco o diafragma (revestimiento de papel, plástico o aluminio) que
obtura la boca.
 Envolturas ajustables por calentamiento de una lámina de plástico.
Ajustadas a todo el envase o parcialmente cápsula o capucha ajustada.
 Con líneas perforadas que facilitan la retirada.

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Envases con unidades individualizadas:
Sobres, viales, blíster, tiras, láminas selladas (strip), ampollas, cartuchos,
tubos, jeringas.
Pueden ser de vidrio, plástico, metal, complejos laminados (opacos,
translucidos, incoloros, coloreados). Pueden presentar tapón y cierres a rosca o
presión, que podrá ser metálica o de plástico.

SOBRES
 Envasado flexible para dosis unitarias.
 Forma y tamaño variable (se adapta al contenido).
 Cierre inviolable (rasgado de la bolsa).
 Apertura aprueba de niños (laminados de difícil rasgado, fuerte apertura).
 Se obtienen a partir de láminas metalizadas, de plástico o combinaciones
(papel-aluminio-vinílico) que pueden ser conformados y termosoldados.
 Las características del laminado del sobre es en función del contenido
líquido o sólido (impermeabilidad, opacidad, resistencia química mecánica,
hermeticidad…).

BLÍSTER
Combinación de dos elementos:
- Alveolo: lámina de plástico, alberga la forma farmacéutica debido a que
presenta depósitos que son los alveolos. Presenta las dimensiones que se
necesitan para el fármaco. No son aleatorias.
- Agente de sellado: lámina de metal, cierra a los alveolos. Lo cierra por
termosellado (es la lámina que rompemos para sacar el medicamento).
Dispositivo: máquina emblistadora o blisteadora. Realiza tres fases:
 Fabricación del envase mediante la elaboración del alveolo. Ese plástico por
calor, se amolda a la forma farmacéutica correspondiente. Consigue las
dimensiones mediante moldeo.
 Llenado y dosificación de la forma farmacéutica. El sistema dosificador
dependerá de la forma farmacéutica.
 Cierre (sellado por calor) y cortando el blíster. Da posibilidad de dividirse en
unidades fragmentos más pequeños.

TIRAS, LÁMINAS SELLADAS (STRIP)


Se diferencian con los blíster, de que las dos combinaciones o láminas son de
igual composición, habitualmente de aluminio o complejos laminares. Tiene en
común que se cierra por termosellado. Semejante a los sobres pero éstos
contienen el medicamento pulverizado.
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Dispositivo: realiza simultáneamente la formación de envase e introduce la
forma farmacéutica.

AMPOLLAS
Envases de vidrio de paredes finas. El cerrado se realiza después del llenado
por termosellado (fusión del vidrio). El contenido se extrae de una sola vez,
previa ruptura de la envoltura de vidrio. Se asegura que el medicamento sea
estéril.
Tenemos ampollas de polietileno de baja densidad: provistos de una lengüeta
que asegura el cierre. Apertura por rotación de la lengüeta.

VIALES
Son envases de vidrio, de paredes más o menos gruesas, cuyo cierre es de
elementos plásticos o elastómeros. El contenido se extrae en una o varias
veces. Hablamos de viales cuando el contenido es mucho menor que en
frascos. Son de uso parenteral.
El tapón es a presión y está protegido a su vez con un tapón o capuchón que
denominamos capuchón, suele ser de material metálico. Debe de ser quitado
para su uso, además tiene que garantizar que no tome contacto el interior con
el exterior, una vez extraída la primera dosis (garantizar estanqueidad). Esto se
consigue gracias al material elastomérico.

ACONDICIONAMIENTO SECUNDARIO
Estudiamos el estuche y prospecto.
El estuche está hecho de cartulina o cartón. Sus funciones son protección del
envase primario, información e identificación y la correcta presentación.
Debe de ser satinado (proteger frente a la humedad) y opaco (proteger frente a
la luz).
El prospecto es de papel, y tiene como función: información e identificación.

Elementos internos de sujeción:


Este es otro elemento de acondicionamiento secundario pero no es tan común.
Se utilizan para medicamentos de vidrio, como ampollas de vidrio, suelen ser
bandejas de cartulina donde se depositan las ampollas y tiene forma ondulada
para que no choquen unas con otras. También pueden ser bandejas de
plástico y venir como un blíster.

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Elementos dosificadores para líquidos y sólidos:
Es todo aquello que acompaña al acondicionamiento primario y permite la
dosificación, como cucharas, probetas, vasitos, jeringas etc. Vienen marcados
para ajustar la dosis apropiada.

Clasificación de los medicamentos. Tipos


1. Según el origen del principio activo:
 Naturales.
 Sintéticos.
 Semisintéticos.
 Biotecnológicos.

2. Según su composición o complejidad:


 Medicamentos simples: presentan un solo principio activo o son
preparados galénicos (producto intermedio) a los que no se les ha
añadido ningún excipiente.
 Medicamentos complejos: son mezclas de dos o más medicamentos
simples, o preparados galénicos que sí llevan algún tipo de excipiente.

3. Según la estabilidad del sistema:


 Medicamentos extemporáneos: presentan poca estabilidad se elaboran
para ser dispersados de inmediato.
 Medicamentos de reposición: presentan elevada estabilidad y no hay
que prepararlos para administrarlos.

4. Según su actuación en el organismo:


 Acción sistémica o generalizada.
 Medicamentos de acción local.

5. Según su forma de administración:


 Uso interno (orificios).
 Uso externo (piel, mucosas).
 Uso indicado para vías específicas: vía rectal, vaginal etc.

6. Según la función del medicamento:


 Medicamentos preventivos.
 Medicamentos de diagnóstico.
 Medicamentos sintomáticos.

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 Medicamentos etiológicos.

7. Según el sistema terapéutico:


 Sistema homeopático: medicamentos homeopáticos. Se basa en el
principio de que lo similar trata a lo similar (ley de similitud). Se trata de
administraciones infinitesimales de la sustancia que produce la
enfermedad. Está recogida en la RFE.
 Sistema alopático: medicamentos alopáticos. Su principio es que lo
contrario se cura con lo contrario. Es el sistema más generalizado.
Medicamento homeopático:
Medicamento de uso humano o veterinario, obtenido a partir de sustancias
denominadas cepas homeopáticas con arreglo a un procedimiento de
fabricación homeopático descrito en la farmacopea europea o Real
Farmacopea Española.
Podrán contener varios principios activos.
La fabricación parte de la selección adecuada de cepas homeopáticas, de ellas
se obtiene la Tintura Madre, a partir de ella, la sustancia inicial, se obtienen
diluciones homeopáticas.

8. Según su modo de elaboración:


 Nivel oficinal: dentro de ello hablamos de fórmulas magistrales, fórmulas
magistrales tipificadas, preparados oficinales.
Tienen en común que son:
- Son elaborados en oficina de farmacia o en un servicio de farmacia
hospitalario. El farmacéutico los elabora o son elaborados bajo su
supervisión, además debe garantizar la correcta elaboración y el control de
calidad.
- Son dispensados por el farmacéutico en oficina de farmacia o en el servicio
de farmacia hospitalaria.
- Además deben ir acompañados con información necesaria al usuario
(etiquetado con o sin prospecto).

Fórmulas magistrales: es el medicamento destinado a un paciente


individualizado, preparado por un farmacéutico o bajo su dirección, para
cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de los
principios activos que incluye, según las normas de correcta elaboración y
control de calidad establecidas al efecto, dispensado en oficina de farmacia o
servicio farmacéutico y con la debida información al usuario en los términos
previstos. Se elabora una única vez. Por el médico.

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Fórmulas magistrales tipificadas: prescrita por el médico para un paciente y
que, además, viene recogida en el formulario nacional. Se usan de forma
frecuente.
Preparados oficinales: aquel medicamento elaborado según las normas de
correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto garantizado por
un farmacéutico o bajo su dirección, dispensadas en oficina de farmacia o
servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el formulario nacional,
destinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece. No responde
a receta médica. Son de uso frecuente, se pueden preparar más unidades
dependiendo de su estabilidad. No responde a una prescripción médica.

Ventajas frente a nivel industrial:


 Preparaciones de principio activo que no se encuentran en el mercado o
que sus dosis no están disponibles.
 Preparaciones con asociaciones que no están registradas como
especialidades.
 Formulaciones con excipientes que mejoran eficacia y/o tolerancia.
 Formas farmacéuticas a las comercializadas para facilitar la administración
a pacientes determinados.

En su etiqueta figurará como mínimo: (NO SABERLO)


 Identificación de la OF o SFH dispensador.
 Denominación del PO (preparado oficinal) o, en su caso, de la FMT (fórmula
magistral tipificada).
 Composición cualitativa y cuantitativa completa, al menos de los principios
activos y de los excipientes de declaración obligatoria.
 Vía de administración, sobre todo, en caso de que haya confusión.
 En el caso de FM, número de registro del libro recetario del soporte que lo
sustituya de conformidad con la legislación vigente.
 Número de lote, en caso de OP.
 Fecha de elaboración y plazo de validez o, fecha de caducidad.
 El resto de los datos que no se hayan podido incluir en el etiquetado, se
entregarán junto con la información escrita o prospecto.

 Nivel industrial:
Especialidades farmacéuticas: todo medicamento previamente elaborado
comercializado bajo una denominación especial y un determinado
acondicionamiento.
Medicamentos objeto de publicidad destinada al público: podrán ser objeto de
publicidad destinada al público los medicamentos que cumplan los siguientes

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requisitos: que no se financien con fondos públicos, que no contengan en su
composición sustancias psicótropas ni estupefacientes.
Medicamentos genéricos: especialidad que no tenga la misma composición
cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y
cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada
por estudios adecuados de biodisponibilidad.

9. Según medicamentos legalmente conocidos:


 Medicamentos de uso humano o veterinario elaborados industrialmente.
 Fórmulas magistrales y preparados medicinales.
 Medicamentos especiales.

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BLOQUE: FORMAS FARMACÉUTICAS DE
ADMINISTRACIÓN ORAL Y BUCAL
Tema 2. Formas farmacéuticas sólidas orales. Polvos
para administración oral

Introducción
La vía oral es la vía principal de elección, porque es fisiológica, cómoda,
sencilla (no se necesita de personal sanitario) y segura.
Las formas farmacéuticas orales son económicas tanto en control como en
fabricación.
Las formas farmacéuticas sólidas orales vs líquidas. Las sólidas son más
estables desde el punto de vista biológico y fisicoquímico, además presenta
ventajas en dosis tanto en exactitud, como a la hora de preparar dosis
unitarias, permite la compactación y el fácil manejo, y simplicidad de la
formulación.

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS ORALES


Clasificación
Obtenidas por envoltura:
 No ingerible. Papelillos, o sobres unidosis, bolsas, frascos, tarrinas. Son los
polvos orales.
 Ingerible. Cápsulas amiláceas o sellos medicamentosos, cápsulas de
gelatina dura o blanda.

Obtenidas por conglutinación o aglutinación:


 Forma esférica. Gránulos, píldoras, bolas, pellets.
 Forma poliédrica. Pastillas (blandas, proporción en goma mayor), tabletas
(duras).
 Forma irregular. Granulados.

Obtenidas por compresión:


 Comprimidos.

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Obtenidas por recubrimiento o cobertura:
 Grageas (semejantes a comprimidos en su núcleo).
 Microcápsulas.
 Formas de recubrimiento peculiar: comprimidos, granulados, etc.

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS ORALES OBTENIDAS POR


ENVOLTURA. NO INGERIBLE. POLVOS PARA ADMINISTRACIÓN ORAL
Introducción
El polvo puede ser un producto intermedio pero podría ser un producto final. De
hecho existen polvos de uso inhalatorio, tópico, oral etc.
Los polvos de uso oral pueden ser polvos orales unidosis o multidosis.
Los polvos para uso oral son preparados constituidos por partículas sólidas,
libres, secas y más o menos finas. Contienen uno o más principios activos con
adición o no de excipientes, y si, es necesario, colorantes y aromatizantes
autorizados por la Autoridad competente. Dos tipos de polvos:
 Polvos simples: formado por un único principio activo.
 Polvos complejos: formado por uno o más principios activos junto con
excipientes.
El modo de administración se realiza generalmente disperso o disuelto en un
vehículo acuoso. Por ejemplo agua, zumo, leche etc. También se pueden
administrar en alimentos (papilla, por ejemplo).
Desde un punto de vista de tecnología se dice que un polvo es una forma
farmacéutica de administración oral, clasificada en envoltura no ingerible de
diferente naturaleza (papel o plástico).

Presentación
 Multidosis: frascos de vidrio o pequeñas tarrinas de boca ancha junto con
cierre de tapón o rosca, que incorpora un dispositivo de medida que permita
dosificar la cantidad prescrita. Se usa para principios activos de amplio
margen terapéutico, baja potencia y para dosis de administración elevadas.
 Unidosis: papelillos, sobres, bolsas de papel, plástico o complejos
laminados. Se usa para principios activos de margen terapéutico estrecho,
con elevada actividad y para dosis de administración pequeñas.

20
Composición/contenido (formulación)
Principio activo.
 Polvos simples: formulación del principio activo.
 Polvos complejos: formulación del principio activo y excipientes.
Excipientes.
 Diluyentes: mejoran la manipulación, procesamiento y dosificación.
Aumenta el volumen aparente del sólido, aumenta la masa del polvo. Ese
aumento de volumen permite un aumento de la manejabilidad. Ejemplos de
diluyentes: lactosa, almidón, sacarosa.
 Lubrificantes: mejora la dosificación (facilitan el llenado y la dosificación),
para que sea exacta y uniforme (dosis correcta). Existen dos tipos:
o Deslizantes: mejoran el flujo en los dispositivos de llenado y
dosificación. Ejemplo: dióxido de silicio coloidal 1% o menos, talco.
o Antiadherentes: evitan la unión entre partículas al disminuir la
adherencia. Ejemplo: estearato magnésico, cálcico, talco.
 Adsorbentes: estas sustancias captan la humedad y disminuyen la
adherencia. Ejemplos: almidón anhidro, talco anhidro. La humedad puede
ocasionar pérdida de estabilidad física, química y microbiólogica, formación
de aglomerados y pérdida de la individualización de las partículas.
 Correctivos organolépticos: disimulan las malas propiedades
organolépticas. Aroma (aromatizantes), color (colorantes), sabor
(edulcorantes y saborizantes). Los colorantes además sirven para observar
si la mezcla es homogénea.
o Saborizantes: en niños (dulces y frutales), adultos (sabores cítricos),
ancianos (sabores suaves con menta). Existen diluyentes que
además puede sumar la característica saborizante o edulcorante.
Ejemplo: sorbitol, manitol, sacarosa etc.
o Aromatizantes: sólidos por adsorción en soporte como sacarosa,
glucosa, maltodextrina. Ejemplos: mentol, zumos de frutas,
esencias…
o Colorantes:
 Inorgánicos: óxido de Fe (amarillo, rojo y negro) al mismo
tiempo protegen las sustancias fotosensibles, dióxido de
titanio (blanco) además opacificante y se mezcla con otros.
 Orgánicos: naturaleza sólida y más potente se emplea en
formas farmacéuticas sólidas orales (tintes o lacas). Ejemplos:
amarillo de quinoleína.
 Naturales: poco usados porque son más caros. Además
poseen un bajo poder colorante, más estabilidad a la luz, pH.
Ejemplos: riboflavina.

21
Conservación
En envase hermético si contiene componentes volátiles o si el contenido debe
ser protegido.

Ensayos de polvos orales: exige la RFE


 Uniformidad de las preparaciones unidosis.
 Uniformidad de contenido.
 Uniformidad de masa.
 Uniformidad de masa de las dosis obtenidas de los envases multidosis.

Tipos de polvos vía oral que recoge la RFE


Los polvos efervescentes acondicionados a envases unidosis o multidosis. Se
caracterizan porque en su composición aparece una mezcla efervescente:
Ácido débil (ácido cítrico, ascórbico, tartárico) + Carbonato o bicarbonato +
agua = gas (CO2)
El objetivo es enmascarar las malas propiedades organolépticas. La
efervescencia enmascara el sabor de sustancias amargas o saladas. Así
evitamos el uso de colorantes, aromatizantes etc.

Composición/contenido de los polvos efervescentes


Excipientes (sustancias auxiliares hidrosolubles):
 Componentes mezcla efervescente.
 Antiespumante. No se debe formar espuma.
 Lubrificantes. Son hidrosolubles y se pueden añadir solos o junto con otras
sustancias como benzoato.
 Agentes tensioactivos. Facilita la dispersión en agua o humectación.
Favorece la mojabilidad.
 Correctivos organolépticos. Casi siempre es necesario. Correctores de
sabor y olor. Normalmente se usa sabor cítrico.

Administración de polvos efervescentes


Se destinan a su disolución o dispersión en agua antes de su administración
con el objetivo de producir efervescencia.
Debe ingerirse mientras dure la efervescencia, porque el objetivo era
enmascarar las características organolépticas desagradables.

22
Conservación
En envases herméticos. Los polvos efervescentes son sensibles a la humedad.
Por lo que hay que evitar cualquier contacto con la humedad.

Ventajas de los polvos frente a otras formas farmacéuticas


 Más estables que formas farmacéuticas líquidas, ya sea, frente a
fenómenos de hidrólisis, contaminación microbiológica…
 Permiten administrar dosis elevadas.
 Mayor biodisponibilidad que otras formas farmacéuticas sólidas orales, ya
que se disminuye el tamaño de partícula y tiene una elevada superficie
específica, lo que aumenta la solubilidad y por ello, la biodisponibilidad. Por
ello fármacos solubles presentan mayor velocidad de disolución que
comprimidos o cápsulas.
 Mayor versatilidad en sus aplicaciones y posología.
 Simplicidad de la fórmula.
 Sencilla y económica fabricación.

Inconvenientes de los polvos frente a otras formas farmacéuticas


 Dificultad para enmascarar malas propiedades organolépticas, debido a su
pequeño tamaño, presentan olor y sabor más intensos y potentes y el color
cambia a más tenue. Se recurre a la formulación de polvos efervescentes.
 No adecuado para administrar principios activos muy potentes, en dosis
muy bajas o exactas, dado que resulta complicado una dosificación exacta.
Multidosis supone extraer del envase con recipientes o sistemas calibrados
(cucharas) que pueden dar lugar a grandes variedades de dosis (enrasado
o no)… en estos casos lo mejor es elaborar polvos fraccionados (unidosis) u
otra forma farmacéutica.
 No adecuado para fármacos que se inactivan en el estómago o que se
pretenda que se libere en una zona determinada del aparato digestivo. Se
recurre a granulado, comprimido o cápsula con cubierta gastrorresistente.
 Mayor reactividad al incrementar la superficie específica.
 En grandes cantidades son menos cómodos para el paciente.

Características de los polvos


 Tamaño y forma de partícula.
 Cohesión interparticular.
 Flujo (propiedades reológicas).
De estas tres se derivan las demás: pequeñas, irregulares, cohesivas, mayor
superficie específica, mayor fricción, más rozamiento, flujo más lento.

23
A nivel tecnológico todo ello influye en la exactitud de la dosis: mezclado,
dosificación, envasado.

Ensayos de polvos
Ensayos reológicos. Evalúa el flujo:
 Métodos de compactación. Volumen aparente.
 Métodos angulares. Ángulo en reposo.
 Flujo a través de orificios. Velocidad de flujo o deslizamiento.
Ensayos granulométricos. Evalúa el tamaño de partícula:
 Tamización.
 Microscopía.
 Sedimentación.
 Método Coulter.
 Dispersión de la luz.
Ensayos de capacidad adsorbente. Evalúa la individualización de partícula, la
cohesión interparticular:
 Ensayo de adherencia.
 Porosidad.

Ensayos de polvos orales que exige la RFE


Su objetivo es comprobar si están bien dosificadas las formas farmacéuticas.
Uniformidad de las preparaciones unidosis
Los polvos para uso oral unidosis satisfacen el ensayo de uniformidad de las
preparaciones unidosis o cuando esté justificado y autorizado, los ensayos de
uniformidad de contenido o de uniformidad de masa que se indican a
continuación:
1. Uniformidad de contenido. El objetivo es ver que cada uno de los envases
tiene igual cantidad de principio activo. Salvo que se diga lo contrario los
sobres de uso oral en envases unidosis cuyo contenido de principio activo
sea menor a 2mg o inferior al 2% de la masa total satisfacen el ensayo B de
uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis.
Advertencia: si la preparación tiene más principio activo este requisito se
aplica solo a los principios activos que cumplan las condiciones anteriores.
Método: se emplea en cápsulas, polvos distintos de los destinados a uso
parenteral, granulados, supositorios, óvulos. También se realiza para
suspensiones orales unidosis.

24
Utilizando un método analítico apropiado, determinar el contenido individual
de sustancia o sustancias activas en 10 unidades de la preparación a
examinar tomadas al azar. Con esos datos realizamos la media aritmética y
lo comparamos con la RFE para ver si se cumple.
2. Uniformidad de masa. El objetivo es que cada uno de los envases tiene
igual cantidad de mezcla de polvo.
RFE: los polvos para uso oral unidosis satisfacen el ensayo de la
uniformidad de masa de las preparaciones unidosis. Si el ensayo de
uniformidad de contenido se prescribe para todos los principios activos no
se requiere el ensayo de uniformidad de masa.
Método: pesar individualmente 20 unidades tomadas al azar y se determina
la masa media. No más de 2 de las 20 masas individuales se desvían de la
masa media en un porcentaje mayor que el porcentaje de desviación
indicado en la tabla, y ninguna se desvía más del doble de ese porcentaje.
3. Uniformidad de masa de la dosis obtenidas de envases multidosis. En
el caso de multidosis: ensayo para formas farmacéuticas de administración
oral del tipo de gránulos, polvos para administración oral y líquidos para uso
oral que se suministran en envases multidosis a los que el fabricante ha
provisto de un dispositivo dosificador.
Método: pesar individualmente 20 dosis tomadas al azar de uno o más
envases el dispositivo dosificador, y determinar las masas individuales y la
masa media. No más de 2 de las masas individuales se desvían de la masa
media en más del 10% y ninguna se desvía más del 20%.

25
Tema 3. Formas farmacéuticas obtenidas por envoltura

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS ORALES OBTENIDAS POR


ENVOLTURA. INGERIBLE. CÁPSULAS AMILÁCEAS Y CÁPSULAS DE
GELATINA
Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas obtenidas por envoltura
destinadas, generalmente, a la administración oral.
Presentan envoltura o involucro (constituido por distintos materiales y puede
ser de distintos tamaño y forma). Dependiendo de él se clasifican en:
 Cápsulas amiláceas (sellos medicamentosos).
 Cápsulas de gelatina.

Cápsulas amiláceas
Son formas farmacéuticas orales. Constituidas por dos piezas cilíndricas de
poca altura, elaboradas de pan ácimo generalmente de harina o almidón de
arroz o trigo.
Contienen una dosis única de principio activo con o sin excipientes, en forma
sólida o masa, donde los componentes no interaccionan con la envoltura.

Cápsulas de gelatina (cápsulas de glicero-gelatina)


Son formas farmacéuticas sólidas, preferentemente de administración oral,
dotadas de una envoltura de glicero-gelatina y su contenido constituido por uno
o más principios activos con o sin excipientes.
Presentan formas y tamaños diferentes que determinan la capacidad de la
cápsula.
En función de la consistencia del involucro:
 Cápsulas gelatinosas duras/cápsulas duras/cápsulas rígidas.
 Cápsulas gelatinosas blandas/cápsulas blandas/cápsulas elásticas.
Se pueden diferenciar atendiendo a varios criterios:
 Consistencia (componentes fundamentales de la envoltura).
 Contenido.
 Forma de la envoltura.
 Mecanismo de liberación del fármaco.
 Vía de administración.

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Ventajas
 Protección frente a la luz y a los gases (O2/CO2).
 Protección frente a la temperatura y humedad, siempre que el tiempo no
sea muy prolongado ni se produzcan condiciones extremas.
 Enmascarar características organolépticas malas fácilmente. La cubierta es
insípida y en ocasiones puede aromatizarse. Sabor, color o sabor.
 Administración vía oral. Fácil deglución. Permite la autoadministración por
parte del paciente.
 Cumplimiento terapéutico. Aspecto atractivo, variedad: diseños, formas,
tamaño y colores.
 Identificación sencilla. Forma, colores, serigrafiado para tratamientos
múltiples, determinados pacientes como ancianos, intoxicaciones.
 Hermeticidad. Impidiendo adulteraciones, cambios y posibles pérdidas de
contenido.
 Muy versátiles. Sobre todo para cápsulas de gelatina dura. Permite el ajuste
de composición y dosis según las necesidades mediante ensayos clínicos.
 Formulación. La composición y elaboración es sencilla, requiere
relativamente pocos excipientes.
 Estabilidad. Si presenta fórmula sencilla, ya que existen pocos o ningún
excipiente, no existen tantas interacciones. Además existe mayor
estabilidad porque hay ausencia de agua en las etapas de elaboración.
 Buenas características de biodisponibilidad. A los pocos minutos de ser
ingeridas las cápsulas son disgregadas, dejando libre el principio activo. Los
polvos o las dispersiones líquidas presentan elevada superficie específica.
 Modificar la liberación. Empleando excipientes determinados matriciales o
elaborando las cápsulas con un recubrimiento peculiar o envoltura
gastrorresistente.

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Inconvenientes
 Limitaciones en cuanto a su forma de administración:
o No fácil deglución (niños, ancianos, lactantes, inconscientes…).
o Dosis no fraccionables.
o Adherencia a las paredes del esófago.
o La dosis de principio activo cuando son muy elevadas no es la
forma farmacéutica de elección.
 Limitaciones en el contenido. Para principios activos sólidos higroscópicos,
delicuescentes, eflorescentes.
 Limitaciones en la conservación. Es muy importante controlar la humedad y
la temperatura. Sobre todo en caso de cápsulas de gelatina dura es
necesario conservar a menos de 30º y de 14-16% de humedad.
 Limitaciones en la fabricación. A nivel manual (magistral) las cápsulas de
gelatina dura. Y a nivel industrial, presenta un mayor coste de producción
frente a otra forma farmacéutica como por ejemplo el comprimido.

Aspectos comunes en cápsulas blandas y duras


COMPOSICIÓN DEL INVOLUCRO
Fármaco.
Excipiente: será específico para cápsulas de gelatina blanda o dura.
 Gelatina o sustitutivo:
Es el componente principal y mayoritario. Es una sustancia de origen natural.
No es tóxica, se usa mucho en alimentación porque es inocua. Se obtiene a
partir de la hidrólisis del colágeno, obteniéndose dos tipos de gelatina. La tipo A
se obtiene a partir de tejidos conectivos por hidrólisis de tipo ácida parcial y
trabajando el frío. La de tipo B se obtiene por hidrólisis parcial básica y en
caliente.
Se obtiene un aspecto sólido, ligeramente amarillo o pardo claro. Se presenta
normalmente en forma de láminas translúcidas, escamas, gránulos o polvos. La
gelatina comercial suele estar formada por una mezcla de ambos tipos.
Propiedades:
 La gelatina es fácilmente soluble a temperatura corporal y en tejidos
biológicos en 5-10 minutos.
 Disuelta en agua o en una solución glicero-gelatina y a temperatura
ligeramente superior a la ambiente es capaz de pasar de sol a gel de forma
reversible. En frío es sólido y al calentarse es un gel. No todas las gelatinas
forman gel, hay que seleccionarla para la industria farmacéutica. Para
formar las envolturas de glicero-gelatina es necesaria esta capacidad.

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 Buen material filmógeno. Forma películas continuadas y de poco espesor
como máximo 0.1 mm de espesor. Es necesario que el involucro cumple
estos requisitos.
Ensayos:
Monografía de la gelatina (RFE): contenido microbiano, poder gelificante o
consistencia, viscosidad, pH… Los factores más importantes son la viscosidad
(que condiciona el espesor y la uniformidad de la película) y la consistencia
(que condiciona la rigidez y la flexibilidad de la película). Estos dos factores
determinan si es una cápsula de gelatina dura o blanda.
El ensayo que se realiza para la viscosidad y consistencia es la capacidad
gelificante (índice o valor Bloom). Se expresa como la masa en gramos,
necesaria para producir una fuerza capaz de introducir 4mm el pistón del
gelómetro en un gel envejecido de gelatina, de acuerdo con las condiciones
descritas en RFE. Valores de Bloom altos (200-250g) significa que es muy
rígido y consistente serían duros, mientras que valores de Bloom bajos
menores de 150g es menos rígido y menos consistente, serían blandos.

Presenta otras aplicaciones la gelatina en tecnología farmacéutica:


 Fabricación de involucros de cápsulas.
 Aglutinante en fabricación de granulados y comprimidos.
 Microencapsulación de polvo y líquidos.
 Asociada a glicerina, como excipiente de supositorios y óvulos.
 Incremento de la viscosidad de líquidos y fases acuosas.

Materias alternativas a la gelatina: Metilcelulosa.


El inconveniente que presenta es que se necesita una temperatura de 65º para
pasar a gel y plantea problemas de solubilidad in vivo.
Existen otros como la Zeina, Acetato de amilosa, derivados polivinílicos, otros.

 Agua:
El objetivo que cumple es que su presencia es indispensable para facilitar la
preparación del gel. Habitualmente el gel húmedo de gelatina se formula al 30-
40%. Tras finalizar la formación del gel, queda agua residual (13-16%) en la
cubierta de la cápsula. Es importante que no sea mayor ese porcentaje porque
provoca problemas de contaminación microbiana y de inestabilidad del
contenido.

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 Plastificantes:
El objetivo de estos es aumentar o disminuir en función de su proporción
(cantidad que incorporemos) la rigidez del involucro. Modifican la resistencia
mecánica de la cubierta. En el caso de cápsulas gelatinosas blandas presentan
20-40% y las duras menos de 5% de plastificantes.
La más usada es la glicerina o glicerol ya sea sola o mezclada con sorbitol y
propilenglicol.
A veces se añade un coadyuvante de plasticidad para aumentar el efecto
plastificante principal. Por ejemplo: glicina, manitol, lactamida, añadidas en
proporciones del 2-6%.
Las cápsulas blandas que son flexibles, dependiendo del contenido que
alberguen podemos modificar su rigidez y, por tanto, más fácil se diluye o se
disgrega la cápsula y más o menos estabilidad física-mecánica presenta.
CGB:

>% plastificante → > tamaño y > espesor de la pared.

<% plastificante → contenido oleoso (cubierta más rígida).

 Conservantes:
No son para la conservación del involucro. Si no que evitan la gelificación
durante el procesado de la solución de gelatina que se mantiene caliente. Y ello
puede llevar a crecimiento bacteriano. Por ello es una fuente de contaminación.
Además se puede ver alterada la viscosidad de la gelatina.
 Agentes de acción bacteriostática: sulfitos inorgánicos, que tienen alto
poder reductor porque reaccionan con colorantes azoicos y disminuyen el
color. Parabenos.
 Agentes antifúngicos: cuando el acondicionamiento no garantiza una total
protección. Usamos antifúngicos que evitan el crecimiento de hongos y
levaduras. Porque son capaces de producir fermentación, lo que propicia
mal olor y sabor. Ácido benzoico, propiónico, sórbico.

 Colorantes:
Tienen una triple función: estética, identificación en el caso de que la forma
farmacéutica carezca de inscripción adicional, incrementar la estabilidad de
sustancias activas fotosensibles.
 Podemos usar pigmentos de coloración intensa: negro, marrón…
 Opacificantes (oxido de titanio).

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 Colorantes solubles, para cápsulas translúcidas. De origen sintético, de bajo
coste, bajas impurezas, gran poder tintorial. Suelen ser del grupo de
azoicos como quinolina.
 Pigmentos insolubles, para cápsulas opacas. Más empleados. Se emplea
dióxido de titanio que da color blanco y opacificante.
 Óxidos de hierro: color negro, rojo, amarillo.
A veces encontramos CG de dos colores, bicolor. En el caso de CGB al ser una
sola pieza se emplea laca de aluminio para evitar la transferencia de color entre
las dos capas.

 Humectantes:
Tienen dos objetivos:
 Desde un punto de vista biofarmacéutico es para facilitar la mojabilidad, es
decir, que se humecte el involucro, para que se disgrege la cápsula en el
estómago.
 Desde un punto de vista tecnológico es para facilitar la aplicación de la
masa de la cubierta a los moldes utilizados para su formación.
Favoreciendo la extensión y dando uniformidad de espesor y la continuidad
de la película (así evitamos grietas).
El más usado ATA (laurilsulfato sódico) no más de 0.15%, disminuye la tensión
superficial de la solución de gelatina.

 Componentes especiales:
Productos muy concretos que vendrían justificados por una peculiaridad de la
cápsula, por ejemplo edulcorantes, saborizantes, aromatizantes. Sobre todo
CGB para chupar o para niños.
También tenemos agentes quelantes, como EDTA para evitar procesos
oxidativos cuando el contenido lleve sustancias como sales de Fe.

 Agentes enterosolubles o gastrorresistentes:


Polímeros acrílicos.

 Modificadores de liberación:
Cápsulas gastrorresistentes y cápsulas de liberación retardada o controlada.
Se utilizan polímeros específicos.

31
Elaboración de la masa de glicero-gelatina
Aspectos comunes de la elaboración entre cápsulas de gelatina duras y
blandas:
1. La gelatina se incorpora en agua fría y se macera durante 12 horas
aproximadamente para hidratarla. Una vez hidratada pasamos a formar una
solución concentrada de gelatina al 30-40% junto con agua
desmineralizada. Para ello calentamos entre 70-80º para pasar de sol a gel.
Esta operación se realiza en recipientes de acero inoxidable bajo agitación.
2. Cuando la gelatina se ha disuelto completamente (2-3 horas) se somete a
vacío para eliminar el aire atrapado en seno de la solución.
3. A la solución de gelatina caliente se le añaden los plastificantes. La glicerina
es soluble en agua y se disuelve en agua desionizada a temperatura
moderada (60-70º) y se incorpora la disolución de glicerina más la gelatina
macerada.
Solución acuosa glicerina + solución acuosa gelatina = solución de glicero-
gelatina
4. Pérdida de agua mediante concentración de la solución de glicero-gelatina
hasta conseguir un punto de viscosidad y consistencia adecuada. Aquí
habrá que hacer un control.
5. Se añaden colorantes, opacificantes y el resto de coadyuvantes en forma
disuelta o dispersa. En el caso de sustancias hidrosolubles se incorporan
directamente, mientras que si no lo son se dispersan y se incorporan en
pequeñas cantidades.
6. Se aplica vacío y una filtración por tamices con una pequeña luz de malla
para evitar que queden burbujas o gas.
7. La masa se utiliza directamente (se mantiene en caliente para que esté en
estado de gel) o se almacena (enfriamos y pasa al estado de sol). En
estado de gel se transforma en un producto sólido, se le añaden
conservantes antimicrobianos.
Controles durante el proceso de elaboración:
 Humedad.
 Temperatura.
 Viscosidad (se ajusta el valor deseado). Da el espesor final de las paredes
del involucro.

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Tema 4. Cápsulas gelatinosas duras

Son las formas, que junto a comprimidos, más se utilizan vía oral. Son formas
farmacéuticas sólidas de administración preferentemente oral obtenidas por
envoltura ingeribles de glicerogelatina rígida (porque el contenido en
plastificantes es menor del 5%), constituidas por dos piezas cilíndricas de fondo
semiesférico, que encajan una con otra perfectamente por deslizamiento.
Contiene uno o más principios activos y puede llevar o no excipientes,
generalmente el contenido está en estado sólido.
Constituyen una forma de dosificación única. No son fraccionables.

Vías de administración
 Administración preferente por vía oral:
o Liberación convencional (disgregación en el estómago).
o Liberación modificada. Tenemos CGD de liberación diferida,
prolongada, flotantes.
 Administración por vía inhalatoria.
 Administración por vía rectal, vaginal (en estos casos son de elección
cápsulas de gelatina blanda).

Ventajas
 El gelotubo es prefabricado.
 Su elaboración es bastante sencilla sobre todo CGD de contenido sólido.
 Formulación sencilla (menor número de excipientes), lo que resulta en
incompatibilidades y aumento de la estabilidad.

Inconvenientes
 Limitaciones en cuanto a su forma de administración:
o No fácil deglución (niños, ancianos, lactantes, inconscientes…).
o Dosis no fraccionables.
o Adherencia a las paredes del esófago.
o La dosis de principio activo cuando son muy elevadas no es la
forma farmacéutica de elección.
 Limitaciones en el contenido. Para principios activos sólidos higroscópicos,
delicuescentes, eflorescentes.
 Limitaciones en la conservación. Es muy importante controlar la humedad y
la temperatura. Sobre todo en caso de cápsulas de gelatina dura es
necesario conservar a menos de 30º y de 14-16% de humedad.

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 Limitaciones en la fabricación. A nivel manual (magistral) las cápsulas de
gelatina dura. Y a nivel industrial, presenta un mayor coste de producción
frente a otra forma farmacéutica como por ejemplo el comprimido.

Contenido
El contenido está en el interior de la cápsula. En el caso de CGD, es muy
distinto a las blandas porque en ellas tenemos líquidos y semisólidos.
En el caso de duras principalmente son sólidos en forma de polvo o mezclas de
polvos o formas multiparticulares como granulado, pellet, microcápsula. El
polvo presenta menos ventajas frente a multiparticulares.
Objetivos:
 El flujo es mejor y por ello, mejor es el llenado.
 Modificar la liberación del fármaco.
 Mejorar la estabilidad del fármaco. Evita incompatibilidades entre
componentes.
Tenemos formas especiales: llenado con otras formas farmacéuticas como
pequeños comprimidos, cápsulas, mezclas… el objetivo es igual que el
anterior. A veces aparecen incompatibilidades, o queremos modificar la
liberación, por ello es necesario poner una cápsula y dentro otra cápsula (por
ejemplo).
En el caso de líquidos, suelen ser líquidos muy fluidos, pastas.

Requisitos del contenido


 No debe existir incompatibilidad entre los componentes.
 No contener sustancias que reaccionen con el gelotubo.
 No debe haber humedad residual.

Continente
Tipos de cápsulas según la forma y el color
Es el gelotubo. La forma del gelotubo es única: dos piezas con base
semiesférica (cerrada) y otro extremo abierto. Ambas piezas son
complementarias. Pieza inferior cuerpo y pieza superior cabeza o tapa.
La tapa es de menor longitud y mayor diámetro, el cuerpo de mayor longitud y
menor diámetro.
El acoplamiento y cierre es mediante deslizamiento de las tapas sobre el
cuerpo.

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El color es importante por motivos estéticos o para identificación o protección
de sustancias.
 Opacas: son siempre coloreadas (pigmentos insolubles). Tienen función de
protección.
 Translúcidas: pueden ser incoloras o coloreadas (colorantes solubles).
Pueden ser mono o bicoloreadas.

Tipos de cápsulas en función del tamaño


Aunque la forma sea única, el tamaño determina la capacidad de la cápsula
(dosificación en volumen).
El número cinco presentan un tamaño tan pequeño que no se suele usar en
farmacia porque puede dar errores en la dosificación. Mientras que triple 000
es tan grande que tampoco se usa, si no en veterinaria.

Tipos de cápsulas en función del cierre


Garantizar hermeticidad del contenido. Los sistemas de cierre:
 Sistemas de precierre y cierre definitivo son sistemas autobloqueo.
Más adecuado. Consistentes en la formación de hendiduras y
protuberancias complementarias en el cuerpo y en la tapa.
o Precierre: facilita que llegue de forma adecuada (tapa + cuerpo). La
orientación correcta del gelotubo en los dispositivos de llenado.
o Cierre: asegura la hermeticidad. Evita pérdidas.
Ejemplos:
 Snap-Fix:
El precierre es una pequeña protuberancia puntual a cada lado de la tapa. El
cierre es una banda circular superior invaginada en el cuerpo y en la tapa.
Cuando se cierra se introduce uno en el otro, ofreciendo dificultad de
separación.
 Coni-Snap:
Modificación del anterior en el borde superior del cuerpo doblado hacia dentro
para evitar rasgar la tapa.
 Coni-Snap-Supro:
Igual a la anterior pero más achatada por lo que más difícil de abrir.
 Posilok:
Incorpora hendiduras longitudinales. Cuando encajamos y cerramos
definitivamente, desplaza el aire del interior que sale por las hendiduras.

35
 Press-Fit-gelcaps:
La única diferencia es que es más elástica la cápsula, porque se emplean
básicamente para albergar comprimidos.
 Sistemas de cerrado por sellado (autosellado). Contienen líquidos,
semisólidos, pastas. En este caso tenemos Licaps.
 Sistema de sellado o calentamiento. Se cierra adicionando con una gota
de gelatina entre tapa y cuerpo, con unas pinzas que aportan calor sellamos
herméticamente. Es un dispositivo especial y de alto coste.
 Sistema de precinto o bandeado. Colocación de un precinto (banding) en
la zona de contacto entre cuerpo y tapa. Todo el perímetro. Gelatina,
solución de goma arábica. Coloreada.

Fabricación de involucros
 Elaboración de la masa de glicerogelatina.
 Moldeado o fase de impregnación.
Tenemos moldes que son de acero inoxidable y llevan alineados unos pernos
(la placa pueda tener 200-500). Los pernos tienen igual forma cilíndrica,
extremo semiesférico y distintas dimensiones (diámetro) y distinta tapa y
cuerpo. Los pernos llevan grabados unos bajorrelieves o sistemas de
autocierre.
El baño termostatizado contiene la masa de glicerogelatina y la mantiene
caliente (45-55º). El nivel tiene que ser constante para que los moldes se mojen
a la misma altura.
Los pernos tienen que estar a temperatura ambiente o fríos (22º) y ligeramente
lubrificados. Se introducen lentamente en el baño.
Sobre la superficie se forma una película debido a la gelificación de la masa. La
película debe ser uniforme en cuanto a su espesor, el molde se saca
lentamente y pasa al nivel superior de la máquina, el molde votando sobre sí
mismo (uniformidad de la película y evita el goteo).
 Secado.
Formada la película, los moldes pasan por estufas de desecación que lleva una
corriente de aire 22-28º, lenta y progresiva, no brusca, para que no se formen
grietas en la cubierta.
Finaliza cuando el contenido de agua sea aproximado a 16-18%, ligeramente
más elevada al requiero en la cápsula terminada, 13-16% de humedad con
objeto de facilitar es desmoldado.
 Desmoldado, cortado o fase de extracción.
Se invierten los moldes, mediante unas pinzas se extraen individualmente las
tapas y cuerpos.
36
Son guillotinados (cortados) para determinar la longitud del involucro y eliminar
los bordes irregulares y de espesor variable. Los restos son reciclados (anillos
sobrantes).
 Ensamblaje de la tapa y el cuerpo.
Se unen las dos piezas y se ensamblan a nivel del precierre. Cada cápsula
completa sale de la máquina.
Las piezas defectuosas ensambladas son recicladas. Los moldes son limpiados
y lubricados para comenzar un nuevo ciclo.
 Impresión y otras operaciones complementarias.
Impresión (opcional). Fotograbado “offset” con tinta apta con uso oral a base de
goma laca.
Limpieza y abrillantamiento de los sólidos.
 Controles de los involucros.
o Características organolépticas.
o Dimensiones.
o Resistencia a la fractura.
o Solubilidad (gelotubo: mantener 15 minutos en agua a 25º y
disolver en este tiempo en ClH 0.5%, a 26-38 ºC).
o Contenido de humedad (por desecación a 105º, debe de estar a
13-16%).
o Defectos en la cubierta (forma, superficie, espesor de la pared,
color, impresión, etc).
 Acondicionamiento y envasado.
CGD terminada contiene 13-16% de humedad:

o Baja humedad → quebradizos o frágiles.


o Alta humedad → reblandecen o pegajosas.

Las condiciones ideales son 40% de humedad relativa.


Se empaquetan en envases antihumedad:
o Sacos de papel plastificado y aluminio.
o Posteriormente en cajas de cartón de doble pared.
Deben conservarse a una temperatura inferior a 30ºC y almacenarse en
lugares secos y protegidos de la luz solar.

Excipientes y formulación
Contenido medicamentoso
 Sólidos secos: polvo, granulado y pellets.

37
 Especiales. Comprimidos, cápsulas y microcápsulas.
 Semisólidos: mezclas termorreblandecibles, mezclas tixotrópicas y pastas.
 Líquidos: no acuosos.

Polvo
Requisitos generales
 Atóxicos, inocuos, presentar inercia química.
 Adecuadas características organolépticas.
 No presentar actividad farmacológica o ser lo más estables posibles.

Requisitos específicos
 Volumen aparente sea lo más aceptable dependiendo:
o Forma y tamaño de las partículas.
o Cargas electrostáticas.
o Factores ambientales: humedad y temperatura.
o Factores tecnológicos: vibraciones o presión.
 Buena capacidad de flujo, depende de: el tamaño y forma de las partículas,
factores ambientales externos (humedad).

Excipientes en el polvo
Producto intermedio para el llenado de cápsulas. Contiene uno o más principios
activos.
Diluyentes:
Función: aumentar el volumen aparente de la mezcla de sólidos y adecuarlo al
volumen real de la CGD.
Selección según las propiedades de solubilidad del principio activo:
 Si el principio activo es poco hidrosoluble elegimos un diluyente muy
hidrosoluble, generalmente es la lactosa.
 Si el principio activo es muy hidrosoluble elegimos un diluyente que sea
poco hidrosoluble para que no compita con los fluidos biológicos. Por
ejemplo almidón.

Clasificación:
 Orgánicos:
o Insolubles: almidones y celulosas microcristalinas.
o Solubles: azúcares (lactosa, sacarosa y glucosa) y polioles (manitol y
sorbitol).

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 Inorgánicos:
o Solubles: sales de Na y K, carbonatos, ClNa, fosfatos y sulfatos
sódicos y postásicos.
o Insolubles: sales alcalinotérreos (Ca, Mg y Al), carbonatos, sulfatos
de Ca, Mg y Al.
o Silicatos: caolín, bentonitas, aerosil.

Diluyentes orgánicos y solubles: Azúcares.


Ventajas
 Sólidos blancos cristalinos, estables al estado sólido.
 Solubles y sabor agradable.
 Buenas propiedades de flujo (basta con adicionar pequeñas cantidades de
lubrificantes 1%).
Inconvenientes
 Sensibles a la temperatura, pueden caramelizar a altas temperaturas.
 Son todos algo higroscópicas (sacarosa).
 La mayoría son de declaración obligatoria.

LACTOSA: disacárido obtenido a partir de la leche.


Es un azúcar reductor que actúa como antioxidante (diluyente y sustancia
oxidable). Es apto para diabéticos pero es de declaración obligatoria porque
hay individuos que no toleran la lactosa. Las variedades más empleadas: alfa-
lactosa.
La más utilizada como diluyente de CGD: lactosa anhidra y monoanhidra,
porque son más económicas. Es compatible con la mayoría de sustancias, la
única problemática es que si hay aldehídos se oscurece, pero no afecta a nada
más, no a su estabilidad.
Existen derivados de la lactosa pero que no se emplean porque son más caros,
aunque presentan mejores propiedades:
 Lactosa microcristalina, es de pequeño tamaño.
 Lactosa SD, se obtiene por atomización. Son partículas pequeñas,
isodiamétricas, porosas y con buena capacidad de flujo, se usan para la
obtención de comprimidos por compresión directa. Da mejores propiedades
reológicas.
SACAROSA:
Se emplea menos, más dulce y más higroscópica. Se utiliza la sacarosa SD y
la sacarosa microcristalina.

39
Otros azúcares son la FRUCTOSA y la GLUCOSA.
Diluyentes orgánicos y solubles: Polioles.
Son alcoholes de azúcar.
Ventajas
 Son polvos blancos que al disolverse lo hacen mediante reacción
endotérmica produciendo sensación de frescor.
 Buenas propiedades de flujo (necesitan adicionar lubrificantes).
Inconvenientes
 Son higroscópicos.
 No se absorben a nivel digestivo.
 Tienen efecto laxante (diarreas).

MANITOL:
Diluyente en comprimidos masticables, aporta sabor dulce y agradable.
SORBITOL:
Peores propiedades de flujo y más higroscópico que el manitol.

Diluyentes orgánicos e insolubles: Almidones.


Almidón de patata, trigo, arroz… el más empleado es el almidón de maíz. Son
sólidos blancos de tamaño de partícula pequeña.
El principal inconveniente es que son muy higroscópicos, pueden captar
humedad (hasta el 14%). Presentan menor capacidad de flujo, problemas de
estabilidad y alteración del producto.
Son de declaración obligatoria.
Son excipientes polifuncionales aquellos que son insolubles en agua fría pero
tienen capacidad de hincharse (capacidad disgregante). En agua caliente
forman soluciones coloidales (viscosas). Y con capacidad aglutinante.
Generalmente se usan: Almidones hidrolizados, pregelatinizados y
químicamente modificados.

Diluyentes orgánicos e insolubles: Celulosas.


La más empleada la celulosa microcristalina. Se conoce como Avicel (nombre
comercial). Irá acompañada de números que corresponden con el grado de
humedad y tamaño de partícula.

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Se obtienen por hidrólisis de alfa celulosa, después se purifica y se deseca por
atomización. Son sólidos pulverulentes o granulares.
Es un excipiente multifuncional: en presencia de agua son insolubles pero se
hidratan, hinchan (capacidad disgregante). Forman soluciones coloidales
(agultinantes) pero tienen menor capacidad que los almidones. Poseen buenas
características de flujo (lubrificantes).

Diluyentes inorgánicos, silicatos: Aerosil.


El aerosil es el más usado. Es una sílice coloidal. Es un polvo fino de mucho
volumen aparente y de baja densidad.
Posee capacidad adsorbente. Contenido de la CGD líquido absorbido en sólido
(inconveniente).
Forma geles con líquidos hidrófilos (hidrogeles) y lipófilos (lipogeles). Empleo
también como agutinante y lubrificante. Muy adsorbente (retiene el principio
activo, lo que controla la liberación, afecta a la biodisponibilidad).
NOTA: el diluyente de elección en CGD: lactosa > celulosa microcristalina
(avicel).

Lubrificantes:
Función: mejorar las propiedades reológicas (características de flujo) de la
mezcla. Eso garantiza el llenado de las cápsulas y por tanto, la correcta
dosificación. Además permite adecuar la velocidad de flujo a la velocidad de
llenado-dosificación de los dispositivos.
Varios efectos:
 Antifricción: evitar la fricción entre partículas de polvo y también entre el
polvo y las partes metálicas de los dispositivos.
 Antiestáticos: partículas de bajo tamaño, alta superficie específica, alta
energía libre superficial, lo que da cargas eléctricas. Evitan la formación de
la carga superficial. Evitan que las partículas se agreguen y formen
agregados.
 Antiadherentes: impiden que el polvo se adhiera en las piezas metálicas de
los dispositivos.
 Deslizantes: favorecen el flujo de los materiales pulverulentos.
Los lubrificantes que se usan normalmente son de naturaleza hidrofóbica y
pueden afectar a la mojabilidad del principio activo (baja la biodisponibilidad).
Se añaden en poca cantidad (0.5-5%). Algunos de ellos son: Estearato de
magnesio, calcio y aluminio, óxidos de magnesio y calcio, aerosil, talco,
almidones desecados.

41
También encontramos lubrificantes hidrófilos (o aerófilos) como Lauril sulfato
de sodio.

Presenta en CGD:
 Acción antiestática: evitan formación de grumos, apelotonamientos.
 Acción deslizante: mejora las características reológicas del polvo.
Presenta en comprimidos:
 Acción antiadherente.
 Acción antifricción.

Humectantes:
Función: disminuyen el ángulo de contacto sólido-líquido, aumentan la
mojabilidad del sólido.
La mejor humectación de la mezcla de polvos es aumentar la disolución, eso
aumenta la biodisponibilidad. Ejemplos: ATA.

Adsorbentes:
Función: eliminar la humedad.
Esto es importante cuando sean sustancias higroscópicas. Ejemplos: caolín,
talco, almidones.

Otros:
 Colorantes: su función es actuar de indicadores de homogeneidad en la
mezcla.
 Correctivos organolépticos: su función en CGD es de poco interés, solo se
usan cuando el principio activo tenga olor intenso y desagradable.
 Antioxidantes: su función es de poco interés, ya que la cubierta proporciona
protección. Se usan cuando el principio activo sea fácilmente oxidable.
 Promotores de la solubilidad: su función es diseñar una forma farmacéutica
de liberación instantánea, aceleran la disolución, aumentan la
biodisponibilidad. Pueden presentar efecto contrario: retardan la disolución y
disminuyen la biodisponibilidad.

Selección de excipientes
 Según la solubilidad del principio activo.

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o Si el principio activo tiene baja solubilidad elegimos excipientes
hidrosolubles.
o Si el principio activo tiene solubilidad alta, tengo que elegir
excipientes insolubles que no compitan por fluidos biológicos.
 Según la característica de la mezcla:
o Bajo volumen aparente. Añadir diluyente.
o Bajo tamaño y alto volumen aparente. Añadir aglutinante.
o Baja capacidad de flujo. Añadir lubrificante (deslizante).
o Si tiende a formar agregados. Añadir lubrificante (antiestático).
o Poco estables. Añadir antioxidantes y/o conservantes.
o Sustancias higroscópicas. Añadir adsorbentes/absorbente.
o Sustancias hidrofóbicas. Añadir humectantes.

Cantidad de excipientes
Dependerá de la dosis:
 Muy altas dosis de principio activo, baja cantidad de excipientes (hasta 5%).
La mezcla tiene la propiedad de flujo del principio activo (suele ser mala).
Habrá que añadir lubrificantes.
 Muy bajas dosis de principio activo, mayor cantidad de excipientes (hasta
95%). La mezcla adquiere las propiedades de flujo del excipiente (buenas).

GRANULADOS Y MICROCÁPSULAS
Son agregados de partículas más pequeñas, que tienden a presentar una
forma que puede ser:
 Irregular: granulados (obtenidos por granulación).
 Regular (esférica): pellets (obtenidos por granulación) y microcápsulas
(obtenidas por recubrimiento o microencapsulación).

Ventajas
 Buen flujo.
 Tamaño regular.
 Distribución homogénea de componentes.
Las dos características primeras llevan a un correcto llenado y una buena
dosificación.

COMPRIMIDOS
Pequeños comprimidos. Características:

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 Superficie lisa, preferiblemente con recubrimiento pelicular (reduce la
cantidad de polvo en la operación de llenado).
 Forma y tamaño que permite el ajuste adecuado dentro de CGD.

MATERIAL SEMISÓLIDO
Mayor facilidad para dosificar volumétricamente líquidos que sólidos
pulverulentos.
El problema es que puede haber una posible apertura de la CGD (para producir
el llenado de la cápsula se usa el material en su forma líquida, pero una vez
llenado se vuelve sólido lo que produce este problema). Para evitarlo se trabaja
con CGD de autosellado LIPCAPS, que es un sistema especial de llenado.
Este material semisólido usa mezclas tixotrópicas y con bajo punto de fusión.
El principio activo puede ser:
 Soluble en la base para la obtención de la matriz sólida, que da lugar a una
solución y eso presenta más uniformidad.
 Insoluble en la base para la obtención de una matriz semisólida, que da
lugar a suspensión que presenta más viscosidad y mayor tamaño.
Ejemplo de Lipcaps:
Gélucires (matrices lipídicas): contenidos líquidos y pastosos en CGD.

Ventajas de los Lipcaps


 Manejar principios activos muy potentes.
 Menor riesgo de contaminaciones cruzadas contra el polvo.
 Mayor uniformidad de peso y contenido contra en polvo.
 Menor contacto con el oxígeno y humedad de sustancias fácilmente
oxidables o higroscópicas.
 Bajo coste que controla la liberación. Cuanta más hidrófoba sea la masa
más lenta es la difusión y por tanto más lenta es la liberación.

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Tema 5. Cápsulas de gelatina dura. Fabricación

Etapas de fabricación
 CGD vacías precerradas.
 CGD vacías se colocan.
 CGD vacías abren. Separación tapa + cuerpo.
 Llenado del cuerpo de la CGD.
 CGD llenas se precierran.
 CGD llenas se cierran.

Sistemas de llenado y dosificación a pequeña escala. Nivel manual


Se hace la selección del tamaño (número) de la cápsula en nomogramas.
Deben conocerse los siguientes valores de la mezcla:
 Volumen aparente (Vm).
 Densidad aparente (D).
 Masa (M).
Vm = M/D
Se enrasa el polvo hasta el borde del cuerpo de la cápsula.
Procedimiento normalizado de elaboración de CGD
1. Pesar el/los principios activos.
2. Tamizar y/o desagregar si fuese necesario.
3. Mezclar el/los principios activos.
4. Medir el/los principios activos en probeta graduada y efectuar una serie de
golpes hasta conseguir un volumen constante.
5. Elegir el número de cápsula (el tamaño de cápsula) y calcular la cantidad de
excipiente necesaria. Esto se puede realizar mediante dos formas: trabajar
con normograma o con tablas donde cada tamaño de cápsula corresponde
a una capacidad teórica.
6. Mezclar los polvos hasta homogeneización (principio activo + excipiente).
7. Llenar las cápsulas en el capsulador.
8. Eliminar el polvo adherido a las cápsulas.
9. Limpiar el material y equipo según procedimientos de limpieza.

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Capsulador
Esquema básico:
 Bastidores: distintas formas, tamaños y números de alveolos (perforadas
para 30-100 cápsulas), hay de distinto número de cápsulas.
Varias posiciones (alturas):
 Primera posición permite el acoplamiento de las cápsulas y el llenado de las
capsulas rígidas.
 Segunda posición (inferior) y eso permite elevar los cuerpos y el producir el
cierre y eyección.
Todas las etapas se realizan a nivel manual, por lo que se necesita pericia el
rendimiento es bajo (500 cápsulas/hora).
El capsulador básico:
- Apertura de las cápsulas.
- Inserción de los cuerpos en el encapsulador.
- Cierre y precierre de las cápsulas: manual y una a una.
Las cápsulas se colocan una a una.

Procedimiento
1. Calcular la cantidad en volumen de principio activo y excipiente y formar
una mezcla homogénea.
2. Apertura manual de las cápsulas. Separación tapa/cuerpo de forma manual.
3. Posición más elevada del bastidor, lleva a cabo la inserción manual de los
cuerpos de las cápsulas, quedan ''a ras'' y permite el llenado (reparto del
polvo con ayuda de espátula).
4. Posición más baja del bastidor, eleva los cuerpos de las cápsulas y permite
el precierre.
5. Se sacan las cápsulas precerradas y se realiza el cierre definitivo de forma
manual.
6. Operaciones complementarias (limpieza y pulido).

Fabricación semiindustrial e industrial


Fabricación semiindustrial. Semimanual
 La primera etapa es opcional: insercción de las cápsulas vacías en los
bastidores completamente precerradas y correctamente orientadas en
bastidores.
 Apertura de las cápsulas (separación de las tapas).
 Cierre y precierre de las cápsulas.

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Procedimiento
1. Colocación correcta de las cápsulas vacías en los bastidores (en los
alveolos).
2. Separación de las tapas que quedan retenidas por el bastidor superior
(todas a la vez).
3. Posición más baja: los cuerpos quedan a nivel del bastidor inferior (llenado
directo). El volumen, el cuerpo de la cápsula determina la dosificación.
4. Se coloca el bastidor portador de las tapas.
5. Posición más allá. Se elevan los cuerpos, se disponen para el precierre y
cierre con las tapas.
6. Se retira el bastidor superior portando las cápsulas completas, mediante
operaciones complementarias.

Fabricación industrial
Sistema o proceso de llenado y dosificación:
 Directos o independientes: el cuerpo de la cápsula determina la dosificación
(volumen de la cápsula). Deben llenar la cápsula completamente, a ras para
una exacta dosificación.
 Indirectos o dependientes: da igual la capacidad de la cápsula. La dosis
está determinada por un sistema adicional de dosificación. No es necesario
llenar por completo el cuerpo de la cápsula.

Funcionamiento
 Discontinuos: por distintas etapas consecutivas. Requieren la presencia
activa de operarios. Pericia. Dispositivos semiautomáticos.

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 Continuo: entrada y salida. Operario no interviene, solo tiene labor de
supervisión y control, dispositivos automatizados.
Rendimiento: desde 5000 hasta 15.000 cápsulas.

Procedimiento

1. CGD vacías precerradas. Sistemas de alimentación. Posee tolva de


alimentación que contienen los gelotubos precierrados que provienen de
una industria afín. Desde la tolva salen conductos (canales de alimentación)
que llevan los gelotubos hasta los bastidores o discos. Pero estos deben de
encontrarse orientados antes de llegar al bastidor. Los bastidores poseen
alvéolos para albergar las cápsulas vacías. Se orientan gracias al precierre.
Esta zona se denomina zona de llenado.
2. CGD vacías colocadas. Rectificación de la orientación de los gelotubos.
Cuando la orientación no es correcta, un resorte paraliza la caída y con una
serie de palancas se le da la vuelta y corrige la orientación. Se puede
realizar el proceso porque llegan precerradas.

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3. Inserción en el bastidor. CGD vacías colocan. Por caída libre los gelotubos
se alojan en los orificios de los bastidores que van girando. Los bastidores
presentan distintas formas, tamaños y número de alveolos (afectará al
rendimiento de la máquina).
a. El bastidor o placa superior se acopla a las cabezas.
b. El bastidor o placa inferior se acopla a los cuerpos.
4. CGD vacías abren. Separación de la tapa y el cuerpo. Distinto para
máquinas automáticas o semiautomáticas:
a. El bastidor superior se retira, se sitúa la tapa que queda retenida en
el bastidor superior.
b. El bastidor inferior se sitúa en el cuerpo. Existen orificios que hacen
vacío, ayuda a la inserción de las cápsulas.
Se separan el disco superior e inferior (separación de la tapa y cuerpo).
5. Llenado del cuerpo de la CGD. Llenado-dosificación. Depende del
contenido (sólido, líquido, etc).

6. Ensamblaje cabeza- cuerpo. CGD llenas se cierran. Distinto para máquinas


automáticas o semiautomáticas: se acopla el bastidor superior (tapa) con el
bastidor inferior (cuerpo).
7. Precierre-cierre. Llenos los cuerpos el bastidor superior se sitúa sobre el
inferior, enfrentando tapas con cuerpos correspondientes. Por los orificios
del bastidor inferior ascienden unos pistones (punzones) que empujan los
cuerpos (llenos), chocan con la cabeza que no puede ascender porque
sobre ella tiene una placa metálica (tope). Así se realiza el precierre y cierre
de las cápsulas.
8. Descarga o eyección de las cápsulas. Los bastidores se liberan de la placa
superior (tapa), por el empuje de los pistones inferiores. La CDG llenas son
proyectadas o eyectadas, expulsando cápsulas dosificadas y cerradas.

9. Operaciones complementarias.

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Llenado-dosificación
Sistema de dosificación de polvos.
 Directos e independientes:
o Sistemas de dosificación por enrase.
o Sistemas de dosificación por enrase y compactación por pistón.
 Indirectos y dependientes:
o Sistemas de dosificación por enrase en disco dosificador.
o Sistema de dosificación por enrase y compactación en disco
dosificador.
o Sistema de dosificador por tornillo sin fin.
o Sistema de dosificación por compresor-dosificador.

Sistema de dosificación de polvos. Directos e independientes


SISTEMAS DE DOSIFICACIÓN POR ENRASE
Proceso sencillo. Directo, el cuerpo determina la dosificación. La dosificación
se realiza por caída libre del polvo, debido a las buenas características de flujo.
El llenado del cuerpo de la cápsula es completo. Puede producirse
estratificación en la mezcla de polvos (segregación).
La caída libre del polvo puede generar conos de vacío, lo que genera errores
en la dosificación. Se debe a malas propiedades de flujo.
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Presenta sistemas de agitación que evita adherencias en la tolva de
alimentación.

Presenta tolva de alimentación que tiene la sustancia medicamentosa. Debe de


llevar un sistema adicional, que es el sistema de enrase.

Parke-davis
Hay que explicar el llenado por enrase (antes).
Es un método de tipo directo ya que la dosis la determina el cuerpo de la
cápsula. Su sistema de llenado de cápsulas es un sistema de enrase. Además
se trata de un sistema que trabaja en discontinúo (varias etapas con operarios)
y semiautomático.
Partes: tolva de alimentación, gelotubos, canales de alimentación… En cada
etapa interviene el operador por ello es semiautomático y discontinua.
 El operador tiene que colocar los gelotubos en la orientación correcta sobre
los bastidores.
 Separar los bastidores.
 Colocar el disco inferior portador de los cuerpos.
 Una vez llenos (llenado y dosificación), hay que cerrar las cápsulas. El
cerrado tiene lugar mediante un disco con punzones y hay una tapadera
que por presión se cierra y salen las cápsulas.

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SISTEMAS DE DOSIFICACIÓN POR ENRASE Y COMPACTACIÓN POR
PISTÓN
Proceso directo, el cuerpo determina la dosificación. Llenado completo del
cuerpo de la cápsula. Permite mayor cantidad de polvo sin necesidad de más
número de cápsula.
La dosificación es por caída libre debido a las buenas características de flujo
(menor requisito). La compactación evita conos de vacío.

Sistema de dosificación de polvos. Indirectos y dependientes


SISTEMA DE DOSIFICACIÓN POR ENRASE EN DISCO DOSIFICADOR
El enrase se hace por dosificación. Por tanto es un método indirecto porque la
dosificación está determinada por el tamaño de los alveolos del disco superior
(móvil) y no por el cuerpo de la cápsula. El bastidor inferior es el que alberga el
cuerpo de la cápsula.
La dosificación se realiza por caída libre debido a las buenas características de
flujo. El llenado del cuerpo de la cápsula no es completo porque la dosificación

52
no la determina el cuerpo, sino que está determinada por la cámara de
dosificación.

SISTEMA DE DOSIFICACIÓN POR ENRASE Y COMPACTACIÓN EN DISCO


DOSIFICADOR
El enrase y la compactación son el método de dosificación. Es indirecto porque
el llenado está determinado por el tamaño de los alveolos del disco superior
(móvil).
La dosificación se realiza por caída libre debido a las buenas características de
flujo (menor requisito al ser compactado). Llena por deslizamiento y por
compactación con el punzón.
El llenado de los cuerpos no es completo, la cantidad la determina la cámara
de dosificación y se llena con el disco compacto. Se puede ayudar a la
compactación con excipientes (aglutinantes secos como Avicel).

SISTEMA DE DOSIFICACIÓN POR TORNILLO SIN FIN


Indirecto. Tendremos una tolva de alimentación, donde introducimos el polvo o
materiales multiparticulares. Dentro presenta un tornillo sin fin que determina la
dosificación:
 Mediante la velocidad de giro del tornillo sin fin.
 Tamaño, número y distancia de las volutas.

53
Es importante el control de velocidad de giro del tornillo. No es importante que
tenga buenas características de flujo, debido a que el polvo pasa de manera
forzada. El llenado no tiene que ser completo.
Posee un agitador que remueve el polvo para evitar posibles adherencias a la
tolva metálica, la estratificación y agregaciones.
El tornillo sin fin suele estar acoplado a un sistema. El tornillo sin fin empuja y
actúa como tapón forzando la entrada del polvo en el bastidor. Llena a la vez
muchas cápsulas.

SISTEMA DE DOSIFICACIÓN POR COMPRESOR-DOSIFICADOR (ZANASI)


Sistema más complejo que los anteriores. Está totalmente automatizado y es
continuo. Resuelve los problemas tecnológicos derivados de la capacidad de
flujo de los polvos.
Versátil (cualquier material en estado pulverulento ya que no influye la
capacidad de flujo).
Alto rendimiento. Permite incorporar mayor cantidad material sin necesidad de
mayor número de cápsulas. Se puede regular la presión de los pistones (mayor
o menos compactación).
Si el material no tiene buenas propiedades de compactación habrá que añadir
aglutinante seco.
Es un método indirecto, ya que la dosificación la determina un sistema
adicional de dosificación. El sistema de llenado es el compresor-dosificador.
Está formada por un tubo cilíndrico hueco que en su interior contiene un
punzón o pistón, ese cilindro se introduce en el lecho de polvo y se llena (se
llena dependiente de la posición del punzón). El punzón determina la dosis.

54
Una vez que se llena el cilindro, el cual está arriba del todo, baja y comprime el
polvo, el punzón lo compacta mediante muelles (actúa por compresión). El tubo
sale del lecho de polvo portando el polvo compactado y va hacia el bastidor
donde el pistón empuja el llenado de la cápsula.
Zanasi suele trabajar con un brazo. Cuando están en la posición de arriba los
tubos, un tubo lleva el polvo compactado y el otro está vacío. Entonces uno
llena la cápsula y el otro entra en el lecho de polvo. De nuevo arriba, giran con
el brazo y ocurre lo mismo.

55
56
Sistema de dosificación de formas multiparticulares.
Para granulados, pellets y microcápsulas. Este material fluye mejor que el
polvo. La dosis la determina un sistema de dosificación que se encuentra entre
dos placas móviles.
Funcionamiento: tenemos una tolva de alimentación donde está el material
multiparticular con buenas propiedades reológicas. Tenemos las dos placas
móviles que se abren y cierran. Cuando la placa A se retrae, se llena la cámara
de dosificación y se llena por flujo libre del material. Una vez llena la cámara,
se desplaza la placa y cierra la cámara, abriéndose la placa B que deja pasar la
dosis al cuerpo de la cápsula.

La cámara de dosificación puede variar, por lo tanto es móvil y se ajustará


según nos convenga.
Pueden existir dispositivos que tengan dos cámaras de dosificación, es decir,
dos tolvas. Es ventajoso cuando hay incompatibilidad de productos o se
fabriquen por separado. Hay dos tolvas para cada producto. Se llena por
pasos.

57
El mecanismo de funcionamiento es igual al descrito antes. Posee un punzón
móvil que determina el volumen de la cámara de dosificación. Se coloca debajo
de la primera tolva, que por caída libre llenaría la cámara de dosificación. La
cámara se hace pasar por un sistema de enrase hasta llegar a la siguiente
tolva donde el punzón desciende y aumenta el volumen de la cámara de
dosificación haciendo que se llene del producto B. Continúa y se enrasa de
nuevo. Finalmente desciende el punzón totalmente y la mezcla se introduce en
el cuerpo de la cápsula.

Sistemas de dosificación de comprimidos.


Tenemos una tolva de alimentación donde estarán los mini comprimidos:
 Forma y tamaño que permita el ajuste adecuado dentro de las cápsulas.
 Superficie lisa, preferiblemente con recubrimiento pelicular (reduce la
cantidad de polvo en la operación de llenado).
Los minicomprimidos en la tolva pasan de forma ordenada por un canal en fila
india. Hay una placa, que cuando retrocede el alveolo se llena con un
comprimido y en la posición dos la placa avanza y dejara libre el comprimido
que lo deposita en la cápsula.

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Sistemas de dosificación de líquidos. Se verá más adelante.

Operaciones complementarias
Limpieza y abrillantamiento.
Limpieza:
Opcional.
Objetivo: estético para eliminar restos de polvos adheridos a la superficie de la
cápsula. O puede que se realice porque el gelotubo que es insípido, se haya
impregnado de partículas de polvo adheridas y eso provoca sabor
desagradable.
A nivel manual es mediante paño, pincel o escobilla.
A nivel industrial tenemos:
 Cintas transportadoras en forma de rejilla, que se somete a vacío y limpian
la cubierta mediante aspiración.
 Cintas transportadoras en forma de tapiz. Usa un paño de fieltro o lana.
Limpian las cubiertas al rodar sobre el paño.
 Dos rodillos tapizados. Limpian las cubiertas al pasar entre los rodillos.

Abrillantamiento o pulido:
Opcional.
Objetivo: estético (empleo de óxido de titanio en el gelotubo que es opacificante
pero además da brillo a la cubierta) e impermeabilizar la CGD.
A nivel industrial:
 Cintas transportadoras tapizadas.

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 Sistema de rodillos tapizados que están impregnados con aceites de
parafina o ceras.
 También tenemos bombos para gragear. Están tapizados con una tela de
franela o loneta impregnada con aceites de silicona o ceras.

Sellado de cápsulas.
Sistemas de cerrado por sellado (autoselladas):
Opcional para cuando el contenido de las cápsulas es líquido o semisólido.
Emplea un dispositivo especial y de alto coste. Emplea un sistema de sellado
por calentamiento (termosoldado del cuerpo y la tapa) que puede realizarse de
dos formas:
 La más sencilla es que la tapa está formada por glicerogelatina. Se funde
un poco la tapadera y al solidificar funde la tapa con el cuerpo.
 Entre cuerpo y tapa se incorpora gelatina y al calentar funde uniendo tapa-
cuerpo.
El termosellado se puede hacer en zonas puntuales de unión tapa-cuerpo con
sistemas de agujas calientes o sobre todo el perímetro mediante pinzas que
abrazan ese perímetro, sistema de pinzas calientes.

Sistemas de bandeado, encintado o precintado:


La diferencia con el anterior es que siempre es por todo el perímetro y suele
hacerse con sustancias coloreadas. El bandeado funcionamiento:
El dispositivo consiste en que las cápsulas una vez llenas se depositan de
manera ordenada e individualizada en unas cintas. Esta cinta transportadora
avanza y llega a un punto donde por debajo de la cinta transportadora hay un
depósito con las sustancias que van a bandear. La sustancia de bandeado
suele ser gelatina, solución de goma arábiga…
En cada uno de los alveolos donde está la cápsula, debajo de ellas hay un
disco que gira. El disco está parcialmente sumergido en el depósito de gelatina.
El disco a la vez que gira hace que se impregne todo el perímetro de la
capsula. El grosor del disco determina el grosor de la cápsula del bandeado.
Una vez hecho el bandeado y tras la dosificación se envían a túneles de
secado, en condiciones de 20-25ºC y con 40-45% de humedad.

Envasado y acondicionamiento.
Visto en el tema 1. Se suelen envasar de forma unitaria para evitar el contacto
entre unas y otras. El blíster aporta total hermeticidad frente a la humedad. la
temperatura de almacenamiento debe de ser menor a 30ºC.

60
Ensayos y controles de CGD
1. Ensayos del gelotubo (cápsulas vacías):
o Características organolépticas.
o Dimensiones.
o Resistencia a la fractura.
o Solubilidad (gelotubo: mantener 15 minutos en agua a 25º y disolver
en este tiempo en HCl al 0.5%, a 26-38 ºC).
o Contenido de humedad (por desecación a 105º, debe de estar a 13-
16%).
o Defectos en la cubierta (forma, superficie, espesor de la pared, color,
impresión, etc).
2. Ensayos de las CGD llenas:
o Control visual: forma, superficie, abolladuras, aplastamiento, fisuras,
agujeros…
o Ensayos de RFE:
 Uniformidad de masa.
 Uniformidad de contenido.
 Ensayo de disgregación
 Ensayo de disolución.

UNIFORMIDAD DE MASA
El objetivo es que cada uno de los envases tiene igual cantidad de mezcla de
polvo.
RFE: los polvos para uso oral unidosis satisfacen el ensayo de la uniformidad
de masa de las preparaciones unidosis. Si el ensayo de uniformidad de
contenido se prescribe para todos los principios activos no se requiere el
ensayo de uniformidad de masa.
Método: pesar individualmente 20 unidades tomadas al azar y se determina la
masa media. No más de 2 de las 20 masas individuales se desvían de la masa
media en un porcentaje mayor que el porcentaje de desviación indicado en la
tabla, y ninguna se desvía más del doble de ese porcentaje.

UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
El objetivo es ver que cada uno de los envases tiene igual cantidad de principio
activo. Salvo que se diga lo contrario los sobres de uso oral en envases
unidosis cuyo contenido de principio activo sea menor a 2mg o inferior al 2% de
la masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido de las
preparaciones unidosis.
Advertencia: si la preparación tiene más principio activo este requisito se aplica
solo a los principios activos que cumplan las condiciones anteriores.

61
Método: se emplea en cápsulas, polvos distintos de los destinados a uso
parenteral, granulados, supositorios, óvulos. También se realiza para
suspensiones orales unidosis.
Utilizando un método analítico apropiado, determinar el contenido individual de
sustancia o sustancias activas en 10 unidades de la preparación a examinar
tomadas al azar. Con esos datos realizamos la media aritmética y lo
comparamos con la RFE para ver si se cumple.

ENSAYO DE DISGREGACIÓN
El objetivo es averiguar si las cápsulas se desharán una vez ingeridas, es decir,
si dejarán libre el principio activo.
Se toman 6 unidades al azar. Se realiza el ensayo en un aparato de
disgregación de RFE.
Cesto rígido provisto de seis tubos cilíndricos, por ello son seleccionadas 6
muestras al azar. Depositamos en cada uno de ellos una cápsula. Dentro de
los cilindros (es opcional) podemos incluir un disco, es opcional porque se hace
solo cuando la cápsula flote. Se sumergen en un baño termostatizado y el
cestillo asciende y desciende.
Condiciones:
 Medio de reacción: agua reactiva (purificada) si está justificado y autorizado,
se utiliza ácido clorhídrico o jugo gástrico artificial.
 Temperatura de 37ºC.
 Discos opcional → cápsulas flotan.
 Tiempo del ensayo: 30 min.
Cumple el ensayo cuando las 6 cápsulas se han disgregado en un tiempo de
30 minutos.
En el caso de cápsulas de gelatina blanda se realiza de la misma forma el
ensayo pero si las cápsulas se adhieren a los discos se repite sin ellos. En el
caso de cápsulas entéricas es una variante.

ENSAYO DE DISOLUCIÓN
Si se prescribe un ensayo de disolución, puede no ser necesario un ensayo de
disgregación. Según RFE podemos determinar si se deshacen o no las
cápsulas y ver si se libera el principio activo, es decir, la velocidad de
disolución. Se toman 6 unidades al azar y se realiza el ensayo en el aparato de
disolución RFE.
Formado por seis recipientes de vidrio con fondo semiesférico que alojan un
litro de medio. Estos seis recipientes se meten en un baño termoestabilizado.

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Se acopla un sistema de agitación que puede ser de cestillo o paleta y una tapa
para evitar la evaporación.
Condiciones:
 Medio líquido: agua reactiva purificada, si está justificado y autorizado, se
puede usar HCl 0.1N o jugo gástrico artificial.
 Temperatura de 37ºC.
 Cestillo: cápsulas que flotan para evitarlo, se enrolla un hilo de metal.
 Velocidad de giro y tiempo del ensayo: prescrito.

Cápsulas especiales
 Cápsulas gastrorresistentes.
 Cápsulas de liberación modificada.

Cápsulas de liberación modificada


Forma farmacéutica de liberación modificada son aquellas diseñadas de tal
manera que se modifica la velocidad o lugar de liberación del principio activo.
Objetivo:
 Liberación prolongada: el principio activo se libera gradualmente en el
tiempo a una velocidad limitada por el sistema de liberación alargándose el
efecto terapéutico.
 Liberación retardada: el principio activo se libera en un momento distinto a
su administración, pero no se prolonga su efecto terapéutico.
Definición según RFE:
Son cápsulas de gelatina dura o blanda cuyo contenido o cubierta contienen
excipientes especiales o están preparadas por un proceso especial destinado a
modificar su velocidad, el lugar o momento de la liberación del o los principios
activos.
Se obtienen:
 Actuando a nivel del continente (modificando la cubierta de la cápsula).
 Actuando a nivel del contenido (con excipientes específicos para la
liberación controlada o con la tecnología usando contenidos que sean
granulados muy duros por adición de mayor cantidad de aglutinante.
Las cápsulas de liberación modificada incluyen:
 Cápsulas de liberación prolongada. Diseñadas para prolongar la
concentración plasmática de fármaco o para mejorar sus características
farmacocinéticas. Generalmente se modifica el contenido para una
liberación sostenida a lo largo del tiempo.

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 Cápsulas de liberación diferida:
o Retardadas. Permite superar el pH gástrico. No prolongan el efecto
terapéutico.
o Pulsátil. Liberación secuencial del fármaco. Entéricas, distales o
colónicas.
o Flotantes. Diseñadas para aumentar el tiempo de permanencia a
nivel gástrico.
Cápsulas colónicas. El principio activo se libera a nivel del colon. Tenemos el
sistema Pulsincap: cuerpo recubierto de un polímero o material insoluble. Tapa
cubierta con polímero gastrorresistente. Cuerpo cerrado por un polímero
(hidrogel).
Son sistemas que necesitan un tiempo para liberar el principio activo. Estos
comprimidos cuando están en el estómago no se liberan debido a la cubierta,
son resistentes al pH ácido, mientras que cuando pasan al intestino se
comienza a desintegrar la cápsula debido a que el hidrogel se hincha, vertiendo
el contenido al intestino.
Cápsulas flotantes. Permanecen durante un tiempo prolongado flotando en el
jugo gástrico. Tenemos los sistemas flotantes o sistemas HBS (sistema
hidrodinámico o equilibrado): usa diluyentes de CGD: hidrocoloides a alta
concentración. Emplea gel que permite que flote en el estómago debido a su
baja densidad con relación al flujo gástrico. La liberación tiene lugar a través
del gel.
Polímeros utilizados: derivados celulósicos y alginatos. Aumentan la flotabilidad
y junto con la formulación de un agente formador de anhídrido carbónico,
reacciona con el medio ácido del estómago formando burbujas de dióxido de
carbono atrapadas en el gel aumentando así su capacidad de flotación.

Cápsulas gastrorresistentes
Son cápsulas de liberación retardada preparadas de manera que resistan el
jugo gástrico y liberen el o los principios activos en el fluido intestinal. No se
prolonga el efecto terapéutico.
El principio activo se libera en una zona concreta del intestino delgado.
Presentan más denominaciones Denominan: cápsulas entéricas, cápsulas
enterosolubles.
Objetivos:
 Proteger el principio activo del pH gástrico que puede degradarlo.
 Proseguir la liberación del principio activo en el lugar donde mejor se
absorba o ejerza su acción.
 Proteger la mucosa gástrica del efecto irritante que tienen algunos principios
activos.

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Obtención:
Actuando a nivel del continente:
 Recubriendo las cápsulas: se obtienen recubriendo las cápsulas (llenas)
con una película que sea gastrorresistente. Para ello podemos:
o Utilizar polímeros pH dependientes: insolubles a pH ácido
(gástrico) y solubles a pH superior a 5 (intestinal): acetoftalato de
celulosa.
o Utilizando productos que solo se degraden por enzimas
intestinales: gluten.
 Modificando la cubierta y haciéndola gastrorresistente:
o Modificando la composición de la cubierta añadiendo a su
formulación acetoftalato de celulosa o Eudragit, al formarse la
cubierta esta será gastrorresistente.
o Modificando la cubierta con derivados del formaldehido (formol).
Las cápsulas dosificadas y cerradas se sumergen en una solución
alcohólica u orgánica de formol posteriormente lavamos muy bien.
El formol actúa con la gelatina formando un complejo insoluble a
pH gástrico y soluble pH intestinal. Inconveniente: por muy bien
que lavemos el formol sigue actuando y corremos el riesgo de
cubiertas demasiado insolubles que no liberen el principio activo.
Actuando a nivel del contenido:
Utilizando en el llenado de la cápsulas: pellets, gránulos, microcápsulas. A los
que hemos puesto una cubierta gastrorresistente.
Al administrarlas en el estómago se disgrega la envoltura de la CGD. No se ven
afectados el contenido por su recubrimiento gastrorresistente. Se liberaran en
el intestino.
Preparación: el recubrimiento tanto para cápsulas como para comprimidos,
usa la misma tecnología (bombo de gragear o palas, técnica de atomización o
nebulización y fluidización).

Ensayos:
 Ensayo de disgregación: mismo ensayo pero modificado.
1. Utilizar:
o Medio líquido HCl 0.1 N.
o Tiempo de ensayo: dos horas o cualquier tiempo que se autorice.
o Aparato: sin discos.
Examinar el estado de las cápsulas: el tiempo que las cápsulas resisten el
medio ácido varía dependiendo de su formulación siendo un valor normal de 2
o 3 horas. Nunca puede ser menor de 1 hora. Todas las cápsulas deben de
mantenerse intactas. No señales de disgregación o fisuras (salida del
contenido).

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2. Reemplazar el medio líquido ácido por:
o Medio líquido tampón fosfato a pH 6.8.
o Tiempo de ensayo 1 hora.
o Aparato añadir discos.
Si las cápsulas no satisfacen el ensayo por quedar adheridas a los discos,
repetir sin discos. Satisfacen el ensayo todas las cápsulas que disgregan.
 Ensayo de disolución:
En el caso de las cápsulas de contenido de granulado o partículas con
recubrimiento gastrorresistente se realiza el ensayo de disolución de formas
farmacéuticas solidas de RFE.
Ensayo adecuado para demostrar una liberación apropiada de los principios
activos.

Cápsulas de contenido líquido y pastoso


Son cápsulas especiales también.
Ventajas:
 Se evitan malas características tecnológicas de algunos sólidos porque
disuelven en líquido.
o Principio activo en altas dosis con baja capacidad de compresión
(dificultad de fabricación de comprimidos).
o Problemas de flujo o mezclado de principio activo en estado
pulverulento. Dara error en la dosificación y de uniformidad de
contenido. Importante fármacos con estrecho margen terapéutico.
 Seguridad de manipulación y elaboración. Fármacos potentes, de estrecho
margen terapéutico, sustancias tóxicas o irritantes, citotóxicas, etc.
o Los sólidos en procesos de mezclado, granulación, compresión, etc,
para formar comprimidos o CGD genera polvo en suspensión en el
aire del recinto. Lo que supone riesgo para los operarios.
o Los líquidos en suspensiones o en soluciones de vehículos líquidos
el ambiente y personal quedan protegidos.
 Aumentan la estabilidad en fármacos higroscópicos o fácilmente oxidables.
En forma líquida o semisólida es menor la exposición al oxígeno, a la
humedad y por tanto aumenta la estabilidad y el periodo de caducidad.
 Mayor biodisponibilidad que otras formas farmacéuticas. Principios activos
poco solubles, las formas farmacéuticas sólidas presentan baja
biodisponibilidad. A los pocos minutos de ser ingeridos la cubierta se
disgrega, dejando libre el fármaco en solución o en dispersión líquida.
Incrementa la absorción.
 Modificar la liberación (liberación modificada) o bajo coste: excipientes
diferentes en el punto de fusión y valores de HLB. Excipientes lipofílicos la
liberación a través de ellos es más lenta.

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Inconvenientes:
 Tecnología más específica: dispositivos únicos y costosos.
o Dosificar volumétricamente líquidos. Sistema especial de llenado.
o Posible apertura de la CGD. Sellado de la CGD.
 No puede incorporarse sustancias hidrosolubles o que disuelvan, ablanden
o deforman la envoltura o puedan migrar a través de ella.

Estudio de los excipientes usados para CGD (son los mismos para CGB)
 Excipientes termofundibles: funden a baja Tª sin que se funda el principio
activo.
 Excipientes tixotrópicos: en reposo tienen elevada viscosidad y alta
consistencia y cuando el sistema se agita pasa a estructura menos viscosa
y menos consistente.
 Excipientes mixtos: tienen baja temperatura de fusión y tixotropía. La fase
de llenado y de dosificación es líquida, una vez vertida la dosis de la
cápsula pasan a forma sólida (al dejar de calentar y agitar).

Según el fármaco:
 Fármacos con forma líquida y lipófilo: componente único o dosificación
directa. Pero no suele ser el caso, por ello lo que se hace es diluirlo con un
excipiente lipofílico líquido o de más o menos consistencia.
 Fármacos con forma sólida (polvo): suele ser lo normal. Empleamos
excipientes con baja proporción de agua y que sea compatible con la
envoltura. Los excipientes con elevada proporción de agua o que sea
solvente de la gelatina no pueden ser usados. Dependiendo de la afinidad
en la base para la obtención de la matriz semisólida tenemos:
o Sistemas en solución (disuelto) da mayor uniformidad.
o Sistema en suspensión (disperso). Menor tamaño y mayor
viscosidad.

Cápsulas de gelatina dura de contenido líquido. Elaboración del contenido


Contenido = principio activo + excipientes
En el caso de solución (tenemos que aumentar la uniformidad).
En el caso de suspensión (tenemos que aumentar la viscosidad y disminuir el
tamaño).
Por ello trabajaremos con agitadores (mezcla y homogeneización).
Para fármacos insolubles (sólidos) de menor tamaño a 180 micras obtenemos
un sistema dispersado:

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 Agentes suspensores: prevenir la deposición y mantener la
homogeneidad.
o Bases oleosas: cera de abeja, parafina.
o Bases no oleosas: PEG.
 Agentes humectantes: facilitar la humectación de los componentes. ATA.

CGD de contenido líquido o semisólido. Llenado y dosificación


Höfliger Karg

Formado por una tolva de alimentación que contiene la sustancia


medicamentosa, además estará termostatizada. La tolva es de metal con doble
cámara por donde pasa un fluido para mantener caliente el material, también
está formada por un sistema de agitación.
Presenta un pistón de dosificación y un sistema de válvulas que determinara la
dosis de las cápsulas (válvula de control, válvula de salida y aguja de llenado).
Es un sistema indirecto que trabaja en continuo y es automatizado.
El sistema dosificador funciona por sistema de pistón que consiste en: el pistón
es un sistema móvil, cuando retrocede el pistón aspira, y se abre el canal que
comunica la tolva-cámara por el sistema de válvulas. Se produce el llenado de
la cámara con la dosis concreta aspirado por el pistón, y se cierra la
comunicación cámara-aguja dosificadora. Ahora expulsa la dosis el pistón, para
ello avanza, se cierra la comunicación tolva-cámara y se abre la comunicación
cámara aguja-dosificadora. Se produce así la salida de la dosis desde la
cámara.

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En el proceso de fabricación se hará el sellado de las cápsulas (líquidas).

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Tema 6. Cápsulas gelatinosas blandas

Las cápsulas de gelatina blanda o elástica son formas farmacéuticas sólidas de


administración preferentemente oral, obtenidas por envoltura de glicero-
gelatina blanda.
La cubierta es de mayor espesor que en las CGD debido a que ofrecen mayor
protección del contenido y son más elásticas (20-40% de plastificantes).
Están constituidas por una pieza única (no por dos valvas como en el caso de
CGD), hermética, de forma, tamaño y colores diferentes.
Cada unidad establece una dosis. No se puede fraccionar la dosis. En algunos
casos y según algunas vías de administración si se puede sacar su contenido
interno.
Conteniendo fármaco y excipientes generalmente en forma líquida (de mayor o
menor consistencia).

Clasificación
 Forma (esféricas, ovales u ovoides, tubulares o forma de tubo, piriformes,
oblonga, bicónicas, formas espaciales), tamaño (desde 0.05-6ml a 0.15-
30ml), colores (translúcidos, monocoloreados, bicoloreados, opacas…).
 Vías de administración:
o Administración oral (cápsulas para ingerir) podrán ser de liberación
convencional, diferida y controlada. Forma: esférica, oval, oblonga.
o Administración bucal (cápsulas para masticar o para chupar). Forma:
esférica, oval, oblonga. Son similares al resto de cápsulas por vía
oral. Se les suele añadir aromatizantes. Cuando son para chupar, a
veces, el principio activo solo va en la envoltura.
o Administración en cavidades. Vía vaginal o rectal (estas cápsulas no
requieren mantenerse a baja temperatura como en el caso de
supositorio). Las formas más comunes son bicónicas o piriformes.
 A nivel rectal: son bicónicas. No necesitan a 4-5ºC en
comparación con supositorios puesto que el punto de fusión
es bastante elevado. Se les incorpora un agente lubrificante
como la parafina. El principio activo se libra por disolución de
la cubierta/envoltura.
 A nivel vaginal: son parecidas a las de vía rectal, se usan para
efecto local o sistémico.
o Administración por otras vías. Dosificación unitaria de un fluido más o
menos viscoso, depositado en la vía indicada (nasal, dérmica, ótica,
bucal, etc). Forma: cualquier forma o adaptada a la vía y forma de
administración.

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Ventajas
 Se evitan malas características tecnológicas de algunos sólidos porque
disuelven en líquido.
o Principio activo en altas dosis con baja capacidad de compresión
(dificultad de fabricación de comprimidos).
o Problemas de flujo o mezclado de principio activo en estado
pulverulento. Dara error en la dosificación y de uniformidad de
contenido. Importante fármacos con estrecho margen terapéutico.
 Seguridad de manipulación y elaboración. Fármacos potentes, de estrecho
margen terapéutico, sustancias tóxicas o irritantes, citotóxicas, etc.
o Los sólidos en procesos de mezclado, granulación, compresión, etc,
para formar comprimidos o CGD genera polvo en suspensión en el
aire del recinto. Lo que supone riesgo para los operarios.
o Los líquidos en suspensiones o en soluciones de vehículos líquidos
el ambiente y personal quedan protegidos.
 Aumentan la estabilidad en fármacos higroscópicos o fácilmente oxidables.
En forma líquida o semisólida es menor la exposición al oxígeno, a la
humedad y por tanto aumenta la estabilidad y el periodo de caducidad.
 Mayor biodisponibilidad que otras formas farmacéuticas. Principios activos
poco solubles, las formas farmacéuticas sólidas presentan baja
biodisponibilidad. A los pocos minutos de ser ingeridos la cubierta se
disgrega, dejando libre el fármaco en solución o en dispersión líquida.
Incrementa la absorción.
 Modificar la liberación (liberación modificada) o bajo coste: excipientes
diferentes en el punto de fusión y valores de HLB. Excipientes lipofílicos la
liberación a través de ellos es más lenta.
 Son más versátiles, múltiples formas según la vía de administración o en el
campo de la estética en comparación a las CGD.
 Hermeticidad. Pieza única.
 Estabilidad y protección mecánica y frente factores ambientales. Por el
mayor grosor de la cubierta.

Inconvenientes
 Tecnología muy específica porque no existe un gelotubo preformado, sino
que durante el proceso de llenado y dosificación se cierra la cápsula.
Dispositivos únicos y costosos.
 Elaboración. A diferencia de CGD su preparación oficinal es más compleja.
A escala industrial se realiza con equipos especializados para la formación
de cápsulas + dosificación (simultáneamente).
 Problemas en la conservación y precauciones en el acondicionamiento. Más
sensibles a la presión y la Tª que CGD. La humedad y climas cálidos
pueden causar deformación, fusión, migración del color, etc.

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Contenido: composición y formulación
Se compone de una envoltura externa de glicero-gelatina de una sola pieza. El
contenido o relleno en las cápsulas blandas es líquido o semisólido de
naturaleza lipídica. La superficie de CGB puede estar coloreada para facilitar la
identificación.
El principio activo generalmente está formando el contenido de la cápsula, es
decir, está ubicado en el interior de la cápsula, pero hay excepciones, donde el
principio activo puede estar en la envoltura. Estas excepciones son:
 Incompatibilidad entre varios principios activos.
 El principio activo está en la envoltura cuando corresponde con la dosis de
choque o inicial de una cápsula de liberación modificada.
 Cápsulas para chupar o disolver en la boca.
En las cápsulas blandas es normal un contenido líquido o semisólido formando
así soluciones, pastas o suspensiones. Rara vez la conforma un sólido u otra
forma sólida, en ese caso se trabajan como CGD.

Importante la elección de excipientes porque nos podemos encontrar


problemas como ablandamiento, ruptura, deformación, disolución de la
gelatina…
Restringido:
 Fármacos o excipientes con elevadas proporciones de agua u otros
solventes de la gelatina.
 No resulta recomendable incorporar emulsiones, ni siquiera con fase
externa oleosa o por el riesgo que entraña su inestabilidad. Esto provoca la
ruptura de la emulsión A/O que implica la liberación de agua u otro
componente hidrófilo de la fase interna.
 Por el carácter proteico de la gelatina, deben evitarse contenido con valores
extremos de pH:
o pH < 2.5 hidrolizan la gelatina, favorecen la ruptura de la envoltura.
o pH> 7.5 producen un efecto dañino sobre la gelatina, afectando a la
solubilidad de la cubierta y a la biodisponibilidad.
 Este mismo efecto presentan también los aldehídos.

Vehículos: lipofílicos con matriz lipófila.


 Lípidos líquidos.
 Lípidos sólidos o semisólidos.
Vehículos: hidrofílicos con matriz hidrófila.
 Hidrofílos no acuosos: polietilenglicoles sólidos y líquidos, alcoholes
isopropílico, esteres de glicerilo.

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Nos ayudamos de Auxiliares tecnológicos cuando el principio activo sea
insoluble y sea un sólido menor a 180 micras. Este fármaco formará un sistema
dispersado:

Procedimiento de fabricación
Producción a pequeña escala:
 Formulación magistral:
o Por el método de inmersión: se forma la cápsula por inmersión, se
llena y una vez llenada se sella mediante calor.

Producción a escala semiindustrial:


 Presión: método de Colton.
 Succión: método de Upjohn.
Método que consiste en moldes con una serie de alveolos que dan la forma a la
cápsula. En esos moldes se deposita una lámina de glicerogelatina. Las
láminas se adaptan al molde por presión (Colton) o por vacío (Upjohn).
Una vez adaptadas las láminas, llenamos los alveolos con la dosis
correspondiente y colocamos encima otra lámina de glicerogelatina que por
presión de otro molde complementario y por calor, se termosellan.

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Individualizamos las cápsulas por corte, posteriormente se extraen, se lavan
con un líquido adecuado, siempre que no sea solvente de la gelatina ni de
naturaleza acuosa. Enfriamos para que adquiera la forma definitiva y se
endurezca.

Este método es semiindustrial, porque aunque sea automático, el rendimiento


es bajo, no se llega hasta 60.000 cápsulas/hora.
Producción a escala industrial:
 Método Globex.
 Método Scherer.
 Método Accogel.

MÉTODO GLOBEX

Se trabaja con un dispositivo de goteo de doble pared. Está formado por dos
depósitos termostatizados que mantienen calientes las dos fases componentes
de las CGB, ambos componentes inmiscibles. Un depósito con masa de
glicero-gelatina y otro con sustancia medicamentosa.

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Presenta dos tubos inyectores concéntricos (tubo interno es la salida del
contenido medicamentoso, tubo externo es la salida de glicero-gelatina) cuyas
boquillas desembocan en un depósito estrecho y alto que está lleno de aceite
de parafina fría (líquido no solvente de la glicero-gelatina con cierta viscosidad).
Proceso de formación de la gota: en la salida de los inyectores. Por el diseño
concéntrico del dispositivo, sale del depósito externo la masa de glicero-
gelatina por el inyector y del depósito interno sale el contenido medicamentoso
de nuevo por el inyector, por la diferencia de tensiones, en la salida de ambos
se comienza a formar una gota. El tamaño de la gota (y por tanto el tamaño
final de la cápsula) la determina el pulsador.
Formar la CGB: una vez que se forma la gota se desprende de la tobera y se
desliza hasta el depósito donde está la masa de parafina fría. Es clave que la
parafina sea líquida para que se forme la cápsula, además es necesario que el
proceso dure mucho debido a que necesita un grado de endurecimiento final,
por ello, el depósito es muy largo, basta con 12 horas. Tras haber pasado el
tiempo se sacan, se lavan y se secan.
Endurecimiento: CGB esféricas con aceite viscoso durante 12 horas a
temperatura de entre 3 a -2ºC.
Desengrasado: lavarse con etanol 96º o éter.
Secado: secar a temperatura ambiente quedando las CGB limpias y brillantes.
Características:
Rendimiento bajo con respecto al otro método, posibles errores de exactitud de
dosis +- 5%. Por el diseño del sistema solo permite obtención de cápsulas de
gelatina blanda de forma esférica de pequeño tamaño. De un único color, al ser
de pequeño tamaño no se pueden administrar dosis elevadas, como mucho 0.5
ml. No presentan línea de soldadura, son esferas perfectas, permiten solo
contenido líquido.

MÉTODO SCHERER
Es el método más usado en industria debido a que supone un mayor
rendimiento (100.000 cápsulas a la hora). Trabaja en continuo, es más versátil
que el anterior debido a que nos permite obtener muchas más formas, tamaños
y colores, además permite obtener cápsulas bicolores. Las cápsulas quedan
llenas de contenido líquido y sin aprisionar aire. Se obtienen formas
farmacéuticas de excelente calidad y exacta dosificación.
Es conocido también como método de matrices. Trabaja un sistema de rodillos
similar al de pulverización. Es decir se compone de dos cilindros troquelados, la
forma de los alveolos de los cilindros troquelados determina la forma (son los
moldes). En la parte central hay una cuña que va a portar la aguja inyectora
metálica. La aguja permite inyectar la dosis mediante un sistema de bombas.

75
Estas bombas vienen alimentadas por una tolva termostatizada que contiene la
sustancia medicamentosa. Las agujas coinciden cada una de ellas con el
alveolo.
Además presenta otros cilindros o tambores de superficie lisa que son los
formadores de la lámina de glicero-gelatina. Sobre ellos existen depósitos que
portan la masa de glicero-gelatina en estado de gel.

Procedimiento:
Dos recipientes termostatizados contienen la masa de glicero-gelatina caliente
y líquida a 66ºC. Debajo de ellos, dos tambores rotatorios de superficie lisa y
lubricada con parafina líquida, refrigerados interiormente por aire a 16-20ºC,
formarán en su superficie, por transformación de sol a gel, las bandas de
glicero-gelatina con una anchura aproximada de 150mm y espesor regulado
entre 0.5-1.5mm. El grosor deberá ir controlándose durante el proceso.
De modo que conforme se deposita la masa en la superficie desde las tolvas,
se forma la lámina de glicero-gelatina y es conducida hacia el centro por tubos
guías hacia los rodillos troquelados.
En el centro encontrábamos la tolva termostatizada de la sustancia
medicamentosa provisto de agitador lento. Gracias a bombas volumétricas de
pistón que eyectan a presión el contenido medicamentoso mediante agujas
inyectores hacemos el llenado y dosificación de las cápsulas. Pero los alveolos
tienen que coincidir con la aguja inyectora, lo cual se consigue con la cuña
metálica de llenado. La cuña soporta las agujas inyectoras idóneamente
separadas para coincidir con los alveolos de los cilindros troquelados.
Dosificación se hace por un sistema de dosificación volumétrico con válvula
rotatoria mediante movimiento de pistón: con el avance del pistón se inyecta la
dosis, cuando se produce la retirada del pistón se llena de dosis, aspira el
líquido.

76
El movimiento del pistón está sincronizado con una válvula rotatoria que en su
giro determina:
 El acceso del contenido a la cámara.
 Salida del contenido inyectándolo.
Cuando el pistón retrocede se llena la cámara dosificadora porque lleva
acoplado una válvula rotatoria que abre el paso tolva-cámara y cierra cámara-
conducto de salida, cuando el pistón avanza, la válvula rotatoria gira y cierra el
paso tolva-cámara y abre cámara-conducto de salida, de forma que la dosis se
inyecta en la cápsula.

A la vez que se forma la cápsula se llena y dosifica. Lo importante es el


movimiento de los cilindros troquelados. Van a la misma velocidad y en sentido
contrario y en el mismo plano horizontal, cada uno corresponde con una
semicápsula. Esto hará que coincida la inyección con el alveolo. Entonces
cuando se inyecta la dosis es cuando verdaderamente se forma la cápsula.
La fuerza que imprime el líquido inyectado expande la lámina de gelatina
originando cada mitad de CGB lo que hace que se adapten las láminas de
glicero-gelatina a la forma del molde o alveolo. Por ello la dosificación es
simultánea a la formación de cápsulas.
Las láminas se unen como mitades de la cápsula por presión y calor, es decir,
son selladas por calor, dando lugar a cápsulas herméticas. Presentan una
soldadura longitudinal debido a la unión por fusión.
Las cápsulas son recortadas automáticamente por el reborde saliente de cada
alveolo (el proceso es opcional, no todos los dispositivos lo presentan). Para
facilitar que se desprenda la lámina de glicero-gelatina de los cilindros
troquelados, los cilindros tienen un reborde saliente que permite que se
despegue por corte.

77
Cada alveolo puede incluir en su fondo una pieza móvil, que se desplaza por
gravedad, facilitando la evacuación de la CGB formada. La empuja a
despegarse. A veces esa pieza móvil es un cepillo.
En cualquier caso, si el aparato tiene o no estos sistemas, suele haber una
lámina de glicero-gelatina perforada que los despega. Esa lámina perforada es
reciclada y recuperada.
Las cápsulas se recogen y son transportadas a fases posteriores.

Durante el proceso debemos controlar:


 La temperatura en el ambiente debe ser de 22ºC y controlar la temperatura
de cilindros, de tolvas, de depósitos etc.
 Importante controlar el espesor de la banda de glicero-gelatina que avanza,
debe ser homogéneo.
 Sincronización perfecta de los cilindros troquelados.
 Sincronización de llenado de la cápsula con la dosis determinada por los
alveolos.
 Presión ejercida entre los troqueles giratorios. La forma de la cápsula y su
separación de la cinta de gel.
Características:
Rendimiento alto, exactitud de dosis con error inferior al 1%, forma múltiple,
tamaño múltiple, la dosis que podemos administrar puede ser mayor (0.05 a
30ml). La línea de soldadura se puede diferenciar, color es mono o bicolor. El
contenido puede ser líquido, semisólido, solido (método accogel), polvo.

78
Operaciones complementarias
Una vez obtenidas las cápsulas tanto por un método u otro se tiene que hacer
operaciones complementarias: lavado, secado, operaciones complementarias,
envasado y acondicionado, controles y ensayos.
El lavado y secado se exige por su superficie de parafina.
 El lavado se hace con disolventes orgánicos o simplemente etanol. Se
elimina el residuo de parafina.
 El secado se hace en dos etapas:
o CGB pasan a una secadora centrifuga donde son secadas a 20ºC
por insuflación de aire.
o CGB se disponen en bandejas apiladas y pasan a un túnel (estufas)
de secado por aire con un 20-30% de humedad durante 2-3 días y a
veces hasta dos semanas. Varía según el porcentaje de agua
previsto (hasta que la humedad sea la correcta).
El envasado y acondicionamiento consiste en el proceso de impresión
(opcional). Se realiza porque no partíamos de un gelotubo prefabricado, sino
que hay que formarlo, de forma que puede necesitar algún logo. Esto será un
coste añadido a la producción.
El envasado y acondicionamiento se realiza por máquinas automáticas que
llevan un proceso de offset o de chorro de tinta (tinta de calidad farmacéutica
para uso oral). Puede incorporar el nombre del producto, logotipo, nombre de la
compañía o cualquier otro símbolo que identifique inequívocamente el
contenido.

79
Los controles son los mismos que realizábamos en CGD. Control visual:
forma, superficie, abolladuras, aplastamiento, fisuras, agujeros…
En el caso de los ensayos se realizará el de disolución. Para las CGB se usa el
aparto de cestillo. En el caso de CGD usábamos el de paletas.

80
Tema 7. Formas farmacéuticas obtenidas por
conglutinación de polvos

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS ORALES OBTENIDAS POR


CONGLUTINACIÓN DE POLVOS O AGLUTINACIÓN. DE FORMA
ESFÉRICA PELLETS. DE FORMA IRREGULAR GRANULADOS

Clasificación
Obtenidas por conglutinación o aglutinación:
 Forma esférica. Gránulos, píldoras, bolos, pellets.
o Bolos 1-5 gramos. Uso veterinario.
o Píldoras 50-500 mg. No están en uso.
o Gránulos menos de 500 mg. Usados en homeopatía.
 Forma poliédrica. Pastillas (blandas, proporción en goma mayor), tabletas
(duras).
 Forma irregular. Granulados.

Tabletas y pastillas
Forma poliédrica. Las pastillas y tabletas tienen en común su composición.
Presentan alto contenido en sacarosa pero la proporción es distinta.
Las pastillas contienen menos contenido en sacarosa y más en gomas y por
ello son más blandas. Forma semiesférica. Se obtienen en caliente.
Las tabletas presentan contenido en goma y sacarosa a partes iguales, lo que
las hacen más duras. Forma plana. Se obtienen en frío.
Ambas se disgregan en la boca.
Preparación:
Elaboración de un mucílago a partir de las gomas. Adicionamos azúcares (se
disuelve el azúcar formando una solución). Seguidamente se adicionan el resto
de componentes que suelen ser correctivos organolépticos.
Las pastillas se obtienen en caliente por moldeo, es decir, la solución en
caliente se vierte en moldes y se deja enfriar.
Las tabletas se hace en frío, generalmente se hace por troquelado (por corte),
otro modo de obtención es por compresión (la presión es con más fuerza y más
dureza que con los comprimidos convencionales).

81
Granulados
En la granulación partimos de partículas de polvo, donde por el proceso de
aglutinación, conseguimos que las partículas de polvo se peguen unas a otras
y obtengamos unas masa de granulado (puede hacerse por vía seca o
húmeda). Por granulación obtenemos el granulado.
Aglutinación:
Unir, aglomerar las partículas sólidas individuales para formar partículas de
mayor tamaño. Cohesión de las partículas de polvo: obtener una masa
aglutinada.
 Aglutinación húmeda. Aglutinantes líquidos donde cohesionan las partículas
de polvo.
 Aglutinación seca. Los aglutinantes tienen forma sólida y necesitan fuerzas
externas que normalmente son de presión. Generan uniones o enlaces
interparticulares.
Granulación:
Transformar la masa aglutinada en granulados (agregados sólidos y secos,
más o menos, porosos, más o menos resistentes, de forma y tamaño
homogéneos).
Para conseguirlo, se somete la masa aglutinada a una presión mecánica que la
obligue a pasar a través de orificios dividiendo la masa aglutinada y obteniendo
el granulado.
En el caso de que empleemos aglutinación húmeda exige el proceso una
desecación al final, debido a que los granulados son agregados secos.

La forma y el tamaño deben de ser lo más homogéneas posibles, para ello


realizamos una doble tamización (tamaño de partícula 0.1-4 mm) para
conseguir tamaño homogéneo. Formas:
 Normalmente obtenemos formas vermiformes (forma irregular y alargada).
 Granulados cilíndricos obtenidos por extrusión (paso a través de los
orificios, presionando la masa aglutinada por malla o placa perforada).
 Granulados esféricos (pellets) que se obtienen por pelletización.

Los granulados homogéneos se pueden usar como forma intermedia (0.2-


0.5mm) obtenemos: comprimidos y cápsulas.
En el caso de usarse como formas definitivas:
 Formas sólidas orales: ingestión directa, masticación.
 Formas líquidas extemporáneas: disoluciones, jarabes, suspensiones.

82
Granulados vía oral
Los granulados son formas farmacéuticas sólidas y secas de administración
oral obtenidas por conglutinación y agregación de partículas sólidas
pulverulentas. Presentan forma generalmente irregular y alargada, aunque
sensiblemente homogéneas y suficientemente resistentes para permitir su
manipulación.

Administración:
Destinados a la administración oral. Algunos se ingieren como tales, otros son
masticables y otros pueden disolverse o dispersarse en agua u otros líquidos
apropiados antes de ser administrados (es lo más común).

Composición y contenido:
Pueden contener uno o más principios activos, a los cuales se pueden añadir
excipientes o no y si es necesario, colorantes y aromatizantes autorizados por
la autoridad competente.

Presentación:
 Unidosis (cada dosis se encuentra en un envase individual): bolsas o
sobres, cápsulas.
 Multidosis (cada dosis se administra mediante un dispositivo capaz de
dosificar la cantidad prescrita, como cucharilla o cubilete): bolsas, frascos,
cajas.
Durante la fabricación, envasado, conservación y distribución se adoptan
medidas adecuadas para garantizar su calidad microbiológica.

Conservación:
Envase hermético si contiene ingredientes volátiles o si el contenido debe ser
protegido usar granulados efervescentes.

Ensayos de granulados
Exige RFE (vistos para polvos):
 Uniformidad de las preparaciones unidosis.
 Uniformidad de contenido.
 Uniformidad de masa.
 Uniformidad de masa de la dosis obtenidas de los envases multidosis.

83
GRANULADOS VÍA ORAL. TIPOS
Según RFE:
 Granulados efervescentes.
Son granulados no recubiertos que contienen una mezcla efervescente. Se
forman con un ácido débil (cítrico, tartárico…) + carbonato o bicarbonato
(sódico) + agua = dióxido de carbono (burbujeo). El objetivo es enmascarar
malas propiedades organolépticas.
La administración se destina a su disolución o dispersión en agua antes de su
administración. La administración debe realizarse durante la efervescencia.
Exige un ensayo más, además de los ensayos anteriores. Es el ensayo de
disgregación:
 Colocar una dosis en un vaso de precipitado.
 Medio: 200 mL de agua reactiva.
 Temperatura a 15-25ºC.
Se desprenderán numerosas burbujas de gas. Cuando cesan las burbujas se
deben de haber disgregado las cápsulas, disolviéndose o dispersándose en
agua. Repetir el ensayo con otras cinco dosis. Queda satisfecho cuando cada
una de las dosis disgrega en menos de 5 minutos.
La conservación debe de realizarse en envase hermético debido a que no
puede reaccionar con la humedad del exterior.
 Granulados recubiertos.
Granulados recubiertos de una o más capas de una mezcla diversa de
excipientes.
 Granulados gastrorresistentes.
Granulados de liberación retardada destinadas a resistir la acción del jugo
gástrico y liberar su principio activo en el líquido intestinal. Se recubre con
material gastrorresistente (G entéricos) o por otro medio adecuado. No se
afecta la duración del efecto, sólo se cambia el sitio de liberación.
 Granulados de liberación moderada.
Granulados recubiertos o no recubiertos, que mediante excipientes o
procedimientos especiales, o ambos, pueden modificar la liberación de los
principios activos.
o Liberación prolongada: más lentamente el principio activo.
o Liberación retardada: modificación en el lugar, en el momento.
En los tres casos tendremos que hacer el ensayo de disolución más los
ensayos descritos en polvos.

84
Según su forma:
Vermiformes Cilíndricos Esféricos Aglomerados
esferoides
Clásicos Alargados Pellets Isodiamétricos,
(irregulares) homogéneos homogéneos casi esféricos
Superficie No lisa Lisa Totalmente Buenas
lisa propiedades
Porosidad Alta. Son los Baja. Menos Baja. Menos de flujo. Se
más porosos porosos porosos obtienen:
Resistencia Baja Muy alta Muy alta o G vía seca
mecánica (presiones).
Obtenidos Extrusión Extrusión Extrusión + o Lecho
(tamices) (placas esferonización fluido.
perforadas) (pelletización)
Empleo Formas farmacéuticas definitivas o como Formas
productos intermedios para la obtención de intermedias
otras formas farmacéuticas

Según el mecanismo de liberación del principio activo:


 Granulados de liberación inmediata: convencionales. No se actúa sobre la
formulación ni sobre la tecnología.
 Granulados de liberación modificada: se actúa sobre la formulación (algún
tipo de excipiente) o sobre la tecnología (especial) o ambas cosas a la vez.
Tipos: prolongada, retardada, diferida, pulsátil.

Según si están o no recubiertos los granulados:


 Granulados recubiertos: gastrorresistentes o entéricos (vistes en RFE).
Visto el recubrimiento en cápsulas.
 Granulados no recubiertos: sacaruro (alto contenido en sacarosa como
diluyente) y efervescente (visto en RFE, de liberación más rápida).

Requisitos de los granulados


 Tienen que ser homogéneos tanto en su forma, tamaño y color:
o Correctas propiedades organolépticas y estéticas.
o Desagradables al paciente: falta de uniformidad de color, polvillo, etc.
o Tamaño uniforme para evitar segregación.
 Aspecto estético que influye en la aceptación del paciente.
 Además presentan problemas en la segregación, por ello, es importante la
homogeneidad, es decir esto hará que tengan:
o Buenas propiedades de flujo, necesitamos dosificarlos en volumen,
para no cometer errores en la dosificación.

85
 Buena resistencia mecánica (resistentes a la rotura) y baja friabilidad
(desmoronamiento por roce). El problema es que la baja resistencia
mecánica y la alta friabilidad generan polvo, y además si son demasiado
duros no permiten la liberación del principio activo.
 No deben generar un contenido en polvo superior al 10%.
 Contener humedad residual entre 3-5% porque demasiado secos hacen que
sean más fácilmente rotos. Por ello deben de ser secos pero con una
mínima humedad.
 Deben disolver o dispersas en agua para la correcta formulación del
granulado.

Ventajas o propiedades de los granulados frente a los polvos originales


1. Previenen de la segregación. Nuestro polvo inicial está constituido por el
principio activo y excipientes con partículas de distintos tamaños y
densidades (heterogéneo). Debido a esto se produce la estratificación de
las partículas o lo que es lo mismo la segregación, por ello era muy
importante homogeneizarlo.
Si nosotros ese polvo heterogéneo lo granulamos obtenemos el mismo
problema porque eran partículas de distintos tamaños y densidades, lo que
nos da lugar a segregación y además errores de dosificación. Pero por
definición sabemos que los granulados deben de ser de igual tamaño
(homogéneos). Para conseguirlo podemos hacer una doble tamización, los
finos vuelven a granularse, se reciclan y los gruesos se dividen mediante
pulverización. Obteniendo un granulado sin esos problemas.
2. Mejoran las propiedades de flujo. El polvo es un sistema heterogéneo,
polidisperso, constituido por partículas irregulares. Todo ello da lugar al
aumento de la superficie específica (más fricción y rozamiento, menor flujo).
En cambio el granulado son partículas mayores, regulares, con menor
superficie específica (menor fricción, rozamiento y mayor flujo).
3. Aumentan las características de compresibilidad y compactación.
Especialmente importante cuando el granulado es una forma intermedia,
pero no cuando es una forma farmacéutica definitiva. Debido a que mejora
propiedades de compactación. Algunos polvos son difíciles de compactar.
Granulados de la misma formulación se compactan más fácilmente. Esto se
debe a la presencia de aglutinante uniformemente repartido en el granulado:
 El aglutinante en la superficie de los gránulos forma una película
homogénea y adhesiva que hace a los gránulos más plásticos y más
fácilmente deformables.
 Favorecen que las partículas de granulado se unan unas con otras por
las irregularidades de su superficie.
 Compresión a presiones más moderadas.
 Al comprimir los granulados eliminamos fácilmente el aire atrapado entre
partículas.

86
4. Mejoran la manipulación de sustancias tóxicas e irritantes. En la
industria podemos tener contaminación cruzadas (partículas sólidas pueden
llegar hasta el aire y por tanto hasta el operario, y más peligroso será en el
caso de que las partículas sean irritantes para la persona y tóxicas).
Trabajando con granulados obviamos casi este proceso debido a su propia
definición porque no son friables (no desmenuza con el rozamiento) y
tendrán una fuerza mecánica adecuada.
5. Disminuye la aglomeración de sustancias higroscópicas. Polvos
ligeramente higroscópicos tienden a adherirse y formar una pasta. En
cambio el granulado debido a que posee una superficie específica hay
menos posibilidad de retener humedad ambiental y en caso de que lo haga
no empeora sus propiedades de flujo. De hecho necesitan tener una mínima
humedad residual para que no fuesen excesivamente secos.
6. Mejoran el envasado y acondicionamiento. Podemos hablar de sistemas
de llenado y dosificación volumétricos. Trabajando con granulados las
propiedades de flujo son mejores que las del polvo de forma que facilitaría
esa dosificación. Además ocupan menor volumen a igual peso que los
polvos, lo que mejora el almacenamiento y transporte.
7. Tiene mayor estabilidad. Tanto física como química debido a la menor
superficie específica. Presenta menor exposición a agentes externos.
8. Mejoran la velocidad de disolución. Para obtener granulado homogéneo
necesitamos añadirle a los polvos iniciales sustancias aglutinantes. Los
aglutinantes facilitan la humectación o mojabilidad de los sólidos, de forma
que al estar en el jugo gástrico consiguen que se humecte el granulado y
por tanto mejoran la disolución y segregación, aumentando la
biodisponibilidad.
9. Mayor biodisponibilidad en granulados muy porosos. Favorece en el
caso de principios activos poco solubles donde la disolución se ve
comprometida, este proceso y por ello la biodisponibilidad.
10. Buena presentación. Buena aceptación por parte del paciente porque nos
permite añadir sustancias para mejorar las características organolépticas.
11. Se pueden recubrir. Podemos recubrir el granulado y hacer formas
farmacéuticas de liberación modificada. Mientras que los polvos no se
pueden recubrir.

Composición y formulación de los granulados


Contendrá el principio activo + excipientes.
Los excipientes son (añadir todo lo del tema de cápsulas):
Diluyentes. En granulados solemos usar los diluyentes orgánicos solubles
(azúcares como sacarosa y lactosa. Se conocen como sacaruros). Entre los
insolubles se suele usar celulosa microcristalina (para granulados que
obtenemos por técnicas de extrusión y esferonización) y almidones naturales.

87
Disgregantes. Los granulados necesitan llevar disgregantes porque
necesitamos romper el aglomerado, para obtener partículas individualizadas de
los polvos y aumentar el flujo, superficie, etc. Pero aunque necesitamos que se
rompan necesitamos que sean lo suficientemente duros para su manipulación.
De forma que a mayor dureza tecnológicamente me interesan porque los
manipulo y no se rompen, pero aumento el tiempo de disgregación, lo que
afecta a la biodisponibilidad. Pero si a estos granulados duros les añado
disgregantes, nos permite disgregar en fluidos orgánico y liberar el principio
activo, lo que aumenta la biodisponibilidad. Por ello son necesarios.
Normalmente se usan:
 Solubles: son más solubles que el principio activo del granulado. Actúan
disolviéndose al ponerse en contacto con jugos gástricos. Forman
canalículos que terminan rompiendo la estructura. Ejemplos: azúcares,
sales inorgánicas.
 Insolubles: no disuelven en los fluidos orgánicos. Estas sustancias son
capaces de retener los fluidos y se hinchan, de forma que rompen la
estructura del granulado. Ejemplos: almidones.
 Efervescentes: actúan por efervescencia. Mezclas ácido/base que en
contacto con líquidos orgánicos generan CO2 ocasionando un
desmoronamiento de la estructura.
Reguladores del pH. Su función es proteger las sustancias activas que
pueden sedimentar por variaciones de pH ácido o para reducir el efecto irritante
de algunos principios activos en la mucosa gástrica. Ejemplo: fosfatos y
carbonatos.
Humectantes. Se emplea con sustancias activas poco solubles con objeto de
favorecer la mojabilidad de granulado y por tanto su disgregación.
Correctivos organolépticos. Colorantes, aromatizantes, saborizantes y
edulcorantes.
Aglutinantes. Son los más importantes. Su función es favorecer la unión
interparticular o aglomeración de las distintas partículas que forman el lecho de
polvo. Es decir, obtener aglomerados de mayor tamaño que den agregados y
estos formar el granulado en el caso de dar lugar a forma farmacéutica final.
En el caso de granulado como forma farmacéutica intermedia, además de lo
anterior, para obtener también comprimidos. Contribuye a la unión entre los
granulados durante la compresión. Mejoran la compresión y da comprimidos
más duros.
La cantidad es muy importante, esto nos dará las características adecuadas (<
de 10-20%).
 Exceso: muy duros, aumento de resistencia, menos porosos. Difícil
disgregación.
 Defecto: frágiles, menos resistentes, más porosos. Difícil manipulación.

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Tipos de aglutinantes. Depende del tipo de granulación: seca o húmeda.
 Aglutinante en forma líquida para dar lugar a granulación húmeda. Para la
unión y aglomeración de partículas necesita humedad, que la proporciona la
forma líquida. Son los más usados. Se consigue mayor uniformidad de
distribución del aglutinante.
 Aglutinantes en forma sólida para dar lugar a granulación seca. Para la
unión y aglomeración de partículas y obtener un sólido seco.

Tipos de aglutinantes líquidos


1. Líquidos puros: son los más simples. Son líquidos puros que se evaporan
una vez obtenido el granulado. De forma que una vez que desequemos el
granulado desparecen de la formulación.
 Líquido de naturaleza orgánica: cloroformo, éter…
 Hidrófilos: agua, alcohol…
Podemos además añadir glicerol, propilenglicol para aumentar la viscosidad del
líquido aglutinante.
2. Disoluciones simples: granulación húmeda acuosa. Soluciones de azúcar
en agua. Un ejemplo es el jarabe simple (solución sobresaturada de glucosa
en agua). Soluciones de sacarosa/agua, fructosa/agua.
3. Soluciones coloidales: soluciones acuosas de macromoléculas que actúan
como aglutinantes porque son adhesivas. Gomas, pectinas, almidones…

Tipos de aglutinantes secos


Son sustancias aglutinantes en estado sólido seco y anhidro, que
posteriormente al someter a una presión a estas sustancias tienen efecto
aglutinante o también puede realizarse por fusión.
Se emplean en sustancias que no soportan los medios líquidos. Son menos
potentes. Tipos: almidones pregelatinizados, celulosa microcristalina…

Consideraciones teóricas de la conglutinación de polvos


 Se deben de formar unos enlaces entre las partículas de sólido para que se
adhieran entre sí.
 Los enlaces formados deben de ser los suficientemente fuertes para
prevenir la fragmentación.

Hay cinco mecanismos principales de enlace entre las partículas


1. Fuerzas de adhesión y cohesión en las películas de líquido inmóvil entre
cada partícula individual del polvo primario.

89
2. Fuerzas interfaciales en películas de líquido móvil dentro de los granulados.
3. Formación de puentes sólidos después de la evaporación del disolvente.
4. Fuerzas de atracción entre partículas sólidas.
5. Entrelazamiento mecánico.
En el caso de aglutinación húmeda intervienen procesos 1, 2 y 3. En el caso de
aglutinación seca intervienen procesos 3, 4 y 5.

Mecanismo 1. Fuerzas de adhesión y cohesión en las películas de líquido


inmóvil entre cada partícula individual del polvo primario
Añadimos un líquido en cantidad suficiente como para que se forme una
película inmóvil alrededor del polvo seco, puede suceder que:
Disminuye la distancia entre partículas de sólido debido a que la tensión
superficial de las partículas de sólido se rodean de una película de líquido
inmóvil. Eso genera que se desaloje el aire que hay entre partículas por
aumento de la superficie de contacto entre las partículas. Y como consecuencia
aumentan las fuerzas de Van de Waals.

Esto ocurre en aglutinación húmeda cuando el líquido se da a cantidad baja


pero suficiente para formas la película.
Líquido:
 Líquido puro/simple o soluciones verdaderas.
 Soluciones coloidales (de adhesivos muy viscosos) la fuerza del enlace será
mayor.

Mecanismo 2. Fuerzas interfaciales en películas de líquido móvil dentro


de los gránulos
Cuando adicionamos más cantidad de líquido (en exceso) aparecen películas
móviles alrededor del polvo seco. Se producen distintas etapas o estadíos.
Cada estadío depende de la cantidad de líquido aglutinante:

90
 Estado pendular. Se da a baja cantidad de líquido aglutinante. El líquido se
dispone entre las partículas y estas se comienzan a aproximar, hasta un
punto en el que se mantienen unidas unas con otras por anillos de líquido
que tienen forma de lente. Esto genera una tensión (tensión superficial del
líquido con el aire) que provoca la adhesión.
 Estado funicular. Comenzamos a aumentar la cantidad de líquido
aglutinante, de forma que el aire que había en el interior del sólido es
desplazado por el líquido, se produce una succión del aire por la tensión
superficial del líquido. Se atraen aún más las partículas, creándose al final
puentes líquidos.
 Estado capilar. A mayor cantidad de líquido (exceso) se desplaza
totalmente el aire del interior del sólido. Y la presión se vuelve más intensa.
 Estado goticular. El líquido aglutinante termina rodeando a todo el
aglomerado y crea una película a su alrededor.

El estado de lecho depende del contenido total de humedad de polvos


humectados, es decir, a más cantidad de líquido aglutinante podemos ir
pasando por los estadíos. Es lo que cabe pensar, pero en realidad ocurre otra
cosa.

91
Con la ayuda del líquido aglutinante conseguimos establecer puentes líquidos
en el estadío pendular. La operación se encuentra en constante agitación, de
modo que eso nos permite desalojar el aire entre partículas sin necesidad de
añadir más líquido, pudiendo alcanzar el estadío funicular. Los puentes líquidos
formados con los enlaces son temporales, de modo que no afectarán a la
resistencia final del aglomerado. Pero sí ayudan a la formación de puentes
sólidos, los cuales son los responsables de la resistencia del granulado.

Mecanismo 3. Formación de puentes sólidos después de la evaporación


del disolvente
Tras haber formado los puentes líquidos tenemos que formar puentes sólidos,
para ello desecamos el material.
 Si usamos un líquido puro o simple (agua o etanol) que no disuelve
sustancias del granulado: es evaporado tras la desecación.
o Obtenemos un lecho homogéneo (con los componentes iniciales) sin
restos de líquido aglutinante.
 Si usamos un líquido puro o simple que sí disuelve sustancias del
granulado:
o Cristalización de las sustancias disueltas. Tiene lugar con un líquido
puro o simple (agua o etanol) que sí disuelve sustancias solubles en
el líquido aglutinante. El líquido disolverá los componentes iniciales y
se formará una solución saturada de esas sustancias. Al desecar
eliminaremos el líquido y se producirá la cristalización de la sustancia
disuelta, formándose los puentes sólidos entre partículas.
Obtenemos un lecho homogéneo (con los componentes iniciales) sin
restos de líquido aglutinante. El granulado obtenido es más
compacto.
 Si usamos soluciones verdaderas (azucaradas como jarabe simple) o
soluciones coloidales (más o menos viscosas) dan lugar a:
o Endurecimiento de los aglutinantes. Método de la aglutinación
ligante.
 Si empleo solución verdadera o azucarada (menos viscosa).
Se formaran los puentes sólidos por desecación. La
desecación elimina el líquido donde está disuelto el azúcar, el
azúcar cristaliza formando puentes sólidos. Se obtiene un
lecho heterogéneo distinto de los componentes iniciales, ya
que hemos incorporado una nueva sustancia que es el azúcar.
 Si empleamos soluciones coloidales de un líquido aglutinante
de alta viscosidad (solución de PVP). Se forma una película
monomolecular, en espesor, alrededor de los aglomerados. Al
desecar la película que rodea totalmente el agregado solidifica
formando puentes sólidos. Se dan interacciones más intensas
por endurecimiento del aglutinante. Se obtiene un lecho
heterogéneo con distinto componentes iniciales y las

92
partículas están unidas por las fuerzas de adhesión y por una
capa cubierta endurecida de adhesivo que rodea a los
agregados y hace que sea de mayor consistencia.

También podemos generar puentes sólidos cuando trabajamos con


aglutinación seca, para ello, tiene que tener lugar la formación de puentes
sólidos mediante fusión parcial.
Usamos una mezcla de sustancias de bajo punto de fusión, por ejemplo
polietilenglicol. Añadimos presión, que sobre estas sustancias genera calor y se
produce la fusión plástica en la superficie (punto de contacto). Esto genera un
contacto entre las partículas y las funde. Cuando se alivia la presión se
producirá la cristalización y unión entre las partículas.

Mecanismo 4. Fuerzas de atracción entre partículas sólidas


Atracción de partículas en estado sólido. Tipos de fuerzas de atracción:
- Fuerzas electroestáticas. No contribuyen significativamente a la dureza final
del granulado. Pueden favorecer la cohesión del polvo y la formación inicial
de los aglomerados durante el mezclado.
- Fuerzas de Van der Waals. Sí contribuyen a la dureza final del granulado
por vía seca.
La magnitud de estos dos tipos de fuerzas aumenta al disminuir la distancia
entre las superficies adyacentes. En la granulación por vía seca se consigue
aplicando una presión que fuerce la unión entre las partículas.

Mecanismo 5. Entrelazamiento mecánico


Los enlaces se establecen mediante presión. Cuando ejercemos esa presión
sobre un material, según el comportamiento del material, puede deformarse o
fragmentarse. En cualquier caso ya sea deformación (si el material es más
plástico) o fragmentación (si el material es más duro) se obtiene aproximación
de las partículas.
Los enlaces de tipo Van der Waals por la unión de planos creados entre las
partículas que se cruzan por acción mecánica disminuyen la distancia.

Consideraciones teóricas de la conglutinación de polvos. Mecanismos de


granulación
Granulación seca: lo único a considerar es que las uniones se obtienen por
aplicación de fuerzas externas. Obtenemos un producto intermedio, compacto

93
o laminado con tamaño superior al producto final, por fragmentación y tamizado
obtenemos los granulados.
Granulación húmeda: partimos de polvos secos, donde adicionamos un líquido
y agitación (proceso de amasado o malaxado, este proceso se puede dividir en
tres etapas) y al final obtenemos partículas de adhesión. Las tres etapas son:
nucleación, transición, crecimiento del gránulo.
 Nucleación. Comienza con el contacto y adhesión de partículas por los
puentes líquidos. Varias partículas se unen dando lugar al estado pendular,
con el amasado continuo aumenta la densidad de los cuerpos pendulares y
se forma el estado capilar. En este estado actúan como núcleos de
crecimiento.
Cuanto más pequeñas sean las partículas, más fuerte serán los enlaces. Es
la razón por la que los polvos finos se aglomeran más fácilmente que los
gruesos.

 Transición. Los núcleos crecen de dos formas:


o Se añaden partículas de sólido individualizadas a un núcleo por
puentes pendulares.
o Por combinación de dos o más núcleos.
En cualquier caso el crecimiento de los núcleos va cambiando de forma
debido a la agitación del propio lecho.
En esta etapa todavía no hemos obtenido el granulado, además obtenemos
una masa muy dispersa y pequeña. No nos interesa como granulado final,
pero sí es útil como forma intermedia para llenar cápsulas duras o
comprimidos.

 Crecimiento de la bola o del gránulo. Puede tener lugar mediante 4


formas:
o Coalescencia: por unión de dos o más gránulos para formar uno
mayor.
o Rotura: los gránulos se rompen en fragmentos que se adhieren,
formando una capa de material, sobre el gránulo superviviente (el
que no ha fragmentado).
o Transferencia por erosión: por el efecto de malaxado o amasado,
puede ocurrir que algunos gránulos no se hayan fragmentado, pero
sí se habrán erosionado, de forma que el material perdido por
erosión se transfiere y se adhiere a otros gránulos.
o Laminación: se distingue de los anteriores, porque ocurre cuando a un
lecho de gránulos se le añade un lecho de polvos. Estos polvos se
unen a la superficie de los gránulos y aumentan el tamaño.

GRANULACIÓN VÍA HÚMEDA


1. Pulverización. De todos los materiales que se requiera y por separado
debido a que partimos de una mezcla de componentes. Obtenemos polvos.

94
2. Mezclado y homogeneización. De los componentes pulverizados
(excipientes y principios activos).
3. Aglomeración y aglutinación. Amasado húmedo o malaxado. Nos permite
obtener una masa aglutinante o moldeable.
4. Granulación. Dota de forma a la masa y así obtenemos el granulado
húmedo.
5. Desecación. Para obtener un granulado seco. Transforma los puentes
líquidos en puentes sólidos. Se realiza con calor de forma lenta y gradual
para evitar problemas de inestabilidad y la formación de la costra superficial
que impida la evaporación.
6. Tamización. Debido a que el granulado debe de ser de igual tamaño. Se
realiza doble operación.
7. Envasado y acondicionamiento.

3. Aglomeración y aglutinación. Amasado húmedo o malaxado


Objetivo:
- Humectación del lecho del polvo con los líquidos aglutinantes.
- Amasado o malaxado en la malaxadora en sigma o sistema planetario.
Partimos de una mezcla (formulación de polvo), a la cual le añadimos un
líquido aglutinante que se adiciona vertiendo lentamente sobre esa mezcla de
polvos.
Debemos conocer la cantidad de líquido aglutinante a añadir:
 Si añadimos en exceso. Se genera exceso de humedad y hace que la masa
obtenida se adhiera fácilmente a las placas y a la malla del tamiz, se
prolonga el tiempo de desecación, y da lugar a granulados muy duros, más
resistentes y menos porosos. Serán de difícil segregación.
 Si añadimos en defecto. Se genera un granulado friable con elevada
proporción de polvo, lo que genera pérdida de compuesto. Serán frágiles,
menos resistentes, más porosos. Serán de difícil manipulación.

4. Granulación
El objetivo del proceso es dividir la masa aglutinada en agregados de partículas
de tamaño y forma homogéneas. Es decir, formar el granulado.

95
Procedimientos:
 Métodos convencionales: por extrusión.
 Métodos especiales: granulador de alta velocidad, nebulización, lecho
fluido.
o Ventajas:
 Obtienen granulados con un número menor de etapas.
 Tiempo de secado del granulado corto (1-2 horas frente a 24
horas).
 Permite utilizar temperaturas más bajas de desecación, muy
útil es principios activos termolábiles.
o Inconvenientes:
 Puesta a punto del proceso complicada.
 Dispositivos de coste elevado.

Métodos convencionales. Por extrusión


Es el procedimiento más utilizado. La masa aglutinada que obtenemos
previamente (etapa 3), la hacemos pasar a través de un tamiz/malla o placa
perforada con orificios ejerciendo sobre ella una presión continua o discontinua.
Dependiendo de si la presión es continua o discontinua o dependiendo de si
pasa a través de un tamiz/malla o placa metálica perforada:
 Presión continúa con malla: forma vermiforme (alargada e irregular).
 Presión continúa con placa perforada: forma cilíndrica.
 Presión discontinua alta: forma dendrítica.
 Presión discontinua baja: forma esferoide o casi esférica.
En los dos últimos habrá que redondear por frotamiento, así obtenemos
granulados esféricos (pellets).

Dispositivos de granulación por extrusión


Básicamente todos los dispositivos tendrán:
 Una cámara de granulación.
 Superficie perforada.
 Algo que presione la masa sobre la superficie perforada y que me permita
obtener la forma de granulado.

Dispositivos extrusores:
 Con alimentación por tornillo sin fin con extrusión axial o radial
La cámara es un cilindro que en su interior encontramos un tornillo sin fin, la
velocidad a la que gire determinará el desplazamiento de la masa sobre la

96
placa perforada (empuja sobre la masa, ejerciendo una presión). Será axial
cuando la placa perforada esté al final de la cámara o será radial cuando la
placa esté en mitad de la cámara (en sus paredes).

 Con alimentación por gravedad con extrusión entre rodillos


La diferencia con el anterior es que el movimiento de la masa no es forzado, no
hay tornillo sin fin, cae por gravedad. Encontramos dos rodillos/cilindros que
ejercen presión sobre la masa. Giran en mismos sentidos opuestos (los dos
hacia dentro).

Obtendremos un granulado u otro según la superficie del rodillo o cilindro.


- Cilíndrico: el cilindro liso sin orificios presiona la masa aglutinada que
pasa a través de las perforaciones del otro rodillo perforado.
- De engranaje: cilindros que giran en sentido opuesto, donde los dos
encajan perfectamente y ambos se encuentran perforados en su
superficie. La masa aglutinada es presionada entre los dos y obligada a
pasar a través de los orificios de los dos rodillos.

97
Dispositivos granuladores:
Difieren de los otros dispositivos en que el elemento que ejerce la presión
sobre la masa es el movimiento, ya sea rotatorio u oscilante.
 Granulador oscilante
Se suele emplear en industria por las características del granulado que
obtenemos, porque son características óptimas (menor tamaño, menos
compactos y más porosos).
El dispositivo tiene una cámara, por donde entra la masa aglutinada a partir de
la tolva de alimentación. La tolva de alimentación tiene al fondo una malla o
tamiz sujeta a la tolva. En esa zona encontramos unos osciladores que son
barras metálicas cilíndricas y que tienen movimiento oscilante que empujan la
masa a pasar por el tamiz hasta la cámara.
Las barras metálicas cilíndricas (oscilador o rotor) generalmente, están
dispuestas paralelamente y llevan un movimiento oscilante de vaivén. La malla
o tamiz puede ser de acero inoxidable, es intercambiable para tener distintas
luz de malla, porque esa luz determinará el tamaño de los granulados.

Factores determinantes de la granulación oscilante:


 Características del producto a granular. La masa tiene que ser
suficientemente húmeda para formar gránulos separados cuando se tamiza.
o Líquido en exceso: se forman hebras de material.
o Líquido en defecto: se tamiza hasta polvo (efecto de cizalla) y los
gránulos no se forman.
 Tipo de tamiz. Hilos de morfología redonda y que además sean de muy
pequeño tamaño tienen mejor efecto cizalla.

98
 Perfil del brazo rotor oscilante o barras metálicas y velocidad de la
granulación. Si el oscilador es cilíndrico el granulado final es más poroso, en
el caso de emplear osciladores de rodillos obtenemos un granulado más
compacto.
 Distancia entre el tamiz y el brazo rotor. La distancia óptima es la mitad de
la abertura de la malla.

 Granulador rotatorio
Se conoce como granulador de húmedos o de forma de tambor. El granulador
de Domenech fue el primero descrito.
Está formada por un cilindro o tambor de paredes perforadas, en su interior hay
un sistema de aspas con movimiento rotatorio que fuerza la salida de la masa
húmeda por las perforaciones. El tambor perforable es intercambiable, de él
dependerá el tamaño y forma que obtengamos al final de la granulación. Las
formas son de diámetro muy uniforme.
Variantes:
El tambor puede estar en posición vertical o en posición horizontal.

Vertical: la masa que debe granular es bastante consistente. Dispone de unas


palas o aspas que giran empujando la masa contra el tamiz haciéndola pasar a
través de él por presión. Se obtienen unas tiras largas de masa o magdaleones
de diámetro uniforme.
Horizontal: la superficie perforada está en la pared del cilindro o tambor.
El tabor puede estar fijo y lo único que se muevan sean las aspas internas, o al
contrario, aspas fijas y el tambor presenta movimiento rotatorio.

99
El granulador rotatorio de Domenech presenta un tambor con forma de
cilindro con únicamente la base perforada, de nuevo tendrá aspas o palas que
se giran por movimiento rotatorio.

Métodos especiales. Granulador de alta velocidad


En la industria podemos usar otra serie de dispositivos que nos permitan
reducir el número de etapas y donde el rendimiento obtenido es mucho mayor.

 Granulador de alta velocidad


La ventaja que presenta frente a los demás es que casi todas las etapas se
realizan en el mismo aparato. Mezclado, aglutinación y granulación se puede
hacer en el dispositivo, incluso a veces, el desecado.
Ventajas para la industria farmacéutica:
- Evita la transferencia de materia de un dispositivo a otro.
- Evita perdidas, contaminaciones cruzadas, reduce espacio, número de
manipulaciones, errores instrumentales y personal.
- Disminuye el tiempo de fabricación.

Todos los dispositivos constan:


 Cámara donde realiza el mezclado, malaxado y granulación.
 Vía de entrada de materiales y de líquido aglutinante. Zona de carga.
 Vía de salida del granulado ya obtenido. Zona de descarga.
 Hélice en la base del dispositivo que será el impulsor principal,
constituido por tres hojas. Es el que realizara mezcla y amasado
(malaxado). Movimiento en el plano horizontal.
 Cuchillas (sistema de corte) que darán lugar al producto granulado final
(funcionan en la etapa de granulación). Se mueven en plano vertical u
horizontal. Se encuentran en una zona elevada en la cámara.

100
Sistema Diosna o Fielder:

Mezcla y homogeneización de los componentes. Parto de materiales


pulverizados (principios activos + excipientes) donde por la zona de carga los
añado al interior por separado sin mezclar. Se pone en marcha la hélice para
que mezcle todos los materiales pulverizados durante unos minutos.
Humectar los polvos con líquido aglutinante y amasado. Adicionamos el líquido
mediante atomización, a la vez que se añade el líquido sigue funcionando el
sistema impulsor (hélice) con objeto de amasar o malaxar. Obtenemos al
acabar el proceso la masa aglutinada húmeda.
Granulación. Ponemos en funcionamiento el sistema de cuchillas junto con la
hélice. Rompe la masa aglutinada húmeda para producir un lecho de material
granulado. Tras ello descargamos el material por la zona de descarga.
Desecaremos en los túneles de desecado sin que se forme la costra.

Sistema Collette-Gral:

Tanto el sistema impulsor como el sistema de cuchilla se encuentran en dos


ejes verticales. Es la única diferencia respecto al anterior. Las etapas del
proceso son similares.
101
Métodos especiales. Nebulización
Diferencia con respecto a los anteriores sistemas. En los granuladores de alta
velocidad partimos de un polvo, de los cuales obtengo una masa.
Ahora partimos de una suspensión donde estarán los excipientes, principio
activo y líquido aglutinante (es el que me ayuda a formar la aglutinación).

Tenemos una cámara donde se insufla una corriente de aire caliente que entra
en cocorriente (misma dirección que la suspensión) a través de una boquilla
atomizadora. Las gotículas divididas en suspensión en aire caliente en la
cámara sufren los procesos descritos anteriormente junto con la desecación. El
calor elimina el disolvente y las partículas caen al fondo de la cámara en forma
de granulado seco y esférico. Por la boquilla de salida tenemos el granulado
que sale.
Al partir de una suspensión, la concentración de sólidos es alta (50-60%) es
necesario que la suspensión este en constante agitación.
Puede que necesitemos acoplar al dispositivo un ciclón para ayudar a
seleccionar partículas de misma forma y tamaño. Es decir, obtener granulados
más uniformes. Porque es un sistema separador de partículas.
De forma que las operaciones que podemos realizar es mezclado, granulado y
desecado, además de la selección del tamaño del granulado. En este caso el
dispositivo es en cocorriente pero también puede hacer el proceso en
contracorriente.

Métodos especiales. Lecho fluido


La diferencia con respecto al dispositivo de lecho fluido clásico, es que
incorpora el líquido aglutinante en el interior el aparato modificado. El líquido
aglutinado entra de forma atomizada.

102
Por la base de la cámara entra aire filtrado. Tenemos un lecho de polvos
encima de esa base. La entrada de aire hace que se forme lecho fluido. En la
parte superior de la cámara encontramos unos filtros o manguitos por donde
sale el aire con los finos. El resto de partículas se recogen por un tubo colector.
Obtenemos aglomerados esferoides que se emplean como formas
farmacéuticas intermedias por sus buenas propiedades de flujo y
compresibilidad para la obtención de comprimidos.
Tienen lugar:
 Mezclado y homogeneización de los componentes.
 Aglutinación húmeda (también llamado amasado o malaxado).
 Granulación.
 Desecación.
 Selección de la granulometría deseada.

GRANULACIÓN VÍA SECA


Adicionamos el aglutinante en forma seca.
Generalmente se aplica para granulados como forma intermedia, destinadas a
la compresión.

103
1. Pulverización. Del principio activo y excipientes por separado en el caso de
que sea necesario. Obtendremos polvos.
2. Mezclado y homogeneización. De todos los componentes. Incorporamos
el aglutinante seco a la mezcla.
3. Aglutinación. Mediante aglomeración o compactación de la mezcla de
polvos. Se puede realizar por calor (fritado) y por presión.
4. Granulación. Pulverización o fragmentación de los aglomerados.
5. Tamización. Permite uniformidad del tamaño.

3 y 4. Aglutinación y Granulación
La agregación de las partículas se puede hacer por calor o por presión. En el
caso de los sistemas por calor están en desuso, mientras que los sistemas de
presión son los que están usándose.
La presión se puede hacer mediante:
 Compresión mediante máquinas de comprimir: produce un fragmento
grande (preforma) en una máquina de comprimir de alta presión. Es un
proceso de doble compresión. La presión genera calor y funde los
componentes lo que genera la unión o adhesión de las partículas.
Obtenemos un producto llamado preforma, precomprimido o briquets.
Máquina de comprimir. Se verá en comprimidos.
 Compactación mediante compactadoras: ejerce presión en la mezcla de
polvos a través de dos rodillos para producir una lámina de material. Habrá
que tener en cuenta la distancia entre dos rodillos porque de ello depende la
presión que se ejerza y a la velocidad a la que vayan.
Máquinas compactadoras:
La mezcla de polvos pasa a través de dos rodillos que ejercen una fuerza de
presión sobre ellos. Es importante la combinación entre la presión que ejercen
los rodillos, la velocidad de giro de los rodillos y el tornillo sin fin de
alimentación (nos dará el número y tamaño de las volutas) para conseguir el
producto deseado.
Los dos rodillos pueden ser:
 Superficie lisa: obtienen láminas compactas.
 Superficie dentada o troquelada: obtienen escamas compactas.

104
 Compactadora de rodillos lisos vertical y horizontal
Alimentada por una tolva con un sistema de agitación que presenta un tornillo
sin fin. Presenta dos cilindros con la superficie lisa.

 Compactadoras de rodillos troquelados o briquetadoras


Los rodillos tienen que estar perfectamente sincronizados para que los alveolos
de la superficie del rodillo coincidan. Está alimentado por una tolva donde
encontramos un tornillo sin fin que produce el continuo movimiento de la
mezcla.
Entra en juego el diseño de los rodillos, es decir, el número de troquelados que
presenta la superficie. Las briqueteadoras producen grandes cantidades de
productos a un bajo coste.

105
 Chilsonator
Se usa para la granulación seca. El material a granulado es transportado por
acción del aire o transporte neumático. Etapas:
1. Granulación seca: compactadora de rodillos lisos. Laminación
compactada.
2. Fragmentación o concuasación de la lámina: molino de martillos.
3. Granulador oscilante.
4. Selección del tamaño de partícula: sistema de tamices. Gruesos pasan a
molturación y los finos se reciclan y pasan a unirse al material de
entrada.

Se produce la entrada del material junto con aire. Pasarán por un tubo donde
llegarán a una tolva de alimentación donde encontramos un tornillo sin fin
horizontal y luego otro vertical.
Tras ello llega al sistema de rodillos lisos donde se hace la primera etapa de
granulación seca, obteniendo una forma de lámina que pasará por el molino de
martillos donde se producirá la segunda etapa de la granulación. Pasarán al
oscilador que hace que se forme el granulado (tercera etapa).
Parte de esos granulados se recogerán tras pasar un tamiz. Los gruesos que
no pueden pasar el tamiz volverán por un tubo al sistema de martillos y los
finos serán reciclados.
La eficiencia del proceso de compactación es principalmente una función de su
sistema de alimentación y el método de generación de la fuerza descendente.
Cuanto mayor sea la fuerza descendente, mayor será el volumen del material a

106
compactar. Emplea un tornillo horizontal de medición y uno vertical desaireador
de precompresión.

La granulación seca puede tener variantes debido a que hay distintas


superficies en los rodillos, que da origen a distintos tipos de preformas.
La elección de la superficie del rodillo depende de las características de
compactación del material:
 Compacto. Se pega a la superficie del rodillo. Ocurre en superficies lisas
o surcadas circunferenciales.
 Compacto. Se separa del rodillo fácilmente. Hendiduras en dirección
axial.
Influye la velocidad del molino de martillos, a mayor velocidad generará más
finos y menor velocidad generará más cantidad de partículas gruesas.
En el caso del granulador oscilante, la única diferencia en comparación con
aglutinación húmeda es que la granulación es por cizalla, lo que disminuye la
cantidad de partículas finas, y en ciertos casos no hay necesidad de reciclar.

Pellets
Son granulados. La única diferencia es que son completamente esféricos.
Características de esta forma farmacéutica
 Isodiamétricas, prácticamente esféricas. Dimensiones idénticas.
 Pequeño tamaño (0.5-1.5 mm) y uniforme.
 Superficie lisa y uniforme, ventaja principalmente si el objetivo es el
recubrimiento.
 Elevada densidad.
 Flujo libre debido al tamaño uniforme y forma esférica e isodiamétrica. De
forma que la dosificación es muy exacta.
 Baja friabilidad (poca fricción entre partículas), generan baja cantidad de
polvillo.

Destinadas preferentemente a ser formas intermedias:


 Se usan para formar cápsulas y comprimidos.
 Sistemas de liberación modificada o controlada (recubrimiento sencillo).

Ventajas de los pellets


 Buenas propiedades de flujo. Facilita la dosificación y hace que sea exacta.
Ventaja en manipulación, exactitud de dosis, etc.

107
 Capaz de incorporar cantidades elevadas de principios activos. La cantidad
de excipientes es pequeña (diluyentes en especial), quedando constituidos
casi toda la esfera por principio activo.
 Posibilidad de recubrimiento. Protege el principio activo, evita
incompatibilidades o bien puede usarse como forma farmacéutica de
liberación modificada.
 A nivel biofarmacéutico se dispersan fácilmente y de forma rápida en el TGI.
Supone una elevada velocidad de disolución y por tanto, mayor
biodisponibilidad en comparación con otras formas farmacéuticas.

Formulación de los pellets


La masa en relación a los granulados necesita que sea más plástica. Se
consigue mediante diluyentes como celulosa cristalina.
Se obtienen a partir de una pasta aglutinada y una posterior esferonización o
extrusión.

Etapas de elaboración de los pellets


A. Aglomeración de sustancias pulverulentas.
B. Recubrimiento de pequeños núcleos.
C. Extrusión-Esferonización. Etapas:
1. Mezclado y homogeneización. De los componentes (principio activo +
excipientes) previamente pulverizados.
2. Aglutinación vía húmeda. Nos permite unir la mezcla de polvos con un
líquido aglutinante. La cantidad de aglutinante se añade en mayor
cantidad que en granulados para obtener una masa más plástica
(uniformidad de tamaño y forma).
3. Granulación por extrusión. Obtenemos formas cilíndricas o formas de
bastón.
4. Esferonización. Se realiza en esferonizadores para obtener una forma
esférica. Obtenemos formas esféricas húmedas.
5. Desecación. Con estufas o lecho fluido.
6. Selección del tamaño por tamización. No es una fase necesaria, pero
se necesita en la mayoría de los casos.

108
Esferonización
Se realiza en esferonizadores. Las partículas se enfrentan, chocan unas con
otras produciéndose fricciones. Además también se produce el choque con las
paredes metálicas del esferonizador. De esta forma se consigue el cambio de
forma cilíndrica a forma esférica.
Básicamente todos los dispositivos presentan:
Una cámara con paredes laterales fijas y metálicas. En su base presenta un
disco que gira a alta velocidad. Somete a las partículas a una fuerza centrífuga
que hace que estas se desplacen a las paredes y choquen.

Fases o pasos de la esferonización:

A) Cilindros: Partimos de los filamentos (cilindros) formados por extrusión.


B) Cilindros con bordes redondeados: Se redondean los bordes del cilindro
debido al choque o la fricción.
C) Pesas: Estiramiento de la parte central.
D) Elipsoide: Las pesas se dividen en dos.
E) Esfera: Se van redondeando.
Si la masa aglutinada es demasiado seca no se obtienen formas esféricas.
Solo se forman pesas.

109
Interviene la velocidad de giro para generar la fuerza centrífuga, las
características de la masa y además el tiempo del proceso.

Pelletización a nivel industrial


Permite desarrollar todas las operaciones en un único dispositivo: mezclado,
aglutinación líquida (malaxado), granulación, esferonización, secado, tamizado
(opcional), recubrimiento en algunos casos.

 Granulador rotatorio o de Freund

Formado por una cámara con paredes fijas. En su base presenta un disco que
gira a alta velocidad.
En la parte superior de la cámara encontramos la entrada o alimentador del
polvo y en el otro extremo encontramos otra entrada que nos permite la entrada
de líquido aglutinante que se introduce por un inyector de vaporización.
En la parte inferior, debajo de la base donde está el disco rotor, se insufla el
aire que entrará por los lados de la base que hay en la cámara, además hay
una salida de aire también.

Procedimiento:
Entra el polvo y el líquido aglutinante, el rotor se pone en marcha y por la
fuerza centrífuga chocan unas partículas con otras y con las paredes, además
la entrada de aire desde abajo produce una fuerza ascendente que las eleva, y
además están sometidas por la fuerza de la gravedad. Estas tres fuerzas
generan un movimiento tórico (como de un látigo).

110
Este movimiento es el que consigue que se formen las formas esféricas. La
placa o disco puede tener superficie ranurada o con surcos radiales para
aumentar las fuerzas de colisión.

 Ultra-Coater de Aeromatic
Es una variante que actúa con lecho fluido, de forma que el líquido aglutinante
entra de forma tangencial y habrá acoplado un disco giratorio.

Funcionamiento:
Formado por dos cámara una dentro de otra. La interna presenta paredes fijas
y en la base encontramos el disco rotatorio. Presenta una entrada de manera
tangencial de líquido aglutinante y por otro lado un sistema de alimentación con
el polvo, al mismo tiempo tenemos que insuflar aire desde la base. Esto está
presenta en la carcasa interna.
Como funciona como lecho fluido, exteriormente lo recubre una carcasa.
Hay dos posiciones de la placa base fijada por el disco rotatorio, una posición
es donde no hay contacto de la cámara interna con la externa y otra donde sí
hay contacto.
- Posición 1 (no hay contacto): tiene lugar la entrada de líquido aglutinante, el
disco gira y tiene lugar la aglutinación. Partículas sometidas a movimiento
tórico. El disco gira e insuflamos aire. Se forman los agregados esféricos.

111
- Posición 2 (sí hay contacto): se desplaza el disco giratorio y se abre el
contacto entre las dos cámara. El disco sigue girando y por efecto de la
fuerza centrífuga desplaza las partículas al espacio entre las dos cámaras.
Las partículas que entran entre las dos cámaras se someten a lecho fluido,
y estas de nuevo entran a la cámara interna y vuelven a salir y así
sucesivamente. Mientras se someten a ese lecho fluido se van desecando.

Si ahora quiero recubrir los pellets hacemos el mismo proceso pero en vez de
líquido aglutinante usamos líquido para recubrir.

112
Tema 8. Formas farmacéuticas obtenidas por
compresión

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS ORALES OBTENIDAS POR


COMPRESIÓN. COMPRIMIDOS
Preparaciones sólidas donde cada una de las cuales contiene una dosis única
de uno o más principios activos. Se obtienen aglomerando por compresión un
volumen constante de partículas y están destinadas a la administración por vía
oral.
Otras vías de administración son vía rectal, vaginal y bucal. Estos comprimidos
que no se administran por vía oral se encuentran en la monografía
correspondiente a preparaciones bucales, rectales y vaginales.
Algunos se ingieren enteros, otros masticados, otros se disuelven o dispersan
en agua antes de su administración y otros deben permanecer en la boca para
liberar allí el principio activo.
Los comprimidos suelen presentarse como cilindros compactos, la superficie
puede ser plana o convexa. Los bordes pueden ser biselados. A veces
podemos encontrar que la superficie presenta una hendidura para fraccionar el
comprimido o en otros casos pueden presentar un recubrimiento especial.

Ventajas
 Acción sistémica y local. En la mayoría de los casos los comprimidos se
administran buscando una acción sistémica. Pero hay casos donde
administramos comprimidos para una acción local, es decir, donde no se
absorba el fármaco, por ejemplo un comprimido gastrorresistente.
 Estabilidad química, física y microbiológica al ser formas farmacéuticas
sólidas.
 Dosificación exacta por parte de las máquinas elaboradoras de
comprimidos. Son dispositivos de compactación.
 Posibilidad de fraccionamiento de la dosis. En el caso de las cápsulas no se
podían fraccionar.
 Posibilidad de modificar características organolépticas desagradables del
principio activo (correctivos, recubrimiento).
 Administración fácil, cómoda y bien tolerada siempre y cuando se considere
la vía oral, la vía principal.
 Facilidad de identificación (forma, color…).
 Facilidad en el acondicionamiento en envases unidosis (frascos) y
multidosis (blíster).
 Posibilidad de modificar la liberación del principio activo.
 Coste reducido, debido a que las máquinas de comprimir presentan elevado
rendimiento.
113
Inconvenientes
 Dependientes del principio activo:
o Principios activos líquidos, ya que los comprimidos son sólidos.
o No son adecuados para administraciones de dosis elevadas. Porque
la dosis determina el tamaño del comprimido. De forma que si
tenemos añadir muchos excipientes, la cantidad de principio activo
será minoritaria.
 Dependientes de la tecnología:
o Elevado número de excipientes.
o No permite reducir el tamaño para la ingesta (liberación modificada).
Es decir, no permite fraccionar el comprimido en este tipo de casos.

Clasificación
Según la vía de administración (RFE):
 ORAL:
o No recubiertos.
o Recubiertos:
 Grageas. Cubierta formada por varias capas de recubrimiento.
 Con cubierta pelicular. Cubierta formada por una única capa.
o De liberación modificada y gastrorresistentes. Los gastrorresistentes
se consideran un tipo de liberación modificada, en concreto la
liberación retardada.
Todos ellos se ingieren enteros.
o Solubles.
o Dispersables.
o Efervescentes.
Todos ellos se disuelven o se dispersan en agua antes de su ingestión.
o Bucodispersables.
Se dispersan en la boca antes de la ingestión.
o Masticables.
Se mastican antes de la ingestión.
La liberación y la absorción se producen en el TGI.
 BUCAL: se recogen en la monografía de preparaciones bucales.
o Para chupar.
o Sublinguales.
o Bucales.
o Mucoadhesivos (preparaciones mucoadhesivas).

114
La administración ocurre por vía oral, pero la liberación y la absorción tienen
lugar en la mucosa de la cavidad bucal.
 RECTAL: se recogen en la monografía de las preparaciones rectales.
Se disuelven o se dispersan en agua antes de su administración.
 VAGINAL: se recogen en la monografía de las preparaciones vaginales.
Se administran enteros o se disuelve o se dispersan en agua antes de su
administración.

Según el perfil de liberación del fármaco:


 Liberación inmediata.
 Liberación modificada.
o Liberación prolongada. Liberación más lenta en comparación con
liberación modificada.
o Liberación pulsátil. La liberación se realiza en distintos tiempos, poco a
poco.
o Liberación retardada (comprimidos gastrorresistentes). La liberación
se lleva a cabo tras un determinado tiempo.

Según el tamaño (de menor a mayor):


 Sublinguales.
 Para deglución.
 Efervescentes.

Según la forma:
 Cilíndricos.
 Fusiformes.
 Poligonales.
 De almendra.
 De rombo.

Elaboración
Se lleva a cabo mediantes máquinas de comprimir. Aplican una presión sobre
un determinado volumen de polvo. El polvo puede ser una mezcla de polvos,
en este caso hablaríamos de compresión directa, o bien podemos comprimir un
granulado se habla de compresión previa granulación. Si el granulado se
obtiene por vía seca será una operación de compresión previa granulación por

115
vía seca, y si el granulado se obtiene por vía húmeda pues será la compresión
previa granulación por vía húmeda.
Conforme más pasos se lleven a cabo el proceso más costoso será el proceso
y más tiempo tardaremos en realizarlo.

Compresión directa
La compresión directa es el proceso más rápido y el más económico.
Etapas:
1. Pulverización en el caso en que sea necesario del principio activo.
2. Elaboración de una mezcla. Mezclado del principio activo con los
excipientes.
3. Compresión. Una vez obtenida la mezcla pasamos a la máquina de
comprimir.
Ventajas:
 Rápido.
 Bajo coste.
 No involucra ni humedad ni temperatura. Procedimiento útil para principios
activos termolábiles y que se vean afectados por la humedad.
Inconvenientes:
 Se requieren buenas propiedades de flujo y compresión. En mezclas de
polvos es muy difícil que presenten buenas propiedades de flujo. Para
mejorar el flujo de la mezcla se pueden usar lubrificantes, pero muchas
veces no es suficiente. Es más recomendable el uso de diluyentes para
compresión directa. Estos diluyentes son excipientes con óptimas
propiedades de flujo porque suelen estar constituidos por partículas
esféricas y se obtienen por atomización y secado (spray-driyer). Por
ejemplo lactosa sd. Además estos diluyentes tienen un tamaño de
partículas relativamente grueso (a mayor tamaño, mejores propiedades de
flujo). El problema es que el coste de estos diluyentes es relativamente
elevado.
 Posible segregación. No es sencillo obtener mezclas homogéneas usando
diluyentes para compresión directa porque son de tamaño grueso. La
consecuencia es que nuestros comprimidos no estarán bien dosificados.
 Contaminación. Tiene lugar en seco, de forma que puede generar polvillo
sobre operarios.
 Cargas electrostáticas. Empeoran el flujo, y pueden provocar la adherencia
del polvo al dispositivo.
Pero a pesar de ser el proceso más rápido y económico es el procedimiento
menos usado, debido a sus inconvenientes.

116
Compresión previa granulación por vía seca
Aumentaremos el número de procesos. Proceso más sencillo que por vía
húmeda. El granulado mejora el flujo porque aumenta la densidad del material,
de forma que será una forma intermedia.
Etapas:
1. Pulverización del principio activo si es necesario.
2. Mezclado de principio activo con excipientes.
3. Compactación para formación del granulado. Obtenemos gránulos de
tamaño seco.
4. Pulverización de esos gránulos para reducir su tamaño.
5. Tamización para obtener homogeneidad del granulado.
6. El granulado se mezcla con los lubrificantes. Operación de mezclado más
suave a la anterior para no romper el tamaño de partícula.
7. Compresión. Para obtener comprimidos.
Ventajas:
 Más etapas que la compresión directa y menos etapas que la granulación
directa.
 Mejora el flujo.
 No involucra ni humedad ni temperatura. Podemos seguir trabajando con
principios activos sensibles al calor y a la humedad.
Inconvenientes:
 Se requiere equipo especial.

Compresión previa granulación por vía húmeda


Etapas:
1. Pulverización.
2. Mezclado.
3. Adición de aglutinantes y amasado o malaxado.
4. Granulación.
5. Secado.
6. Tamización para uniformizar el tamaño.
7. Mezclado del granulado seco con el lubrificante.
8. Compresión.
Es el procedimiento más utilizado.
Ventajas:
 Mejora el flujo.
 Mejora la compactabilidad.
 Densifica el material.

117
Inconvenientes:
 Problemas con fármacos termolábiles e hidrolizables.
 Muchas etapas que validar.

Compresión
Reducción del volumen de un polvo a través de la aplicación de una fuerza. Es
una operación mediante la cual por aplicación de una presión reducimos el
volumen de un material en forma de polvo o granulado.
La compresión tiene lugar siempre en un espacio que se denomina cámara de
compresión, que es un hueco o cavidad que se encuentra en el interior de una
pieza metálica que se llama matriz.
La matriz es una pieza de acero inoxidable parecida a un cilindro hueco en su
interior. El interior hueco es lo que denominamos cámara de compresión. La
compresión tiene lugar en el interior de la cámara de compresión. La cámara
de compresión se va a llenar con el material, es decir, mezcla de polvos o
granulado.
La matriz no es el elemento que ejerce la presión. Lo que ejerce la fuerza para
la compresión son otros dos elementos. Estos otros dos elementos se llaman
punzones y son dos: superior e inferior. Son piezas de acero inoxidable con
forma de cilindro, pero no hueco. Los punzones penetran en el interior de la
cámara de compresión. Siempre el punzón superior va a ejercer una fuerza de
compresión. El punzón inferior depende, en algunos casos ejerce presión y en
otros casos tiene otro papel.

La matriz se soporta sobre una pieza que se denomina platina. Es una pieza
metálica que soporta la matriz.

118
Reduciendo el volumen del material, las partículas de sólido se van acercando
y se llegan a formar uniones entre las partículas sólidas. Cuando formamos
estas uniones, damos lugar a la formación del comprimido, que es un sólido
compacto.

Máquinas de comprimir
La compresión se realiza con ayuda de unos dispositivos, que denominamos
máquinas de comprimir. Existen 3 tipos de máquinas que podemos usar para la
operación de compresión.
Las que vamos a estudiar son: la máquina excéntrica o de impacto o alternativa
y la máquina rotatoria.
El tercer tipo son prensas hidráulicas que se utilizan también en el laboratorio y
que no vamos a estudiar.

Máquina de comprimir excéntrica, de impacto o alternativa


Permiten convertir el movimiento rotatorio en un movimiento de subida y bajada
de los punzones. Los punzones no giran.
Nuestra máquina excéntrica posee una rueda excéntrica que se mueve a
través de un volante. Al girar el volante, se permite el movimiento rotatorio que
hace subir y bajar los punzones.
La rueda excéntrica está conectada con la leva del punzón superior. El
movimiento excéntrico de la rueda se transforma en un movimiento lineal del
punzón haciéndolo subir y bajar.

119
Posee matriz y platina. Otra pieza característica es la zapata. Se encuentra al
final de la tolva de alimentación y solo existe en las máquinas excéntricas
Tiene una capacidad de producción limitada porque solo presenta una sola
matriz, por lo tanto, en la configuración más sencilla, una única cámara de
compresión. Es verdad que hay matrices donde podemos encontrar varias
cámaras de compresión. Hasta 10 huecos, pero no más.
El número de comprimidos que se pueden producir es bastante limitado y estas
máquinas no se suele usar para grandes producciones. Se usan a escala
semiindustrial o en fase de investigación y desarrollo.
Otro elemento a destacar es el tornillo de regulación del volumen de la
cámara de compresión. La cámara de compresión es una cavidad que tiene
una determinada capacidad y puede entrar un determinado volumen de polvo a
través de la tolva de alimentación y de la zapata. El volumen no es siempre el
mismo y se tiene que poder ajustar en función del material que voy a
comprimir.
El volumen de la cámara de compresión depende de la altura del punzón
inferior. El punzón inferior entra en la cámara de compresión y dependiendo de
la altura a la que se encuentre, se determina el volumen de la cámara de
compresión. Si el punzón inferior se queda a una altura baja, tenemos mayor
volumen de compresión. Si entra más arriba, tenemos un volumen más
reducido. La altura del punzón inferior depende del tornillo de regulación.
Moviendo este tornillo, podemos subir o bajar la altura del punzón inferior. Y de
este modo trabajar con más o menos volumen de cámara de compresión. Este
volumen determinado depende de la dosis del fármaco.
La cámara de compresión se llena a ras. Además el peso de los comprimidos
tendremos que medirlo periódicamente.
Existe otro tornillo que regula la eyección. Veremos que el punzón inferior
además de determinar el volumen de la cámara, ayuda a expulsar el
comprimido una vez que se ha formado. El punzón inferior sube y esto hace
que el comprimido salga de la cámara de compresión. Para que no se genere
ningún problema, el punzón inferior tiene que subir y quedarse a ras de la
cámara, porque si sobresale, al formar el siguiente comprimido, la zapata se
puede atascar. Esto lo regulamos con el tornillo de eyección del punzón
inferior.

Máquina de comprimir rotatoria


La platina tiene forma de disco y puede alojar varias matrices. Dependiendo de
la máquina rotatoria, habrá más o menos matrices. Pueden ser desde 3 hasta
60 matrices. El número de comprimidos que se producen por hora es bastante
más elevado. Las máquinas rotatorias son las que se utilizan a escala
industrial. Esta es la primera diferencia con la máquina excéntrica.

120
Varias matrices trabajan simultáneamente y cada matriz posee una pareja de
punzones.

Aquí también existe una tolva de alimentación, pero carece de zapata. La


zapata es una parte móvil, por lo tanto, en una máquina excéntrica, hablamos
de una tolva de alimentación móvil, siendo la zapata la parte móvil. Aquí al no
haber zapata, la tolva es fija, que es otra característica diferencial de esta
máquina.
Cada uno de los huecos es una matriz y a cada matriz le corresponde un
punzón inferior y otro superior. No hay rueda excéntrica y la platina con las
matrices va girando, pero los punzones no giran. Los punzones tienen un
movimiento de subida y bajada.

121
En este caso, al no estar presente la rueda excéntrica que permitía el
movimiento de los punzones, lo que permite que las matrices vayan girando y
los punzones subiendo y bajando es la presencia de unas levas, que son
rampas que dirigen a los punzones. Los punzones superiores se van moviendo
y cuando llegan en correspondencia a esa especie de tobogán, bajan y
penetran en la cámara de compresión, y puesto que tenemos otra rampa para
el punzón inferior, la leva hará el mismo movimiento pero de subida o empuje
del punzón. Lo que produce la compresión es la presencia de los rulos o
rodillos de compresión, que empujan a los punzones.
En una máquina de comprimir rotatoria pueden existir rodillos de
precompresión y compresión o solo de compresión. Si existe la precompresión,
se da una fase previa a la compresión, y en este caso la presión que se ejerce
es más leve, menos intensa. La existencia de una precompresión, nos permite
obtener comprimidos más homogéneos.
Lo que regula el volumen de la cámara de compresión es la rueda asociada a
los punzones inferiores. Subiendo o bajando esa rueda, el punzón inferior se
queda más arriba o más abajo. Los dos punzones en la compresión están
aplicando fuerza. En la máquina excéntrica no; el único punzón que ejerce
presión es el superior que es el que comprime el material.
Los rodillos que regulan la fuerza de compresión, determinan la altura a la que
va a quedar el punzón superior en el interior de la cámara de compresión. Si
bajamos el rodillo, el punzón penetrará más en profundidad en la cámara de
compresión y la fuerza de compresión será mayor. Pero la altura del punzón
superior también determina la altura del comprimido. Cuanto más penetra el
punzón superior en la cámara de compresión, menor será la altura (espesor)
del comprimido y mayor la dureza del comprimido porque mayor es la presión.
A lo largo de la fabricación comprimidos, a parte del peso que hay que controlar
periódicamente, también hay que ir comprobando el espesor y la dureza. Esto
es en ambas máquinas, sobre todo en una máquina excéntrica, donde las
vibraciones son mayores.
Algunas máquinas presentan rodillos de precompresión, que preceden a los
rodillos de compresión. Suelen ser más pequeños que los de compresión, por
lo tanto, la presión que se aplica en esta parte, es menor.
Los punzones tienen que ir acompañados de su matriz, porque tienen que
penetrar bien. La forma del punzón inferior y superior se tiene que adaptar bien
a la cámara de compresión.
El punzón inferior suele ser más largo que el punzón superior, se suelen
distinguir, porque tienen más recorrido que hacer, atraviesa toda la cámara. En
la rotatoria, la cabeza del punzón es redondeada y así pueda adaptarse a la
platina. Los punzones suelen tener una superficie recubierta de silicona para
evitar cualquier interacción con el material y además proteger el punzón para
que se conserve mejor. Es muy importante que el punzón se conserve bien
porque cualquier defecto superficial del punzón se va a trasladar al comprimido.

122
La forma de la superficie del punzón determina la superficie del comprimido.
Las caras del comprimido dependen de la superficie del punzón. La famosa
hendidura que podemos encontrar en la superficie del comprimido existe
porque están en la superficie del punzón. A veces aparecen números que
indican la dosis.
Por todo esto es muy importante que el punzón se conserve en un estado
perfecto.
La tolva de alimentación es una pieza metálica en forma de embudo que sirve
para cargar nuestro material, mezcla de polvo o granulado. En la máquina
excéntrica, el cuello de la tolva termina en la zapata, que se encuentra en la
parte posterior y es la parte móvil de la tolva. Puede avanzar y retroceder. La
máquina rotatoria carece de zapata. La tolva no se mueve.

Ciclo de compresión
Se constituye por 4 fases:

I. Alimentación o llenado
El punzón inferior se encuentra en su posición más baja por lo que la cámara
de compresión se encuentra disponible para el llenado.
II. Enrase
En esta fase el material en exceso se elimina.
III. Compresión
El punzón superior tiene que bajar en el interior de la cámara de compresión y
aplicar la presión necesaria para formar el comprimido. Esto es lo que ocurre
en la máquina excéntrica. El punzón inferior no se mueve, sigue estando donde
estaba, en su posición más baja.

123
En la máquina rotatoria, tenemos en esta fase del ciclo la bajada del punzón
superior y simultáneamente la subida del punzón inferior. Esto significa que los
dos punzones son activos en el proceso de compresión. Esto se traduce en
que la presión que se ejerce es más homogénea, porque se recibe presión por
arriba y por abajo. Se forma el comprimido. En la cámara de compresión nos
encontramos un sólido compacto.
IV. Eyección
Expulsión del comprimido. Para que tenga lugar la eyección, necesitamos que
el punzón superior suba y vuelva a su sitio, es decir, que salga de la cámara de
compresión y el punzón inferior también vaya subiendo para sacar al
comprimido de la cámara de compresión.

Ciclo de compresión de la máquina excéntrica


Tenemos un papel importante que se corresponde con la acción de la zapata.
La zapata es activa en el ciclo de compresión. Se encuentra en la parte
posterior de la máquina de comprimir y durante el ciclo de compresión, puede
avanzar colocarse en correspondencia con la matriz (cámara de compresión).
También puede retroceder y volver a su sitio en la parte posterior.
I. Primera fase. Llenado o alimentación
El punzón inferior se encuentra en su posición más baja y la zapata avanza
poniéndose en correspondencia con la cámara de compresión. En la zapata
tenemos el material que vamos a comprimir.
Cuando la zapata avanza y se coloca justo encima de la cámara de
compresión, el material fluye y cae en el interior de la cámara de compresión y
se llena la cámara. La zapata en la fase de llenado tiene la función de llenar la
cámara de compresión. No es la única función que tiene porque en caso de
que la máquina estuviera funcionando anteriormente la zapata empuja el
comprimido que se ha formado en el ciclo anterior para formar uno nuevo.

124
II. Segunda fase. Enrase
En esta fase lo que ocurre es que la zapata retrocede, vuelve a su sitio y quita
el exceso de material que no se va a comprimir.
El punzón inferior no se ha movido, pero conforme va retrocediendo la zapata,
empieza a bajar el punzón superior.
III. Tercera fase. Compresión
Cuando el punzón superior baja hasta el fondo, choca con el material en la
cámara de compresión, se forma el comprimido.
IV. Cuarta fase. Eyección
El punzón superior vuelve a su sitio, es decir, sube. Mientras el punzón superior
vuelve totalmente a su sitio, el punzón inferior empieza a subir para que el
comprimido pueda salir de la cámara de compresión. Cuando el punzón
superior termina de subir, se encuentra a ras de la cámara y el comprimido está
totalmente fuera. En este momento, este ciclo se ha terminado y comienza otro
ciclo con el movimiento de la zapata hacia delante para llenar de nuevo la
cámara y expulsar el comprimido anterior.

Ciclo de compresión de la máquina rotatoria


I. Primera fase. Llenado o alimentación
Tenemos una zona de la platina donde tiene lugar el llenado o alimentación.
Para que tenga lugar el llenado, el punzón inferior se tiene que colocar en su
posición más baja. Vemos que los punzones inferiores van bajando con la
ayuda de la leva. La bajada es gradual. Conforme se produce la bajada, se va
llenando la cámara.

125
Aquí no existe zapata, simplemente la cámara se llena porque las matrices van
pasando por debajo de la tolva de alimentación y el material cae a través de la
tolva. Puesto que el giro es muy rápido, si el llenado solo tuviera lugar por
gravedad, las matrices no se llenarían del todo, por lo tanto, en las tolvas de las
máquinas rotatorias se suele incorporar un elemento que facilite la caída del
material que es un tornillo sin fin o un pistón.
II. Segunda fase. Enrase
En la máquina rotatoria no tenemos zapata, por lo tanto, el enrase no se debe a
la zapata. El enrase es posible gracias a una pieza metálica que produce una
bajada del punzón inferior. Lo baja un poco más con objeto de evitar pérdidas
de material debida a la entrada del punzón superior. Hasta ahora, el punzón
superior se ha quedado en su posición más alta.
III. Tercera fase. Compresión
El punzón superior tiene que ir bajando a través de su leva gradualmente.
Simultáneamente, el punzón inferior sube de forma gradual. La presión se va
ejerciendo poco a poco. No es un impacto tan fuerte como el de la máquina
excéntrica. Las vibraciones son menores. Ventaja también para la posible
segregación de la mezcla.
En las máquinas donde existe la precompresión, tenemos unos rodillos más
pequeños que los de compresión. En ambos casos está ocurriendo lo mismo,
el punzón superior desciende y el punzón inferior asciende pero la presión es
menor. La precompresión no existe en todas las máquinas rotatorias. La
función es facilitar la salida del aire, lo que favorece una mejor distribución de la
presión y por lo tanto de la porosidad del comprimido, que será más uniforme y
tendrá menos defectos al final.

126
IV. Cuarta fase. Eyección
Para que tenga lugar la eyección, el punzón superior tiene que ir subiendo a
través de la leva de subida hasta llegar a su posición más alta. El punzón
inferior también tiene que ir subiendo para liberar el comprimido mediante la
leva.
En la máquina excéntrica, el comprimido que se tiene que recuperar era con
ayuda de la zapata. Aquí no hay zapata, por lo tanto el comprimido viene
desviado y es obligado a salir gracias a otro tope similar al de enrase.

127
Tema 9. Excipientes de comprimidos

Funciones generales de los excipientes


 Hacer posible la elaboración de la forma farmacéutica. Por ejemplo, cuando
la cantidad de principio activo es pequeña, la creación de una cápsula se
dificulta. Lo que se hace es mezclar el principio activo con un excipiente
inerte de mayor cantidad para que el resultado sea la misma cantidad de
principio activo pero en un tamaño mayor al unirlo al excipiente, lo que
tendremos que hacer es buscar una cápsula de mayor tamaño, lo que
resulta más fácil.
 Determinar las características fisicoquímicas y mecánicas de la forma
farmacéutica. Por ejemplo un principio activo sólido al disolverlo en un
excipiente líquido, se vuelve líquido también, lo que facilita la
administración, que es el siguiente punto.
 Facilitar la administración (ya que ha modificado sus características
anteriores).
 Contribuir a la aceptación por parte del paciente. Está relacionado con el
anterior punto, por ejemplo con aromatizantes, son excipientes que
modifican las propiedades organolépticas (interesantes en vía oral).
 Permitir la dosificación. En el caso del ejemplo primero, una cápsula mayor
facilita el proceso.
 Procurar y asegurar su estabilidad y conservación de la forma farmacéutica.
En el caso del ejemplo primero, si el principio activo fuera inestable a la luz,
la cápsula lo protege.
 Influencia en la biodisponibilidad del principio activo (influye en la velocidad
y magnitud de absorción).

Funciones de los excipientes en comprimidos


 Dosificación. Mediante el uso de diluyentes.
 Adherencia a las partes metálicas de la máquina. Evitar o limitar la
adherencia del material a las partes metálicas.
 Capacidad de flujo. Flujo de material mediante una tolva de alimentación.
Necesitamos excipientes que mejoren las propiedades reológicas.
 Deformación del material. Excipientes con determinada capacidad de
deformación. En concreto, para que se pueda formar el comprimido,
necesitamos una capacidad de deformación plástica. Buscamos excipientes
que mejoran esta capacidad, ya que mejoran la compresión.
 Estabilidad. Los excipientes se utilizan para mejorar la estabilidad de la
preparación.
 Características organolépticas. Mejorar las características organolépticas
del principio activo.

128
 Disgregación. Favorecer la disgregación del comprimido una vez
administrado cuando hablamos de comprimidos de liberación inmediata.
 Modificación. En vista a la modificación de liberación.

Tipos de excipientes
DILUYENTES
- Aumentan la masa y el volumen aparente del comprimido. Lo que facilitan la
manipulación. Para que un comprimido sea fácilmente manipulable, como
mínimo tiene que tener 50mg, por debajo de este peso es difícil su manejo.
- Facilitan el flujo. Podemos mejorar el flujo del material. El hecho de mejorar
el flujo tiene la consecuencia de asegurar la correcta dosificación. Se
realizará el ensayo del volumen aparente, capacidad de flujo y ángulo en
reposo.
- Limitan el error de dosificación: la precisión de las máquinas comprimir es +-
5mg, si el peso del principio activo es de 5mg, el error de dosificación es del
100%, diluyendo hasta 100mg se reduce al 5% de error.
- Multifuncionales. Se buscan diluyentes multifuncionales, es decir, diluyentes
que además de ser diluyentes tengan otra función en la formulación. Por
ejemplo, puede ser diluyente y disgregante o diluyente y lubrificante, según
a la concentración a la que se use. Utilizar diluyentes multifuncionales tiene
la ventaja de que necesitaremos menos excipientes y esto es beneficioso
cuando se administre una dosis elevada.

Diluyentes solubles en medios acuosos (azúcares y polialcoholes):


 Lactosa cristalina (anhidra, monohidratada), amorfa (SD):
o Sabor agradable.
o Rápida disolución.
o No higroscópico. No absorbe humedad y protege al principio activo.
o Buenas propiedades de compresión. Deformación plástica.
La lactosa SD al ser amorfa, será más soluble que la cristalina. Además posee
mejores propiedades de compresión que la lactosa cristalina. Al obtenerse por
Spray Dried, presenta una morfología aproximadamente esférica, es decir,
tendrá buenas propiedades de flujo. Se utiliza sobre todo para la compresión
directa.
Sin embargo, tiene inconvenientes: es un excipiente caro por la tecnología por
la que se obtiene, no es estable, es decir, tiende a cristalizar, sobre todo si
aumentamos la temperatura y la humedad.
Ambas poseen el inconveniente de las intolerancias, aunque es el diluyente
más utilizado.

129
 Sacarosa, sorbitol, manitol SD:
La sacarosa es muy higroscópica, empeora el flujo y es un problema para
principios activos sensibles a la humedad. Tiene problemas en administración a
pacientes diabéticos. Podríamos utilizar en su lugar el sorbitol o el manitol que
además tienen un sabor bastante agradable.
Se suelen utilizar en comprimidos para chupar, masticar, es decir, comprimidos
que no se ingieren enteros.

Diluyentes insolubles en medios acuosos:


 Almidones naturales.
 Derivados de la celulosa (microcristalina (Avicel®)): es parcialmente amorfa
y cristalina. Se obtiene por Spray Dried y presenta muy buenas propiedades
de flujo.
 Fosfato cálcico dibásico (CaHPO4): excipiente inorgánico que presenta muy
buenas propiedades de deformación plástica y muy buenas propiedades de
flujo. Se utiliza en compresión directa. Presenta propiedades alcalinas por lo
tanto no se pueden utilizar en principios activos sensibles al pH alcalino. No
se puede usar con tetraciclinas porque forma complejos con calcio y son
más insolubles (reducimos la biodisponibilidad).

AGLUTINANTES
Si el comprimido se ha realizado por compresión previa granulación. Están
presentes en el comprimido porque previamente se han utilizado en el
granulado.
 Aglutinantes para granulación seca: celulosa microcristalina, PVP.
 Aglutinantes para granulación húmeda: almidón, sacarosa, gelatina, PVP,
derivados de la celulosa.

DISGREGANTES
Añadimos disgregantes con objeto de favorecer la liberación del principio
activo. La disgregación consigue aumentar la superficie de contacto entre el
sólido y líquido y aumentar la velocidad de disolución.
En el caso de comprimidos la disgregación se produce en dos etapas:
 El medio acuoso penetra en el interior del comprimido y se produce la
fragmentación como resultado final.
 Se obtienen aglomerados que disgregan y dan lugar a las partículas
originales de principio activo.

130
Factores que afectan a la disgregación
 Solubilidad del principio activo. Si el principio activo es soluble en agua, la
penetración del medio acuoso se ve favorecida y por lo tanto la
disgregación.
 La fuerza de compresión también afecta a la disgregación. Cuanto mayor es
la fuerza de compresión, más lenta será la disgregación porque más fuertes
serán las uniones entre partículas.
 Porosidad. Cuanto mayor es la porosidad, mayor será la penetración del
medio acuoso y más fácil será la disgregación. La porosidad va también
enlazada a la fuerza de compresión. Mayor es la fuerza de compresión,
menor suele ser la porosidad.
 La presencia de sustancias hidrofóbicas. Si introducimos sustancias
hidrófobas, estamos dificultando la penetración del medio acuoso y más
lenta será la disgregación. Sustancias hidrófobas suelen ser los
lubrificantes. Los lubrificantes son obligatorios. Pero si existe ese
inconveniente, tendré que cuidar la cantidad de lubrificante. Tengo que
añadir lubrificante en cantidad que me permita evitar adhesión del material,
pero que no impida la disgregación.
 Incorporación del disgregante. El momento de la incorporación es
importante. Se puede incorporar en el momento anterior a la compresión, es
decir, una vez que ya tenemos nuestro granulado seco, y antes de
comprimir el granulado, lo mezclamos con el disgregante. Si hacemos esto,
el disgregante lo que hará en contacto con el medio acuoso será favorecer
la disgregación del comprimido para formar los gránulos, actúa en ese
momento. El disgregante también lo podemos incorporar durante la
formación del granulado. Sería un disgregante interno y no externo como en
el caso anterior. En este caso el disgregante favorece la liberación de los
gránulos a partículas. Actúa en la segunda etapa. Lo ideal sería incorporar
parte como disgregante interno y parte como disgregante externo para que
se vea favorecida la disgregación en las dos etapas.

Coadyuvantes de la disgregación
Agentes tensioactivos con capacidad humectante favorece el contacto entre el
comprimido y el medio acuoso. Es útil en el caso de principios activos
hidrófobos.

Mecanismos de acción de los disgregantes


Hinchamiento (disgregantes insolubles): en contacto con el medio acuoso son
insolubles pero son capaces de absorber agua, es decir, hidratarse. El proceso
favorece la disgregación porque producen la disgregación del comprimido.
 Naturales: almidones naturales. No son tan eficaces como los
semisintéticos.

131
 Semisintéticos: almidones modificados que se conocen como
superdisgregantes, uno de los más usados es el Explotab® (glicolato
sódico de almidón que hace explotar al comprimido de forma rápida, ya que
se modificó con el fin de que liberase el principio activo muy rápido),
derivados de la celulosa, que también son superdisgregantes (metilcelulosa,
propilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
etilhidroxipropilcelulosa).
Capilaridad (disgregantes solubles). Disuelven en contacto con el medio
acuoso y favorecen la penetración del medio.
 Azúcares (lactosa, sacarosa).
 Polialcoholes (sorbitol, glicerol).
 Sales inorgánicas (NaCl, NaSO4).
 ATAs.
Mezclas efervescentes. Disgregación debida a la formación de gas. Son
mezclas de ácidos y bases. En presencia de medio acuoso se da una reacción
ácido-base, formándose ácido carbónico que da lugar a CO2.
 Sustancias básicas: carbonatos, bicarbonatos.
 Sustancias ácidas: ác. Tartárico, cítrico, bórico.

LUBRIFICANTES
Entre ellos podemos distinguir entre:
Reguladores del flujo o deslizantes. El más usado es el talco (inorgánico).
Otro muy usado es la sílice coloidal, que también se conoce con el nombre
comercial AEROSIL ® y también se pueden usar mezclas de talco con
estearato de magnesio.
Los deslizantes consiguen mejorar las propiedades de flujo de nuestro material.
Si mejoran las propiedades de flujo, aseguran la correcta dosificación de
nuestros comprimidos. Además cumplen con la función de facilitar la
eliminación del aire durante la compresión. La eliminación del aire favorece una
mayor distribución de la presión y por lo tanto un comprimido con mejores
características.
Antiadherentes o desmoldeadores. El más usado es el talco (con distinto
porcentaje 2-5%) y también el trisilicato de magnesio o silicona.
Evitan que nuestro material, tanto en forma de polvo, como en forma de sólido
compacto se adhiera a las partes metálicas de la máquina de comprimir. La
función del antiadherente también es proteger al punzón porque evita que se
pegue el comprimido. Es muy importante en punzones que presenten algún
relieve, porque si tenemos relieve en el punzón, más fácilmente se pegará al
punzón.

132
Agentes antifricción. Se conocen como lubrificantes en general. De estos
recordamos el estearato de magnesio.
Lo que hacen es reducir el rozamiento entre nuestro material y la máquina de
comprimir, en concreto la matriz. Esto favorece la obtención de comprimidos
con mejores características. Evitan el ''Capping'' es decir, que el comprimido
pierda capas.
Los agentes antifricción pueden tener dos mecanismos de acción:
 Pueden ser sustancias líquidas y en este caso lo que hacen es interponerse
entre nuestra mezcla y las paredes de la matriz. Forman una película. La
parafina líquida es un ejemplo de ello.
 Se suelen usar agentes antifricción sólidos como el estearato de magnesio
con un tamaño de partícula muy fino. Consiguen colocarse en la superficie
de nuestras partículas sólidas que constituyen el material que vamos a
comprimir y van a formar una monocapa alrededor de nuestras partículas.
De esta manera recubren la superficie de las partículas y evitan el
rozamiento de las partículas con la matriz.

El hecho de que los lubrificantes (agentes antifricción) sean sustancias


hidrofóbicas y formen una capa superficial que rodee las partículas de principio
activo puede tener una consecuencia negativa y es que dificulten la disolución
del principio activo. Por ello solo pueden usarse en bajas cantidades, máximo
un 1%.
Otra consecuencia negativa está relacionada con la formación del comprimido.
Al aplicar una presión sobre partículas de polvo se reduce el comprimido y las
partículas van formando uniones. Pero si las partículas presentan un
recubrimiento, reduce la posibilidad de formación de uniones entre partículas,
por ello es otro de los motivos por los que es necesario usarlos en cantidades
pequeñas.

133
HUMECTANTES
Favorecen la captación de humedad y por tanto la mojabilidad. Se favorece la
penetración del medio acuoso al comprimido. Se suelen usar en el caso de
principios activos muy hidrofóbicos. Ejemplos son tensioactivos.
ADSORBENTES
Se suele usar en principios activos líquidos. Ejemplos son almidón, lactosa,
celulosa microcristalina, bentonita (silicato, arcilla).
ESTABILIZANTES
Estabilizadores del principio activo, en muchos de los casos son reguladores de
pH (se pueden usar para aumentar la estabilidad del principio activo y también
como protector de la mucosa gástrica).
CORRECTIVOS ORGANOLÉPTICOS
Podemos usar edulcorantes (sobre todo de tipo sintético que se añaden en
muy poca cantidad) y aromatizantes. Ambos se usan en comprimidos de
administración bucal porque permanecen en la boca. En los aromatizantes
podemos distinguir entre sólidos y líquidos (aceites esenciales, por tanto,
sustancias volátiles. Se suelen añadir por nebulización después del secado).
COLORANTES
Se usan para mejorar la estética del comprimido y para observar su
homogeneidad. Encontramos colorantes sólidos (añadir junto con la mezcla de
sólidos) y líquidos (no son volátiles, se pueden añadir a la solución de
aglutinante).
Excipientes para compresión directa
Presentan muy buenas propiedades de flujo y buenas características de
compresibilidad. La forma es aproximadamente esférica (para poder presentar
buenas características de flujo). Se suelen comercializar en distintas
granulometrías (no me interesa que sea demasiado fino). Son de densidad
elevada para mejorar el flujo. Estos son los requisitos que tienen que cumplir
los excipientes de este tipo.
Son usados lactosa SD, sacarosa SD, manitol SD, sorbitol SD, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica reticulada, fosfato cálcico dibásico.

134
Tema 10. Física de la compresión

Comportamiento reológico de los sólidos


Para formar un comprimido sometemos un sólido a una presión. El sólido tiene
que estar en estado pulverulento (partículas sólidas sometidas a presión).
Partiremos de una mezcla de polvos o un granulado.
Cuando sometemos al sólido a una presión, el sólido absorbe la presión en
forma de deformación. Deformar significa que modifican su forma. Se acercan
las partículas, se reduce el volumen al reducir el aire y además se comienzan a
unir.
La deformación puede ser plástica o elástica.
 Deformación elástica: tras aliviar la presión ejercida sobre las partículas,
vemos que tras ello, vuelven hasta su forma original. La deformación es
reversible.
 Deformación plástica: tras aliviar la presión, la deformación de las partículas
se mantiene. La deformación no es reversible.

Para que se forme un comprimido me interesa la deformación de tipo plástica,


porque no recupera su forma original.
Para que tenga lugar la deformación plástica tenemos que superar el límite
elástico del sólido. Se supera aplicando una presión adecuada. Cada sólido
tiene su límite elástico. Habrá sólidos que necesiten una presión mayor o
menor según su límite elástico para conseguir una deformación plástica.
Si tiene lugar una deformación plástica y sigo aplicando presión podemos llegar
a la rotura del sólido porque no es capaz de absorber más cantidad de presión,
cosa que debemos de evitar.

135
Etapas de formación del comprimido
Fase 1. Compresión
Reordenamiento o empaquetamiento. Aplicamos presión sobre las partículas
sólidas. El primer fenómeno que ocurre es un simple reordenamiento de las
partículas en la matriz, también se habla de empaquetamiento de las
partículas.
El punzón entra en la matriz, expulsamos el aire, y las partículas por efecto de
la presión se van acercando y empaquetando. En esta fase la presión es muy
baja, porque el punzón acaba de ingresar en la matriz, solo se expulsa aire y se
reordenan las partículas.
Fragmentación. Simultáneamente al empaquetamiento podemos tener una
fragmentación (erosión superficial de las partículas porque cada vez están más
unidas). No existe deformación debido a que la presión ejercida es muy baja.
Deformación. El punzón aumenta la presión e ingresa con más fuerza en la
matriz, de forma que las partículas comienzan a deformarse. Al principio la
deformación es elástica, pero conforme aumenta la presión alcanzamos el
límite elástico del sólido y en ese caso se produce una deformación plástica. En
esta fase sigue habiendo fragmentación porque cada vez se unen más las
partículas y se erosionan, pero además las partículas se comienzan a pegar
entre ellas.
Forjado. Las uniones formadas en la fase anterior se hacen más estables y se
consolida el comprimido.
Hasta aquí se ha formado el comprimido en la máquina de compresión.

Fase 2. Descompresión
Tiene lugar cuando aliviamos la presión, es decir, levantamos el punzón y lo
retiramos de la matriz. Según la presión ejercida veremos si se mantiene o no
la deformación. Si no se mantiene significa que la presión ejercida no es la
suficiente y no hemos superado el límite elástico. Si la deformación se
mantiene hemos superado el límite elástico. O si por el contrario nos
excedemos con la presión se produce la fractura.

Fase 3. Expansión elástica


La deformación plástica 100% no existe porque cualquier material sólido es
capaz de recuperar parcialmente su forma. Interesa que la recuperación
elástica sea la menor posible. Esta expansión elástica puede afectar al
envasado del comprimido o puede afectar al recubrimiento. A veces la
expansión elástica tarda un tiempo en completarse (a veces es inmediata y
otras veces tarda, depende del material).

136
Antes de ser sometidos al envasado o recubrimiento los comprimidos se
disponen en cuarentena para que la expansión elástica no afecte a
operaciones posteriores.
Si observamos que nuestro material no comprime adecuadamente podemos
elaborar el comprimido por aglutinación previa (adicionar aglutinantes).

Fuerzas de compresión

Fuerza del punzón superior (Fs). Ejerce la fuerza de compresión.


Fuerza del punzón inferior (Fi). Sabemos que no ejerce fuerza en la fase de
compresión pero sí en la fase de eyección del comprimido. La fuerza del
punzón superior es transmitida al punzón inferior, por ello, la única fuerza que
presenta en la fase de compresión es la transmitida por la Fs.
Fuerza de rozamiento (Fr). Fuerza de rozamiento entre partículas de nuestro
material y con las paredes de la matriz. Es muy importante que esta fuerza sea
la menor posible.

137
La fuerza de los punzones no se transmite totalmente y homogéneamente a
nuestro material, sino que parte de esta fuerza se pierde como fuerza de
rozamiento. En el caso de que esta fuerza de rozamiento sea alta, será la
responsable de una mala distribución de la fuerza de los punzones al material.
La fuerza de rozamiento se puede disminuir si disminuimos el rozamiento por
adición de agentes antifricción. Si no conseguimos reducir la fuerza de
rozamiento nuestros comprimidos podrían ser defectuosos. El típico problema
que presentan estos comprimidos se conoce como Capping o Laminación.
En el caso de Capping, la tapa superficial del comprimido se separa del resto.
En el caso de la Laminación, la separación del comprimido afecta a la parte
interna no a la zona superficial.

Se debe a que quedan zonas del material donde la presión es menor, porque
estas zonas no alcanzan una deformación plástica y se separan del resto de
zonas.
Fuerza ejercida por la matriz (Fm).

Estudio de las fuerzas de compresión


La fuerza de compresión se mide gracias a unos dispositivos que se llaman
transductores.
Los transductores son pequeños dispositivos electrónicos que pueden ser
incorporados a la matriz de compresión y a los punzones. Pueden medir la
presión (la fuerza de compresión) y el desplazamiento de los punzones.
Estas máquinas se conocen como máquinas de comprimir instrumentalizadas.
Requieren de amplificador para aumentar la señal del transductor y un
ordenador para representar la fuerza y el desplazamiento, y como se modifican.
Con ayuda de estas máquinas instrumentalizadas podemos representar
gráficas donde aparezca la presión frente al tiempo o gráficas de
desplazamiento de punzones frente al tiempo. Podremos determinar
parámetros de compresión (nos ayudan a comprender el comportamiento de
nuestro material).
Podremos saber si nuestro material ha sido suficientemente lubrificado o si
tiene un límite elástico bajo o alto.

138
También existen gráficas de fuerza frente a desplazamiento y estas no se
obtienen de la máquina, sino que tendremos que hacerlas nosotros.

Curvas fuerza/tiempo, desplazamiento de punzones/tiempo en máquinas


excéntricas
Podemos representar la fuerza de compresión frente al tiempo o el
desplazamiento de los punzones frente al tiempo.
Se usan para saber si durante la compresión hay algún problema. Nos
proporcionan información directa.
Nos permiten estudiar el comportamiento del material que vamos a comprimir,
podemos saber si un material es plástico o elástico y también podemos saber si
la mezcla que vamos a comprimir está bien lubrificada.

Interpretación de la gráfica: la gráfica presenta curvas de fuerza frente al


tiempo. Podemos estudiar la fuerza del punzón superior e inferior (curva azul y
roja). Además tenemos curvas de desplazamiento de punzones durante la
compresión (desplazamiento del punzón superior verde y desplazamiento del
punzón inferior negra).
Todas estas curvas se refieren a máquinas excéntricas. Se puede hacer en
máquinas rotatorias pero se complica muchísimo. Por ello se suele hacer en
estas máquinas.
 Curva de fuerza y desplazamiento del punzón superior (azul y verde):
Observamos que partimos de un valor 0 de fuerza, cuando el punzón superior
no se ha movido y vemos que a lo largo del tiempo la fuerza del punzón
superior va aumentando.

139
Paralelamente vemos que conforme sube la fuerza del punzón superior
también sube el desplazamiento del punzón superior.
La fuerza alcanza un valor máximo, ese valor máximo de fuerza del punzón
superior se corresponde con el máximo desplazamiento del punzón superior.
A partir del máximo (el punzón ha entrado todo lo que puede entrar en la
máquina de compresión) el punzón vuelve a subir y la fuerza de compresión
disminuye y de nuevo alcanzamos un valor 0 de fuerza (punzón superior pierde
contacto con el material).
 Curva de fuerza y desplazamiento del punzón inferior (roja y negra):
En una máquina excéntrica el punzón inferior no ejerce fuerza en la fase de
compresión, es pasivo. Solo es activo en la fase de expulsión del comprimido.
Por tanto, teóricamente en la curva de la fuerza del punzón inferior solo me
esperaría un pico en la fase de expulsión. Pero no ocurre así, la curva roja
presenta un pico inicial y un pico final.
El pico final se corresponde con la fase de expulsión del comprimido, mientras
que el pico inicial de la curva roja existe y se debe a la transmisión de la fuerza
del punzón superior al punzón inferior. Ambos picos coinciden (son
superponibles) exceptuando el punto más alto.
La fuerza del punzón superior es siempre mayor que la fuerza del punzón
inferior. Se debe a la existencia de la fuerza de rozamiento (partículas del
material y la pared de la matriz). Es la responsable de que la distribución de la
fuerza del punzón superior al inferior no sea homogénea o completa. Por tanto,
parte de la fuerza del punzón superior se pierde como fuerza de rozamiento.
La fuerza del punzón inferior baja al igual que la del punzón superior, pero
vemos que no llega a cero porque el punzón inferior nunca pierde el contacto
con el material, por ello se mide cierta fuerza.
La curva del desplazamiento del punzón inferior no da prácticamente señales
durante todo el momento de compresión, debido a que no se mueve el punzón.
Sí se ven pequeñas oscilaciones que coinciden con la compresión. Estas
oscilaciones, no quiere decir que esté activo el punzón inferior, sino que
pueden haber pequeños cambios en su posición por vibraciones que recibe
como consecuencia de la bajada del punzón superior.
Si las oscilaciones son pequeñas no me afectan, pero si en algún momento las
oscilaciones aumentan habrá que intervenir porque la posición del punzón
inferior determina el volumen de la cámara de dosificación.
Tanto la fuerza como el desplazamiento en un tiempo no dan señales, hasta
que la fuerza vuelve a subir, se corresponde con la fase de eyección, también
aumenta la fuerza de desplazamiento, porque el punzón sube para expulsar el
comprimido. La fuerza del punzón inferior cuando se produce la eyección es
mucho menor que la fuerza que adquiere en la compresión.

140
Además lo ideal es que la fuerza de eyección sea lo más pequeña posible,
porque si aumenta el punzón inferior tiene que hacer mayor esfuerzo para
expulsar el comprimido, si tiene que hacer más fuerza significa que los
comprimidos se han pegado a la matriz (falta lubrificante).

A partir de esta gráfica se pueden calcular:


 Tiempo de consolidación: tiempo que transcurre desde que empieza la
compresión hasta que se alcanza el máximo en la fuerza de compresión.
Tiempo que tarda el material en consolidarse como comprimido.
 Tiempo de contacto: duración de la fase de compresión incluyendo la fase
de descompresión. Es decir cuando se incluye el momento en el que sube
el punzón superior.
 Tiempo de residencia: duración de todo el ciclo. Desde que comienza la
compresión hasta la expulsión del comprimido.

Parámetros de compresión
 Índice de lubrificación o R = F máxima del punzón superior/ F máxima del
punzón inferior.
Si los dos picos fueran totalmente superponibles, el índice de lubrificación sería
igual a 1. Ambas fuerzas coinciden. Esto no ocurre nunca, porque sabemos
que existe la fuerza de rozamiento. Por ello parte de la fuerza del punzón
superior se pierde como rozamiento y al punzón inferior llega menos fuerza. La
distribución no será homogénea y habrá zonas de mayor porosidad y de
menos.
El índice de lubrificación tendrá valores inferiores a 1. Lo ideal es que la fuerza
de rozamiento sea la menor posible, para que la pérdida de fuerza desde el
punzón superior al inferior sea la menor posible y la distribución de la fuerza
sea lo más homogénea posible. Intentaremos que sea lo más próximo a 1.
Serán óptimos valores que superen 0’9.
Se consiguen valores de lubrificación iguales a 0’9 o superiores ajustando el
agente antifricción.
 Umbral de deformación plástica. Ecuación de Heckel. Nos sirve para
estudiar el comportamiento del material.
Relaciona el inverso de la porosidad con la presión. La ecuación de Heckel es
la ecuación de una recta.

141
K y A: constantes.
K es una constante y es el valor que nos interesa en la ecuación, es el que
necesitamos calcular.
D: densidad relativa (Densidad aparente/densidad real de un material cuando
se somete a la acción de una presión P).
La densidad aparente se calcula con el volumen aparente (ensayo del volumen
aparente). Y la densidad real de la mezcla de polvos sólida sin aire
interparticular se calcula mediante un pinómetro de helio. El aparato nos
proporciona el volumen que ocupa únicamente el sólido.
P: presión que aplicamos con el punzón superior.
1/1-D: inverso de la porosidad y constituye un índice del grado de densificación
del material.
1-D: porosidad.

Ln 1/1-D = y
P=x
K = pendiente
A = ordenada en el origen
Si representamos el logaritmo neperiano del inverso de la porosidad frente a la
presión obtenemos una recta.

Conforme aumenta la presión, el material se densifica, o lo que es lo mismo,


disminuye la porosidad.
Hay una pequeña desviación inicial que se debe al reordenamiento de las
partículas, exceptuándola, tenemos una relación lineal.

142
La pendiente de la recta es la K. La K representa el umbral de deformación
plástica del material. Por regresión lineal calculamos el valor de K.
Materiales cuyo valor de K es un valor relativamente bajo son materiales que
comprimen fácilmente, presentan buenas propiedades de compresión. A bajas
presiones obtenemos deformación plástica.
Materiales cuyo valor de K es un valor relativamente alto son materiales que
comprimen peor, presentan peores propiedades de compresión. A altas presión
obtendremos una deformación plástica.

Curvas fuerza/desplazamiento en máquinas excéntricas

Estas curvas no se obtienen directamente de la máquina de comprimir, sino


que, utilizando los datos de fuerza y desplazamiento, obtenemos una gráfica.
Representan la fuerza del punzón superior frente al desplazamiento del punzón
superior.
Gráfica en el caso de un material totalmente plástico: vemos que en la fase
de compresión, la fuerza aumenta gradualmente con el aumentar del
desplazamiento del punzón. En la fase de descompresión, la fuerza va
bajando.

143
El aumento de la fuerza es proporcional al aumento del desplazamiento. Esto
ocurre cuando el material es capaz de absorber totalmente la presión en forma
de deformación.
En la fase de descompresión, vemos que la bajada de la fuerza también es una
línea recta, es perpendicular al eje de la línea x, es decir, es perpendicular al
desplazamiento.
Ocurre con materiales perfectamente plásticos. Absorben toda la presión
aplicada deformándose. Además la deformación se mantiene totalmente.
Cuando el punzón superior sube, perdemos de forma instantánea el contacto
con el material, de manera que la fuerza de compresión cae totalmente.

Gráfica en el caso de un material totalmente elástico: en este caso la curva


de compresión y descompresión coinciden. Si es totalmente elástico, conforme
el punzón sube recupera su forma completamente. No hay pérdida de contacto
con el punzón. Por ello la presión no cae completamente.
Este tipo de materiales no nos interesan.

Materiales totalmente plásticos no existen, son solo casos ideales. Cualquier


material después de la descompresión sufre cierta expansión elástica.

En la realidad nosotros tenemos esta gráfica, que es una situación intermedia.


La curva correspondiente a la fase de descompresión, no es instantánea
porque existe cierta recuperación elástica pero tampoco coincide con la curva
de subida de la fuerza porque la recuperación elástica no es total, es solo
parcial.

144
Vemos una curva en la fase de compresión y no una recta. Se debe a que al
principio cuando el punzón superior acaba de penetrar en la cámara de
compresión, solo tiene lugar el reordenamiento de las partículas. Cuando la
presión es muy baja el material se reordena, se empaqueta, todavía no hay
deformación. El material no está absorbiendo la presión como deformación. Por
ello, en la realidad se obtiene esta curva, en lugar de una línea recta.
Tenemos pérdidas en concreto en AUC. El AUC del material ideal, totalmente
plástico, sería el AUC de todo el triángulo. Pero el AUC de la curva real es
menor.
La pérdida correspondiente a la fase de compresión, no se tiene en cuenta,
porque ahí no hay deformación del material todavía. Las pérdidas que hay se
corresponden a un empaquetamiento y no a la deformación.
Con estos tipos de gráficas estudiamos la deformación, por ello la primera
pérdida en la etapa de compresión no se estudia porque no se debe a esto.
Tenemos en cuenta la segunda pérdida que es en la fase de descompresión.

145
La pérdida se debe a la recuperación elástica parcial del material.
Calcularemos el AUC por el método de los trapecios.
El AUC en el caso de un material perfectamente plástico sería el área de un
triángulo (ABC).
También podemos calcular el AUC correspondiente a los puntos ABD. El AUC
correspondiente a estos es: ABC – BDC (lo que hemos perdido por
recuperación elástica). A esta área se le denomina trabajo neto de compresión.
Con estos AUC podemos calcular la plasticidad del material:

La plasticidad se calcula por: trabajo neto/ trabajo ideal. Cuanto más se


aproxime a 100, mayor será la deformación plástica de nuestro material. Se
calcula en porcentaje. También será mayor la densificación (alcanza un menor
volumen).

Posibles problemas en el proceso de la compresión


Estos problemas pueden estar relacionados con defectos superficiales del
comprimido. El comprimido ideal tiene que presentar brillo y no presentar
ningún defecto en la superficie, pero a veces no se consigue.
Un problema era la falta de lubrificante, y por tanto, mayor fricción del material,
más rozamiento. Unas zonas sufren mayor compresión que otras y se puede
producir el laminado o el capping.
Otro problema superficial puede ser que la superficie del comprimido no sea
completa porque parte del material ha quedado adherido a los punzones. El
problema se conoce como sticking. En la superficie vemos que le falta material.
Cuando el punzón en la superficie presenta alguna letra, un logo… en este
caso en lugar de sticking, se habla de picking.

146
Tema 11. Comprimidos especiales

Son comprimidos que se caracterizan por peculiaridades: vía de administración


distinta a la vía oral, que su formulación sea diferente a la de comprimidos
convencionales, o que el procedimiento de elaboración sea diferente.

Se clasifican según la vía de administración:


ADMINISTRACIÓN VÍA ORAL
No son especiales por la vía de administración porque es la convencional. Son
especiales por la formulación o por procesos de elaboración. Distinguimos:
 Comprimidos que se dispersan o se disuelven en agua antes de su
ingestión:
o Comprimidos solubles.
o Comprimidos dispersables.
o Comprimidos efervescentes.
 Comprimidos que disgregan en la boca antes de su ingestión:
o Comprimidos masticables.
o Comprimidos bucodispersables.
 Comprimidos para ingerir enteros:
o Comprimidos múltiples (estratificados o multicapa, con núcleo).
o Comprimidos de liberación modificada.

ADMINISTRACIÓN ORAL. COMPRIMIDOS QUE SE DISPERSAN O SE


DISUELVEN EN AGUA ANTES DE SU INGESTIÓN
Objetivos
 Aumentar su biodisponibilidad. Al encontrarse disueltos o dispersos en un
vehículo acuoso, favorecemos su absorción y su biodisponibilidad.
 Facilitar la administración. Es más fácil la toma de un líquido que la toma de
un sólido. Especialmente en niños y ancianos.
 Facilitar el vaciado gástrico y enmascarar características organolépticas
desagradables. Si el vaciado gástrico es más rápido el principio activo
llegará antes al intestino, y de nuevo favorecemos la biodisponibilidad. En el
caso de comprimidos efervescentes podemos enmascarar malas
propiedades organolépticas por la efervescencia.

COMPRIMIDOS SOLUBLES
Comprimidos no recubiertos o recubiertos con cubierta pelicular destinados a
absorberse en agua antes de su administración. La disolución obtenida puede

147
ser ligeramente opalescente debido a las sustancias añadidas durante la
fabricación (excipientes como lubrificantes).

Controles a realizar:
 Ensayo de disgregación.
o Medio: agua reactiva.
o Temperatura: 15-25ºC.
o Tiempo de ensayo: menos de 3 minutos.
Deben ser capaces de disgregar a temperatura ambiente en un tiempo inferior
a 3 minutos.
Formulación:
 Superdisgregante (almidón semisintético) o disgregantes a concentraciones
más elevadas.
 Humectantes. Favorecen la penetración en agua.
 Diluyentes solubles en agua y con sabor agradable. Favorecen la
disgregación (lactosa, manitol, sorbitol, SD).
 Principio activo soluble en agua.
Elaboración: compresión directa. Importante que presente buenas propiedades
de flujo (SD).
Especiales debido a su formulación.

COMPRIMIDOS DISPERSABLES
Comprimidos no recubiertos o con cubierta pelicular destinados a dispersarse
en agua antes de su administración, originando una dispersión homogénea.

Controles:
 Ensayo de disgregación:
o Medio: agua reactiva.
o Temperatura: 15-25ºC.
o Tiempo de ensayo: menos de 3 minutos.
El comprimido tiene que disgregar a temperatura ambiente en menos de tres
minutos.
 Ensayo de finura de la dispersión: añadir 2 comprimidos en 100ml de agua
y agitar hasta dispersión completa. Dispersión homogénea que pasa a
través de un tamiz con apertura nominal de 710 micras.

148
Formulación:
 Principio activo insoluble.
 Diluyente solubles y de sabor agradable (lactosa, manitol, sorbitol).
 Humectantes para favorecer la disgregación. Aquí es más importante el uso
de humectantes porque el principio activo es insoluble y es una sustancia
hidrofóbica.
 Recomendable usar superdisgregantes (almidón semisintético).
Elaboración: mediante compresión directa preferentemente.

COMPRIMIDOS EFERVESCENTES
Comprimidos no recubiertos en cuya composición intervienen generalmente
sustancias de carácter ácido y carbonatos o hidrogenocarbonatos que
reaccionan rápidamente en presencia del agua desprendiendo dióxido de
carbono.
La disgregación se debe a la formación de CO2. Para no dificultar la
efervescencia el comprimido no se recubre. La reacción que tiene lugar es un
ácido débil (cítrico, tartárico…) + bicarbonato o carbonato sódico + agua = CO2
+ sal del ácido.
La reacción solo tiene lugar en presencia de agua. La reacción tiene lugar
cuando incorporamos el comprimido en el vaso de agua, pero podría tener
lugar de forma accidental, en el caso de que el comprimido entre en contacto
con la humedad. Es necesario controlar la humedad durante su elaboración.
Humedad ambiental y humedad de los componentes de los comprimidos.

Controles:
 Ensayo de disgregación:
o Medio: 200 mL de agua reactiva.
o Temperatura: 15-25ºC.
o Tiempo de ensayo: menos de cinco minutos.
 Control del cierre: a la hora de envasar tendremos que usar cierres
herméticos. Tendremos que realizar ensayos de funcionamiento del cierre.
Para estar seguros que el cierre evita el contacto con la humedad. El
ensayo de los cierres consiste en la introducción de los envases en un baño
de agua y comprobar que no se produzca ninguna incidencia, que no se
produce efervescencia. Además en el cierre se pueden poner agentes
desecantes para proteger de la humedad, sobre todo en el caso de envases
multidosis.
 Control de efervescencia: se puede realizar un control de la efervescencia
mediante pesada. Un bajo contenido en efervescencia puede ser un signo
de baja compresibilidad o porque esté mal formulado (no hemos añadido
componentes en cantidad suficiente). Consiste en que introducimos

149
nuestros comprimidos en un frasco tapado y todo se coloca en el plato de
una balanza. Se le añade al vaso un sistema para gotear el agua al
comprimido y también un tubo que proporciona la salida del gas, del dióxido
de carbono. Después de la primera pesada (comprimido intacto), goteamos
agua en la superficie de nuestro comprimido, de forma que al entrar en
contacto comienza a desprenderse CO2 y sale a través del tubo de salida.
Evidentemente el comprimido estará perdiendo peso. Por la diferencia de
peso inicial con el final sabremos la cantidad de CO2 que se desprende.
Formulación:
 No están recubiertos para no dificultar la efervescencia.
 Principio activo es soluble (solución) o insoluble (dispersión acuosa).
 Generalmente son comprimidos de elevado tamaño (2-2,5 cm). Evita que el
paciente tome el comprimido tal cual, porque se diseñan para su
efervescencia.
Los excipientes tienen que ser solubles todos para no dificultar la
efervescencia:
 Diluyentes solubles de sabor agradable (lactosa, manitol, sorbitol).
 Lubrificantes hidrofílicos (polietilenglicoles de elevado peso molecular). Los
polietilenglicoles son polímeros de alto peso molecular y sólidos. (De bajo
peso molecular son líquidos).
Elaboración: hay que tener cuidado porque tenemos que evitar usar agua. Lo
ideal es la elaboración se haga en seco por lo tanto la vía de preparación ideal
sería la vía directa. Pero se suelen incorporar bastantes componentes en estos
comprimidos y es muy difícil que todos tengas buenas características de flujo y
buena compresión. De modo que la compresión directa no es tan correcta.
Es mejor la elaboración por compresión previa granulación por vía seca. Si no
tengo los medios tendré que usar la vía húmeda.
Por vía húmeda hay dos métodos posibles:
 Una forma es usar un aglutinante acuoso. Tendremos que elaborar la
mezcla con base y la mezcla con ácido por separado en la granulación y al
final mezclarlos cuando están secos.
 Otra forma es usar una única mezcla pero con aglutinante no acuoso, por
ejemplo solución alcohólica PVP. Polímero que se usa como aglutinante y
soluble en alcohol.

Características adicionales de estos comprimidos:


 Control de la humedad ambiental durante el proceso de fabricación (25-
35%).
 Control de humedad de los componentes, máximo 0.1% y su
higroscopicidad.

150
 Envasado y almacenamiento a humedad residual menor de 25% y envases
que protejan de la humedad:
o Multidosis: tubos con agentes desecantes en el tapón.
o Monodosis: sobres individuales.

ADMINISTRACIÓN ORAL. COMPRIMIDOS QUE DISGREGAN EN LA BOCA


ANTES DE SU INGESTIÓN
Objetivos
 Aumentar la biodisponibilidad. El comprimido llega al lugar de absorción en
un estado más favorable para ser absorbido. Es decir, estado disuelto o
disperso, como en el caso de la categoría anterior.
 Facilitar la administración (sin necesidad de agua). Para disgregar no
necesitamos agua porque disgregan en la boca. Se puede tomar en
cualquier momento y lugar.

COMPRIMDOS MASTICABLES
Comprimidos no recubiertos destinados a ser fragmentados con los dientes
antes de ser tragados. Disgregan en la boca porque son fragmentados en la
boca por los dientes.

Controles:
 Control de la dureza del comprimido. No pueden ser de dureza excesiva.
El ensayo de disgregación no se exige.
Formulación:
 Suelen ser comprimidos de gran tamaño para que el paciente no lo pueda
tragar tal cual, sino que tendrá el objetivo de estar en la boca para
disgregarse masticando.
 Espesor reducido (máximo 10mm).
 Diluyentes de sabor agradable (manitol, sorbitol, lactosa). Muy importante
porque se mastica el comprimido.
 Aromatizantes. Por la misma razón se añaden.
 Edulcorantes. Por la misma razón se añaden.
No disgregantes. Porque son comprimidos masticables y no tienen que
disgregar, sino que disgregan al masticar.
Elaboración: por compresión directa. Si no es posible usar la granulación previa
granulación.

151
COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES
Comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca donde se
dispersan rápidamente antes de ser tragados.
Controles:
 Ensayo de disgregación, disgregar en menos de tres minutos y tiene lugar
en contacto con la saliva.
La saliva debe de ser suficiente para producir la disgregación del comprimido.
Tienen que dispersarse rápidamente y el único medio acuoso es la saliva.
Formulación:
Excipientes que estimulen la salivación.
 Principios activos insolubles. Porque son dispersables.
 Diluyentes solubles de sabor agradable (lactosa, sorbitol, manitol).
 Superdisgregantes (almidón semisintético).
Elaboración: por compresión directa para que la disgregación sea lo más rápida
posible.

ADMINISTRACIÓN ORAL. COMPRIMIDOS ESPECIALES POR


ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL PARA INGERIR ENTEROS
Objetivos
 Administración conjunta de principios activos incompatibles entre sí. Pierden
estabilidad cuando entran en contacto. Formulando comprimidos multicapa
evitamos el error, en una capa se incorpora un principio activo y en otra
capa el otro principio activo.
 Administración conjunta de dosis inicial y de mantenimiento. Se puede
conseguir una dosis de carga inicial y luego se libere una dosis de
mantenimiento distinta.
 Liberación modificada. Retardar la liberación o liberación prolongada.

COMPRIMIDOS MÚLTIPLES
 Multicapa o estratificados. Formados por varias capas, cada capa está
formada por una mezcla o granulado.
 Con núcleo. Un comprimido que se llama núcleo presenta depositado un
granulado alrededor de toda la superficie. Es como un comprimido
recubierto.
Elaboración: usando máquinas de comprimir especiales.

152
COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
Comprimidos recubiertos o no recubiertos, que se preparan con excipientes
especiales, o por procedimientos particulares o por ambos medios, con el fin de
modificar la velocidad, el lugar o el momento de la liberación del principio
activo.

ADMINISTRACIÓN BUCAL
 Comprimidos para chupar.
 Comprimidos sublinguales.
 Comprimidos bucales.
 Comprimidos mucoadhesivos.
Son especiales porque la vía de administración es diferente a la vía oral.

Objetivos
 Acción local o sistémica. Podemos lograr un efecto en la propia cavidad
bucal, pero también un efecto sistémico mediante absorción por la mucosa
bucal o sublingual. La mucosa sublingual es una mucosa irrigada
fuertemente, lo que nos permite alcanzar una acción rápida.
 Efecto inmediato o prolongado. Además de ser una vía rápida y que por
tanto tenga efecto inmediato, también puede ser de acción prolongada si se
recubren.
 Evitar efecto de primer paso. Alternativa para principios activos que sufren
un efecto potente en el hígado. Llega directamente el medicamento a la
vena cava.

COMPRIMIDOS PARA CHUPAR O DE DISOLUCIÓN BUCAL


Preparaciones sólidas presentadas en dosis únicas destinadas a ser chupadas
para obtener un efecto local o general. Se preparan por compresión y con
frecuencia tienen una forma romboidal.

Controles:
 Ensayo de disolución.
Formulación:
 Gran tamaño. Para que no sean tragados.
 Espesor elevado. Porque son comprimidos de liberación lenta. El
comprimido permanece en la boca durante un tiempo elevado.

153
 Dureza elevada. De nuevo duros para que la disolución del comprimido sea
lenta.
 Diluyentes solubles y de sabor suave (lactosa, sorbitol, manitol) puesto que
han de permanecer un tiempo elevado en la boca.
No incorporamos aromatizantes, porque favorecen la producción de saliva, de
forma que el principio activo disuelve en la saliva y se traga por el TGI, y no por
absorción bucal.
No incorporan disgregantes. Para aumentar el tiempo de aguante del
comprimido en la cavidad bucal.
Elaboración: compresión previa granulación húmeda (presiones elevadas).
Para conseguir mayor fuerza de unión en nuestras partículas, si podemos
añadimos mayores fuerzas de presión.

COMPRIMIDOS SUBLINGUALES Y BUCALES


Preparaciones sólidas presentadas en dosis únicas para ser aplicadas bajo la
lengua (sublinguales) o en la cavidad bucal (bucales) para obtener un efecto
general.

Controles:
 Ensayo de disolución.
Formulación (sobre todo sublinguales):
 Tamaño pequeño del comprimido para que al ir debajo de la lengua no
moleste.
 Forma lenticular de nuevo por la misma razón anterior.
 Son diseñados para conseguir un efecto rápido e inmediato, incluso son
usados como comprimidos de emergencia, debido a la gran irrigación de la
zona.
Para facilitar el alcance del efecto rápido añadimos:
 Diluyentes solubles y de sabor suave (lactosa, sorbitol, manitol) y
lubrificantes solubles (polímeros de elevado peso molecular,
polietilenglicoles). Si no necesitamos que sean de emergencia podemos
usar lubrificantes hidrofóbicos.
Elaboración: compresión directa porque estamos buscando un efecto muy
rápido, sino podemos llevar a cabo una compresión previa granulación.

154
COMPRIMIDOS MUCOADHESIVOS
Preparaciones sólidas que contienen principios activos destinados a ser
absorbidos a través de la mucosa bucal durante un tiempo prolongado, con una
acción general o local.
Son especiales además de administrarse por vía bucal, por su formulación.

Controles:
 Ensayo de disolución.
Formulación:
 Excipientes mucoadhesivos (suelen ser polímeros, como Carbopol,
Eudragit, ácido hialurónico…). Son capaces de unirse a la mucina que es
una proteína que encontramos en las mucosas. Estos polímeros se unen a
la mucina y por tanto el comprimido permanece unido a la mucosa durante
un tiempo prolongado (semanas).
 Algunos de estos polímeros son hinchables, de modo que al contacto con el
medio acuoso se hinchan, por eso es muy importante que el tamaño sea
pequeño.
 Tamaño muy pequeño para que moleste lo menos posible y aumente la
aceptación del paciente.
 Sabor suave.
Permiten alcanzar concentraciones eficaces de fármaco en el lugar de acción
cuando el lugar de acción es la misma cavidad bucal, ya que, alcanzar
concentraciones eficaces en la cavidad bucal con otros tipos de fármacos es
difícil.
Se usa para el tratamiento de la periodontitis. Se suele administrar antibióticos
por vía oral, pero de esta manera las concentraciones que alcanzamos no
suelen ser suficientes para el tratamiento de la enfermedad por problemas de
metabolización presistémica. Es mejor usar estos tipos de comprimidos. Se
libera el principio activo en el lugar de acción y permanece durante un tiempo
prolongado, muy eficaz para el tratamiento.
Elaboración: compresión directa o compresión previa granulación.

ADMINISTRACIÓN VAGINAL. COMPRIMIDOS VAGINALES


Preparaciones vaginales sólidas unidosis. Se ajustan a la definición de
comprimidos y son destinados a ser administrados por vía vaginal.
Acción local:
 Liberación inmediata.
 Liberación prolongada.

155
Acción sistémica:
 Liberación inmediata.
 Liberación prolongada.

Formulación:
 Forma ovoide con bordes redondeados. Para adaptarse a la vía de
administración. Recuerdan a los óvulos.
 Gran tamaño (0.5-3g). Avisan al paciente que la vía de administración es
otra distinta a la oral.
 Excipientes solubles, incluyendo los lubrificantes solubles
(polientilenglicoles). Es necesario que sean solubles porque la cantidad de
líquido o medio acuoso es muy limitada, de forma que para favorecer la
penetración del medio acuoso en el fármaco incorporo los lubrificantes.
 Entre los diluyentes, el mejor es la lactosa (porque me permite mantener el
pH de la mucosa vaginal). La mucosa vaginal se encuentra entre 4.5-5. Es
un pH ácido. Gracias a la presencia de un microorganismo en la mucosa
vaginal, transforma la lactosa en ácido láctico que me permite mantener el
pH y evitar la contaminación con microorganismos. La lactosa es convertida
en ácido láctico también. También se pueden administrar reguladores del
pH para que me mantengan el pH entre 4.5-5. En este caso los
comprimidos no necesitan indicación de que contienen lactosa.
 Mezclas efervescentes en bajo contenido para favorecer la disgregación ya
que la cantidad de líquido es limitada.
 Humectantes para favorecer la liberación por cantidades limitadas de medio
acuoso.
 También podemos encontrar sustancias afrógenas, formadoras de
espumas. Tensioactivos. Cuanto más fisiológico mejor, buscaremos
tensioactivos no iónicos. Tienen como objetivo aumentar la distribución del
principio activo en la mucosa vaginal, porque la mucosa no es lisa, presenta
rugosidades.
Acondicionamiento: envasado con aplicador que permite facilitar la aplicación.
Habrá que indicar que el medicamento es de uso vaginal.
Controles:
 Ensayo de disgregación. No se realiza en el aparato de disgregación para
comprimidos de vía oral, sino que usamos el aparato de disgregación para
óvulos y supositorios.

156
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL. COMPRIMIDOS DE IMPLANTACIÓN O
IMPLANTES
Formas sólidas y estériles, de tamaño y forma apropiados para su implantación
parenteral, que liberan sus principios activos durante un período de tiempo
prolongado.
Se implantan en el tejido subcutáneo. Liberan al principio activo durante un
tiempo prolongado (años). Son de liberación prolongada.

Formulación:
 Excipientes biodegradables y biodisponibles.
 Tamaño muy pequeño (2-3mm).
Elaboración: compresión en zonas estériles.

157
Tema 12, 13 y 14. Formas farmacéuticas obtenidas por
recubrimiento. Recubrimiento peculiar. Sistemas de
recubrimiento en bombos y turbinas. Recubrimiento en
lecho fluido

Recubrimiento
Proceso tecnológico que consiste en aplicar un material de cobertura de
naturaleza variable en la superficie de la forma farmacéutica (núcleo) con el
objetivo de aportar ciertas ventajas frente a las formas no recubiertas.
El núcleo puede ser un comprimido, o también ser una cápsula, granulado o
pellets.

Ventajas/Objetivos
 Enmascarar características organolépticas desagradables. Sobre todo
cuando hablamos de vía de administración oral. La cubierta aplicada evita
que el sabor desagradable del principio activo se perciba.
 Aumentar la estabilidad del principio activo, por ejemplo frente a la luz o al
oxígeno atmosférico. Puede que nuestro principio activo sea fotosensible.
 La cubierta me permite modificar la liberación del principio activo
(prolongada o retardada según la cubierta aplicada).
 Proteger el fármaco del entorno ácido. Recubrimiento con objeto de que el
fármaco no se libere en el estómago, debido a que el fármaco puede ser
degradado por el pH ácido o por las enzimas del estómago. En este caso se
emplean cubiertas gastrorresistentes.
 Las cubiertas gastrorresistentes podrían ser usadas para proteger la
mucosa gástrica en el caso de principios activos que sean irritantes para la
misma.
 El recubrimiento puede ser útil para incorporar en una misma forma
farmacéutica principios activos que sean incompatibles entre sí. Uno podría
ser incorporado en la cubierta y otro en el núcleo.
 Puede presentar un objetivo estético. Mejorar el aspecto del comprimido
para una superficie de color, más brillante, etc.
 Aumentar la resistencia mecánica del núcleo para evitar una erosión de la
superficie en operaciones de envasado y transporte, por ejemplo.
 El recubrimiento puede facilitar la administración porque los comprimidos
recubiertos suelen tener una superficie más suave y deslizante.
 Ayuda a facilitar la identificación.
 Puede reducir la contaminación cruzada durante las operaciones de
envasado. Limita la formación de polvos.

158
Inconvenientes
 Difícil deglución en el caso de grageas. Porque las grageas son formas de
elevado volumen. Sobre todo es difícil en niños y ancianos.
 Coste. La adición de una cubierta indica más etapas en la formación, y por
ello es menos económico que otras formas farmacéuticas no recubiertas.
 Incompatibilidad entre principios activos y cubierta.

Tipos de recubrimiento que existen


Grageado. Sistema de recubrimiento más antiguo. Consiste en aplicar capas
de azúcar en la superficie del núcleo. Se obtiene lo que se conoce como
grageas.
Recubrimiento pelicular. Es el recubrimiento más usado actualmente,
además casi ha desplazado al grageado. La cubierta está constituida por un
material polimérico. El núcleo está envuelto por una película muy fina de
polímero.
Recubrimiento en seco. Obtendríamos comprimidos multicapas o
estratificados (vimos en comprimidos especiales). La película se aplica por
compresión (vía seca).

Recubrimiento con azúcar o grageado. Formación de grageas


Es el procedimiento más antiguo de recubrimiento. Consisten en aplicar
muchas capas de jarabe de azúcar (sacarosa) en la superficie de nuestro
núcleo. Esto provoca la formación de una cubierta gruesa y compacta. El
incremento del peso es del 70-80% con respecto al núcleo.

Características de los núcleos para poder ser convertidos en grageas:


 Han de ser comprimidos. Las grageas se elaboran a partir de comprimidos.
 La forma del comprimido ideal es biconvexa y con mínimas esquinas y
bordes (esférico). Se debe a que las grageas se elaboran en unos
dispositivos que van rotando, y en el interior del dispositivo los núcleos van
rotando y cayendo en cascada. Si la superficie del comprimido es plana, los
bordes se irán erosionando fácilmente (perdemos dosis). Para reducir la
erosión de nuestro núcleo mejor forma biconvexa y sin bordes.
 El tamaño del núcleo debe de ser pequeño. Como peso máximo 500 mg,
porque cuando añadimos la cubierta aumenta el peso en un 70-80% del
inicial.
 La friabilidad del núcleo ha de ser mínima para reducir la erosión en la
formación del recubrimiento.
 Presentar una recuperación elástica mínima y una vez que vayan a ser
sometidos los comprimidos a recubrimiento debe de haber concluido la

159
recuperación elástica, porque si no se rompe la cubierta. Para ello tenemos
los comprimidos en cuarentena y vamos midiendo su espesor, cuando ya se
mantenga el espesor podemos aplicar la cubierta.
 Superficie recomendable que sea poco hidrófoba, para facilitar la adhesión
de la cubierta. Usaremos excipientes hidrofílicos.
 Incorporaremos superdisgregantes. Las grageas son formas de liberación
inmediata, necesitamos estos excipientes porque a baja cantidad nos
permiten una buena disgregación.

Dispositivo para el grageado


Formado por un bombo de gragear. Es la parte fundamental. Es parecido a una
olla. El bombo se soporta sobre un eje inclinado (no más de 45º). En el interior
del bombo se colocan los núcleos.
El bombo gira continuamente durante el proceso. Los núcleos siguen el
movimiento del bombo y llega un momento que por gravedad caen. Movimiento
en cascada.

Además el bombo presenta un tubo por el que se añade aire. Según la etapa
del proceso de recubrimiento puede ser aire caliente o frío. La introducción del
aire sirve para permitir la evaporación del medio acuoso, de forma que solo
queden las capas de azúcar pegadas a la superficie de los núcleos. Esto se
hará cada vez que añadamos una capa.
Además presenta otro tubo que aspira el aire húmedo (salida de aire). También
sirve para aspirar partículas de polvo formadas por el movimiento de los
núcleos.
El bombo se llenará 2/3 de su volumen normal para permitir el recubrimiento de
todos los núcleos. Además habrá que ajustar la velocidad de giro del bombo. Si
la velocidad es muy rápida los núcleos se quedan pegados a las paredes del
bombo, si la velocidad es muy baja no consiguen elevarse hasta caer, es un
movimiento de vaivén. Por tanto la velocidad determina el mezclado.

160
Otra parte del bombo de gragear es una entrada del jarabe nebulizado sobre la
superficie de los núcleos. Se hace mediante boquillas nebulizadoras, pueden
ser manuales o automáticas.
El bombo antiguamente estaba formado por cobre, pero el cobre puede ceder
partículas a los núcleos y además el contacto puede cambiar la tonalidad del
colorante. Hoy en día se usa el acero inoxidable.

Etapas
 Sellado.
 Engrosado o subcobertura.
 Afinado.
 Terminado final y coloración.
 Pulimentado o abrillantado.
Todas estas etapas nos llevan a una aplicación de muchísimas capas sobre el
núcleo. Pueden ser hasta 60 capas de azúcar. Es un proceso muy largo porque
entre capa y capa hay que desecar y hay que dejar un tiempo para que los
núcleos se recubran perfectamente.
Puede tardar el proceso varios días hasta conseguir el producto final.
En el caso de un grageado manual es necesaria mucha experiencia. Se puede
automatizar el grageado pero no es sencillo.
En la última capa de azúcar se aplica una disolución de azúcar con colorante.
Tras ello abrillantamos las grageas y las pulimos para que sean lisas y
brillantes. Se aplica una capa de cera, que es la que constituye la última capa
de la gragea. Cuando aplicamos cera es necesario pulir para que presente
brillo.
Para ello sacamos las grageas del bombo y lo añadimos a un tambor que está
recubierto de franela y al girar la superficie se abrillanta.

Inconvenientes: proceso largo y costoso, experiencia elevada y además se


obtiene una forma farmacéutica muy pesada.
161
Recubrimiento pelicular
En la superficie de los núcleos se aplica una única capa polimérica muy fina.
Incrementa el peso con respecto al núcleo en un 5-6%.
La película se forma:
El polímero se disuelve o se dispersa en un medio acuoso u oleoso. Partimos
de una disolución o dispersión del polímero. Se nebuliza.
Formamos un aerosol de nuestro polímero inicial. Las gotículas se depositan
en la superficie del núcleo. En función del ángulo de contacto aumentará el
contacto entre nuestras gotículas y la superficie. A continuación las gotitas
comienzan a difundir en la superficie del núcleo.
Como consecuencia de la difusión las gotículas entran en contacto unas gotas
con otras hasta llegar a la coalescencia, es decir, a su fusión y por tanto a la
formación de la película.

Ventajas del recubrimiento pelicular frente al grageado


 Menor número de etapas. Porque aplicamos una capa de polímero y se
seca.
 Disminución drástica del tiempo y coste.
 Equipos para recubrimiento pelicular son totalmente automatizados.
 Podemos usar cualquier tipo de núcleo (comprimidos, cápsulas, granulado,
pellets…).
 Los comprimidos con cubierta pelicular presentan un tiempo de
disgregación inferior al tiempo que presentan las grageas. Obtenemos un
efecto más rápido y mayor biodisponibilidad. Las grageas presentan un
tiempo de disgregación máximo de 60 minutos y las peliculares 30 minutos.
 No presenta azúcar la cubierta. Se puede administrar en diabéticos.
 Posibilidad de liberación modificada (retardada o prolongada). Depende del
polímero usado. En grageas no se puede modificar la liberación.

162
Componentes de la cubierta
Polímeros: componente principal.
Si solo buscamos mejorar la estética, resistencia o estabilidad podemos usar:
 Derivados de la celulosa, en concreto éteres de la celulosa
(hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa…).
 Polímeros del ácido metacrílico, por ejemplo Eudragit E solubles en agua.
 PVP, PEG. Polivinilpirrolidona y polietilenglicol. Se usan menos porque dan
peores resultados.
En el caso de que queramos obtener una liberación retardada por vía oral
(cubierta gastrorresistentes):
 Usamos polímeros gastrorresistentes. Son polímeros insolubles en el pH del
estómago y solubles en el pH del intestino. Usaremos ésteres de la celulosa
como acetoftalato de celulosa.
Si buscamos una liberación prolongada (modificar la velocidad de liberación):
usamos ceras, alcoholes grasos como alcohol cetílico, etil celulosa, siliconas…

Disolventes:
Necesitamos preparar una disolución o dispersión del polímero para su
nebulización. Necesitamos un vehículo que puede ser agua o disolvente
orgánico, depende del polímero. Lo ideal es que sea agua. Al final del proceso
de formación de estas formas farmacéuticas no encontraremos el disolvente.

Agentes plastificantes:
Aumentan la flexibilidad de la cubierta para que no sea muy frágil y no se
rompa en su utilización (por ejemplo en el envasado). Pueden ser solubles
(glicerina, polietilenglicol) o insolubles (aceites, siliconas) en agua. Dependerá
del tipo de vehículo usado.

Otros:
Colorantes solubles o insolubles. En la mayoría de los casos se añaden
colorantes en la cubierta. Los colorantes se suelen mezclar con óxido de titanio
para conseguir la función de opacificidad (color blanco) y para matizar la
tonalidad del colorante. Para recubrimiento es mejor usar los colorantes
insolubles en agua porque los solubles debido al movimiento rotatorio al que
están sometidos los núcleos migran hacia la periferia, entonces los núcleos
aparecen moteados, en vez de que presenten una coloración uniforme.
Mejor usar colorantes insolubles que se obtienen adsorbiendo los mismos
colorantes solubles en resinas inorgánicas.

163
Para favorecer la dispersión de los colorantes ahora insolubles (obtenemos una
dispersión del colorante en la dispersión polimérica). Añadimos agentes
tensioactivos. Presenta doble función, una mejorar la dispersión del colorante
y otro objetivo es aumentar la mojabilidad de la cubierta. Favorece la liberación
posteriormente.
Agentes conservadores o antioxidantes según los componentes de la
cubierta para preservar la cubierta frente a una posible contaminación por parte
de agentes microbianos o frente a la oxidación.

Todos estos componentes forman nuestra solución o nuestra dispersión de


recubrimiento que se nebuliza sobre nuestros núcleos. Nebulizamos porque se
obtiene mayor homogeneidad, menor tiempo de secado.

Problemas
 Relacionados con los núcleos. Los núcleos es necesario que no presenten
ningún defecto superficial debido a que solo aplicamos una capa muy fina.
Así que cualquier defecto en la cubierta del núcleo no se enmascara con la
cubierta.
 Relacionados con la tecnología, el proceso de recubrimiento. Por ejemplo el
picado o picking (adhesión entre núcleos durante el proceso de
recubrimiento, por tanto a la hora de separar los núcleos aparece la
superficie con defecto, porque habrá zonas sin recubrir). El picado se debe
a que la velocidad de secado es más lenta que la velocidad de
incorporación del líquido que vamos a nebulizar. A los núcleos no les da
tiempo a secarse y se pegan. Podemos solucionarlo mediante aumento de
la velocidad del aire caliente o reduciendo la velocidad de incorporación de
líquido.
 Otro defecto puede ser que la cubierta presente aspecto de piel de naranja,
es decir, sea rugosa. Se debe a que nuestras gotitas de líquido de
recubrimiento se secan demasiado rápido. Por tanto, no llegan a difundir en
la superficie del núcleo y se queda este aspecto. La solución es reducir la
velocidad de entrada de aire de secado.
 Otro problema son los núcleos moteados. Está relacionado con el uso de
colorantes solubles.
 Relacionados con la película. Puede tener lugar rotura o agrietamiento de la
cubierta debido a que los núcleos no han terminado de expandirse
plásticamente, o porque chocan entre ellos. Todo se debe a que la cubierta
es muy frágil. Deberemos añadir más cantidad de plastificante para
conseguir una cubierta más flexible o cambiar de plastificante.

164
Dispositivos de recubrimiento
Bombos convencionales o bombo de gragear
Podemos usar tanto bombos industriales como semiindustriales. El uso del
bombo de gragear para recubrimiento pelicular, en vez de nebulizar un jarabe,
nebulizamos la dispersión o solución del polímero.

Bombos modificados (poligonales, con tubos sumergidos)


Los bombos con forma cilindro-cónica son los usados hoy en día en las
industrias.

Además podemos añadir intensificadores de mezclado (sistemas de agitación)


para que la distribución de la cubierta sea más homogénea sobre los núcleos.
También se han diseñado tubos de introducción del aire de inmersión. Se
introducen del todo en el interior del bombo para mejorar el secado y que sea
más rápido.
Los dispositivos de recubrimiento industriales siguen siendo bombos pero más
modificados, se llaman pailas perforadas. El tambor no presenta inclinación de
45º. Vemos el modelo Accela Cota (Manesty).

Modelo Accela Cota (Manesty)


La forma y orientación es horizontal.
El bombo, palia o tambor presenta unos orificios porque es un tambor
perforado. La función de este tipo de tambor perforado es la de facilitar la salida
del aire húmedo. Una vez que el aire de secado entra y permite secar los
núcleos, para facilitar la salida y que sea más rápida, se usan tambores
perforados y por tanto el resto del proceso también será más rápido.
El tambor en el lado frontal tiene una puerta para descargar y cargar los
núcleos y además podemos observar el desarrollo del proceso de
recubrimiento.

165
El aire que se usa para el secado entra por la parte de arriba, en la parte
superior del dispositivo. Cuando entra por la parte superior, atraviesa las
perforaciones del tambor y sale por abajo húmedo de nuevo por perforaciones.
El aire está obligado a pasar por todo el lecho de núcleos favoreciendo el
secado y que sea más rápido el proceso.

En el interior del tambor se encuentran las boquillas para nebulizar la sustancia


de recubrimiento. Es todo automático.
Según el tamaño del bombo puede presentar de dos a cinco boquillas de
nebulización. De nuevo para aumentar la velocidad del proceso.
La entrada del líquido que se nebuliza y el aire que entra siguen la misma
dirección, es decir a cocorriente. En otros dispositivos va a contracorriente.
Todo el tambor y boquillas se incluyen en una pieza metálica. Al lado existe un
ordenador que ajusta la velocidad de incorporación del líquido para nebulizar,
velocidad de aire, tiempos. Todo automatizado y reproducible.
La boquilla de nebulización está conectado por un conducto de alimentación
que a su vez irá conectado con una reserva de líquido de cubierta que tendrá
un sistema de agitación con una bomba que alimenta la boquilla. Y todo
acoplado a un compresor para producir la nebulización.

166
Lecho fluido
La boquilla de nebulización puede proporcionar una nebulización superior
(líquido puede entrar por la parte superior), inferior o tangencial.

La nebulización superior es la más adecuada en el caso de operaciones de


granulación. La nebulización tangencial muy adecuada para la operación de
pelletización.
Para recubrimiento la nebulización inferior es la que nos proporciona el
recubrimiento más homogéneo. La boquilla está colocada en la parte de abajo.
La nebulización inferior puede ser convencional (lecho fluidizado con boquilla
colocada abajo) pero si queremos mejorar el proceso usamos la nebulización
inferior o lo que se conoce como cámara de Wurster o método Wurster.
Método Wurster consiste en colocar en nuestro lecho fluidizado un cilindro.

Además añadimos un plato en la base del lecho fluidizado, en el plato


depositamos los núcleos. Es un plato perforado. Es perforado para permitir la
entrada del aire, que lo hace por la parte inferior. El aire consigue la fluidización
del material. Es decir, entra por la parte inferior, atraviesa el plato perforado

167
donde están depositados los núcleos y estos núcleos se elevan y alcanzamos
la nebulización de los núcleos.
Nuestros núcleos están individualizados en el interior del dispositivo (en el
bombo están todos pegados). Esta es la ventaja del recubrimiento usando este
dispositivo, porque alcanzamos un recubrimiento más rápido y homogéneo.
Si el aire de nebulización es caliente me permite el secado. Simultáneamente
podemos recubrir y secar.
El cilindro interno o cámara de Wurster se deposita en la base de nuestro plato
perforado y el aire de nebulización entra a través del cilindro (el aire es más
fuerte donde está colocado el cilindro). Los núcleos se nebulizan subiendo por
la parte interna del cilindro, cuando llegan a cierta altura en la cámara de
expansión de nuestro lecho fluidizado, sabemos que la velocidad del aire es
menor y los núcleos van cayendo por los lados del cilindro y vuelven a caer en
el plato donde otra vez el aire es más fuerte y vuelve a elevarlos por el interior
del cilindro. Produciendo ese movimiento de los núcleos.
La boquilla de nebulización está en el interior de nuestra cámara cilíndrica.

Recubrimiento en seco
Es en seco porque la cubierta ni se disuelve, ni se dispersa en ningún medio
líquido. Se aplica sobre los núcleos en estado seco.
Se consigue que la cubierta seca se pegue a los núcleos por compresión.
Usando máquinas de comprimir y se usan las de tipo rotatorio. Tendremos un
comprimido que actúa como núcleo y que se habrá elaborado previamente.
En nuestra máquina de comprimir, tendremos la cámara de compresión en la
matriz. En la matriz añadimos material de recubrimiento y encima del material
de recubrimiento colocamos los núcleos. De este modo recubrimos solo la
parte de abajo del núcleo. Nos falta recubrir la cara superior del núcleo, pues
añadimos encima del núcleo una capa de la sustancia de recubrimiento una
vez posicionado el comprimido. Todo esto lo podemos hacer con el método
Kilian.

168
Kilian Prescoter
Es una máquina rotatoria con varias tolvas de alimentación. Tendríamos una
primera tolva que contiene material de recubrimiento y a través de la cual
introducimos en la cámara de compresión la primera mitad de recubrimiento
(recubre la cara de abajo del núcleo).
La siguiente tolva contiene los núcleos (comprimidos). Antes de introducir el
núcleo en la cámara de compresión, el punzón inferior tiene que bajar un poco
más para dejar espacio al núcleo. Y ya se carga el núcleo.
Puede tener lugar una primera compresión. Pero no siempre se hace.
Lo siguiente es aplicar la cobertura superior, pasamos por debajo de una
tercera tolva con material de recubrimiento. Antes de pasar por debajo de la
tercera tolva, el punzón inferior bajará un poco más para dejar sitio a la
segunda mitad del recubrimiento.
Produce la compresión y se pegan las cubiertas al núcleo.

Otra posibilidad es usar otro tipo de máquinas rotatorias que son las Manesty.
Son dos máquinas rotatorias unidas a través de un brazo articulado, hay un
puente de unión en medio de las dos. Una de las dos máquinas se encarga de
elaborar los núcleos. Y la otra aplica la mezcla de recubrimiento.
Las dos máquinas estarán perfectamente sincronizadas porque conforme sale
un núcleo a través de un puente y llega a la otra máquina. Se deposita en la
matriz donde ya está una mitad de recubrimiento. Y todo lo demás igual.

Ventajas
 No necesita de secado, puedes usar principios activos termolábiles.
 Se puede usar la misma máquina para el recubrimiento como para
comprimidos convencionales.

169
Tema 17. Ensayos y control de comprimidos. Envasado
y acondicionamiento

Controles y ensayos
Distinguimos entre ensayos que podemos realizar durante la elaboración del
comprimido como ensayos que hacemos una vez que obtenemos el producto
final. Algunos se pueden hacer en ambos casos.
Ensayos y controles durante el proceso:
 Peso.
 Resistencia o dureza del comprimido a la rotura.
 Tamaño.
Ensayos y controles cuando tenemos el producto terminado:
 Características organolépticas (aspecto, color, sabor). No puede aparecer
ningún defecto en el aspecto (capping por ejemplo).
 Uniformidad de masa (ensayo común al peso, visto en el anterior punto).
 Uniformidad de contenido. Asegura que la dosis de cada comprimido sea la
correcta.
 Tamaño.
 Resistencia a la rotura.
 Friabilidad.
 Disgregación.
 Velocidad de disolución.
 Estabilidad.
 Ensayos microbiológicos.

Ensayos durante el proceso o cartas de control


Las cartas de control son unos documentos donde se registra, por ejemplo, el
peso de nuestros comprimidos durante todo el proceso de elaboración.
También podemos hacer una carta de control de dureza o tamaño. Según el
dato de control que midamos.
En una carta de control de peso tenemos representado el peso teórico de
nuestros comprimidos. Por ejemplo el peso teórico de un comprimido es
500mg.
Existirán desviaciones de peso que tienen que incluirse en unos límites, límite
inferior y superior. Los límites están establecidos por farmacopea.
El peso de los comprimidos debe de estar comprendido entre esos límites, pero
no debe de ser ni superior ni inferior.

170
Conforme pesamos los comprimidos, se va representando el peso en la carta
control. Si vemos que el peso es superior o inferior a los límites se ajusta la
dosis con el punzón inferior (porque determina la capacidad de la cámara de
compresión).
Si en vez de hacer una carta de control de peso la hacemos de tamaño, y
vemos que nuestros comprimidos son mayores o menores a los límites
establecidos. Deberemos ajustar la presión que ejerce el punzón superior. Si
penetra más mayor presión, si penetra menos menor presión.

Uniformidad de masa de las preparaciones unidosis


El objetivo es que cada uno de los envases tiene igual cantidad de mezcla de
polvo.
RFE: los polvos para uso oral unidosis satisfacen el ensayo de la uniformidad
de masa de las preparaciones unidosis. Si el ensayo de uniformidad de
contenido se prescribe para todos los principios activos no se requiere el
ensayo de uniformidad de masa.
Método: pesar individualmente 20 unidades tomadas al azar y se determina la
masa media. No más de 2 de las 20 masas individuales se desvían de la masa
media en un porcentaje mayor que el porcentaje de desviación indicado en la
tabla, y ninguna se desvía más del doble de ese porcentaje.

Uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis


El objetivo es ver que cada uno de los envases tiene igual cantidad de principio
activo. Salvo que se diga lo contrario los sobres de uso oral en envases
unidosis cuyo contenido de principio activo sea menor a 2mg o inferior al 2% de
la masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido de las
preparaciones unidosis.
Advertencia: si la preparación tiene más principio activo este requisito se aplica
solo a los principios activos que cumplan las condiciones anteriores.
Método: se emplea en cápsulas, polvos distintos de los destinados a uso
parenteral, granulados, supositorios, óvulos. También se realiza para
suspensiones orales unidosis.
Utilizando un método analítico apropiado, determinar el contenido individual de
sustancia o sustancias activas en 10 unidades de la preparación a examinar
tomadas al azar. Con esos datos realizamos la media aritmética y lo
comparamos con la RFE para ver si se cumple.

171
Determinación del tamaño (calibre Vernier o Pie de Rey)
Se realiza usando un dispositivo que se llama Pie de Rey o calibre. Por tamaño
queremos decir medir el diámetro de los comprimidos y el borde.
En el caso de los comprimidos biconvexos medimos la altura o corona además
del borde.
El calibre puede ser manual y también existen hoy en día calibres digitales.

Resistencia de los comprimidos a la rotura (dureza de los comprimidos)


Para medir la resistencia o dureza de los comprimidos podemos usar
dispositivos automáticos.
El aparato consiste en que una parte es electrónica y otra parte es mecánica.
En la parte mecánica tenemos dos piezas metálicas, una fija y la otra móvil. En
medio de las dos piezas se coloca el comprimido, cuando presionamos sobre el
botón star o inicio de la parte electrónica la pieza móvil comienza a moverse.
Se mueve hacia nuestro comprimido, se acerca cada vez más. Y al llegar hasta
él, lo empuja hacia la parte que es fija. Cuando el comprimido alcanza la pieza
fija, llega un momento que el comprimido se rompe por presión entre las dos
piezas.

La dureza del comprimido es la resistencia a su rotura. El aparato medirá la


fuerza con la que el comprimido se resiste a romperse.
Esta fuerza expresada en kilos o en Newton aparece en la pantalla de la parte
electrónica del aparato.
Durezas normales oscilan entre 4-6 kilos. Debajo del aparato encontramos una
especie de cajón que recoge el comprimido fraccionado. Además hay un
pincelito para limpiar la zona donde se ha roto el comprimido. El ensayo se
realiza con 10 comprimidos.
Se puede usar otro aparato. En este caso es manual. Es un durómetro manual.
Se conoce como Monsanto. Consiste en una especie de lápiz de acero
inoxidable. En la punta del durómetro se encuentra el comprimido.

172
En el cuerpo del durómetro podemos ver una escala, que es la escala de
dureza del comprimido.
En la cabeza tenemos un tornillo sin fin. Colocamos el comprimido en la punta
y vamos girando el tornillo.
En el interior del cuerpo tenemos un pistón. Al girar el tornillo el pistón va
bajando y empuja sobre el comprimido hasta romperlo. Cuando el comprimido
se ha roto podemos leer en la escala la posición donde se ha quedado el
pistón.
Esa será la dureza del comprimido.

Friabilidad de los comprimidos no recubiertos


Friabilidad es la tendencia a la erosión de la superficie frente a operaciones de
manipulación. Por ejemplo envasado o transporte. Si el comprimido se erosiona
pierde dosis.
La friabilidad del comprimido tiene que ser baja. Inferior al 1% del peso inicial.
Aún más baja tendrá que ser en el caso de comprimidos que tienen que ser
recubiertos, porque si tras obtener el comprimido tenemos que recubrirlo
sabemos que en bombos o en lecho fluido pueden erosionarse. Tienen que ser
comprimidos con friabilidad menor a la normal, casi nula.
Para medir la friabilidad se usa un aparato que se llama friabilómetro. Es un
aparato mecánico. Una parte es metálica donde en su interior hay un rotor. Y
otra parte es de plástico transparente que es un tambor con un deflector en su
interior de plástico transparente también.

173
En el interior del tambor se colocan los comprimidos. El número de
comprimidos necesarios para el ensayo se encuentra en la farmacopea.
Antes de someterlos al ensayo deben ser pesados para conocer el peso inicial.
Y antes de pesarlos deben ser limpiados con un pincel en su superficie para
eliminar el polvo superficial.
Tras pesarlos se colocan en el tambor. Tapamos el tambor. El tambor se
coloca en un eje soporte. Este eje soporte está conectado con nuestro motor.
Tras encender el aparato el eje con el rotor hace que gire el tambor.
El tambor gira a una frecuencia dictada por farmacopea. Los comprimidos al
girar se levantan y caen, movimiento en cascada. Durante estos movimientos la
superficie de los comprimidos se puede rozar y puede generar polvo.
El tambor girará en un tiempo dispuesto por farmacopea. Trascurrido el tiempo
los recuperamos.
Limpiamos la superficie con ayuda de un pincel y los volvemos a pesar. Por
diferencia entre peso inicial y peso final sabremos la friabilidad del comprimido.
Es decir, la cantidad de comprimido perdido.

Ensayo de disgregación
El objetivo es averiguar si los comprimidos se desharán una vez ingeridos, es
decir, si dejarán libre el principio activo.
Se toman 6 unidades al azar. Se realiza el ensayo en un aparato de
disgregación de RFE.
Cesto rígido provisto de seis tubos cilíndricos, por ello son seleccionadas 6
muestras al azar. Depositamos en cada uno de ellos un comprimido. Dentro de
los cilindros (es opcional) podemos incluir un disco, es opcional porque se hace
solo cuando el comprimido flote. Se sumergen en un baño termostatizado y el
cestillo asciende y desciende.

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Condiciones:
 Medio de reacción: agua reactiva (purificada) si está justificado y autorizado,
se utiliza ácido clorhídrico o jugo gástrico artificial.
 Temperatura de 37ºC.
 Discos opcional → cápsulas flotan.
 Tiempo del ensayo: 15 min.
Cumple el ensayo cuando los 6 comprimidos se han disgregado en un tiempo
de 15 minutos.
Los comprimidos recubiertos tienen un tiempo máximo de disgregación de 60
minutos si son grageas y 30 minutos si es con cubierta pelicular.
Los comprimidos gastrorresistentes presentan como tiempo máximo de
disgregación (no disgregan en el estómago) que tiene que ser superior a una
hora en medio ácido, normalmente tardan entre 2 o 3 horas.
Al cambiar el medio y que simule el entorno intestinal (pH 6.8), el tiempo de
disgregación máximo es de 60 minutos.
Reemplazar el medio líquido ácido por:
 Medio líquido tampón fosfato a pH 6.8.
 Tiempo de ensayo 1 hora.
 Aparato añadir discos.
Si los comprimidos no satisfacen el ensayo por quedar adheridas a los discos,
repetir sin discos. Satisfacen el ensayo todos los comprimidos que disgregan.

Ensayo de disolución

Si se prescribe un ensayo de disolución, puede no ser necesario un ensayo de


disgregación. Según RFE podemos determinar si se deshacen o no los
comprimidos y ver si se libera el principio activo, es decir, la velocidad de
disolución. Se toman 6 unidades al azar y se realiza el ensayo en el aparato de
disolución RFE.

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Formado por seis recipientes de vidrio con fondo semiesférico que alojan un
litro de medio. Estos seis recipientes se meten en un baño termoestabilizado.
Se acopla un sistema de agitación que puede ser de cestillo o paleta y una tapa
para evitar la evaporación.
Condiciones:
 Medio líquido: agua reactiva purificada, si está justificado y autorizado, se
puede usar HCl 0.1N o jugo gástrico artificial.
 Temperatura de 37ºC.
 Cestillo: comprimidos que floten para evitarlo, se enrolla un hilo de metal.
 Velocidad de giro y tiempo del ensayo: prescrito.

Estabilidad del comprimido


Ensayos de estabilidad sirven para saber la caducidad del comprimido, y saber
si el principio activo es estable o inestable en la formulación antes de que
nuestra formulación aparezca en el mercado.
Durante los ensayos de estabilidad podemos medir el contenido (dosis), el
peso de los comprimidos, tamaño, friabilidad…prácticamente podemos hacer
todos los ensayos vistos hasta ahora.
Si realizamos todos los ensayos en el tiempo lo que estamos realizando es un
estudio de estabilidad.
Podemos realizar ensayos en tiempo real: dura como mínimo un año. Los
comprimidos durante doce meses están en cuarentena. Las condiciones de
cuarentena son temperatura ambiente (25ºC) y humedad ambiente (60%).
Cada cierto tiempo se realizan los ensayos. Tiempos de muestreo: cada tres
meses el primer año, cada seis meses el segundo año y cada año a partir del
tercero.
Para tener una información previa y para no tener que esperar tanto tiempo,
podemos hacer estudios de estabilidad acelerada para tener cierta información
de la estabilidad antes.
Los estudios de estabilidad acelerada duran tres o seis meses. Para que sea
una estabilidad acelerada estresamos las condiciones de conservación, para
estresar la formulación. Es decir, aumentamos la temperatura y/o la humedad.
Podemos trabajar al 60% de humedad y 30ºC o subir a 75% de humedad y a
40ºC.

Ensayo de contaminación microbiana


Son ensayos de cultivo para comprobar la esterilidad. Los comprimidos por vía
oral no son obligatoriamente estériles.

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Tema 15. Formas farmacéuticas orales de liberación
modificada

Objetivos
 Optimizar el tratamiento (reducción de dosis, frecuencia de administración,
efectos secundarios…). Consiguen que las concentraciones plasmáticas de
fármaco se mantengan durante todo el tratamiento mediante formas
farmacéuticas de liberación modificada. Me permite disminuir la dosis, la
frecuencia de administración y por tanto los efectos secundarios. También
se consigue retardando la liberación del fármaco para que se libere en un
sitio específico. Antes de llegar al lugar de acción no tendré perdidas de
fármaco.
 Mejorar compliance.

Formas farmacéuticas de liberación prolongada


Si hablamos de vía de administración oral, las formas sitio-específicas serían
las gastrorresistentes, que son formas de liberación retardada. Solo nos
centramos en liberación prolongada.
 Sistemas matriciales.
 Sistemas osmóticos.
 Reservorios.
 Complejos poco solubles.
 Sistemas controlados por la densidad.

SISTEMAS MATRICIALES
Sistemas sólidos constituidos por una mezcla homogénea de principio activo y
excipiente capaz de controlar la liberación, en la mayoría de los casos, el
excipiente es de naturaleza polimérica.
 En el caso de la vía oral suelen ser comprimidos. Podemos distinguir varios
tipos de matrices o sistemas matriciales: Hidrófilos: excipientes afines al
medio acuoso.
 Hidrófobos o lipídicos: excipientes que repelen el medio acuoso.
 Inertes o solubles: excipientes insolubles en medio acuoso.
 Estratificados o multicapa: vistos en tema 12, 13 y 14.

Matrices hidrófilas
El excipiente que controla la liberación del principio activo es un polímero
hidrofílico, es decir, presenta cierta afinidad por el medio acuoso, pero no

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quiere decir que disuelve. En contacto con el medio acuoso nuestro polímero
se hidrata, o dicho de otra forma, absorbe agua como una esponja.
Cada una de nuestras partículas del polímero al absorber agua aumenta su
volumen. El polímero aumenta de volumen o se hincha. Por tanto también se
habla de matrices hinchables.
Ejemplos de polímeros:
 Derivados de la celulosa (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa).
 Otros polisacáridos (alginatos, gomas, gelatina, quitosanos…).
 Polímeros del ácido acrílico (Carbopol).
Todos estos son polímeros naturales menos el Carbopol que es un polímero
sintético.
Algunos de ellos se emplean como aglutinantes o para cubiertas peliculares.
También se usan para geles y coloides.
Cuando el polímero se hidrata, aumenta de volumen, aumenta la viscosidad del
entorno y puede llegar a formar un gel. Podemos hablar de matrices hidrófilas,
hinchables o gelificables en el caso de que llegue a formar el gel, pero no
siempre ocurre.

Liberación del principio activo:


Administramos una matriz sólida y seca (comprimido), en el organismo el
comprimido entra en contacto con el medio acuoso y por tanto, el polímero que
forma la matriz se va hidratando e hinchando. Aumenta de volumen la matriz.
El principio activo, una vez que la matriz se hidrata por contacto con el medio
acuoso, también entra en contacto con el medio acuoso y gelifica. Si el
principio activo es soluble en agua, disuelven las partículas de principio activo.
Para liberarse las moléculas de fármaco deben difundir a través del gel de la
matriz y llegar al medio. Lo que controla la liberación es la difusión porque es
un proceso más lento que la disolución.
Las matrices llevan a cabo un mecanismo de liberación de difusión pasiva.
En el caso de que el principio activo no sea soluble en agua, para poder
liberarse tiene que esperar a que la capa de gel formada se vaya erosionando.
Conforme se hidrata el gel se va diluyendo, hasta que llega un momento que
no queda capa de gel y se encuentra liberado el principio activo en el entorno
gastrointestinal. Su mecanismo de liberación no será la difusión pasiva.
Encontramos partículas de fármaco libres en el entorno. Disolverán más o
menos lentamente según el propio fármaco. En este caso la disolución es el
que determina la velocidad del proceso, porque es más lenta que la liberación.
Elaboración: compresión directa, compresión previa granulación.

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Matrices hidrófobas o lipídicas
Se usan excipientes de naturaleza lipídica para su elaboración.
Ejemplos de excipientes: ácidos grasos, alcoholes grasos, ceras. Haremos una
mezcla con una de estas sustancias y el principio activo.
Todas estas sustancias son grasas. En el organismo pueden ser atacadas por
enzimas, lipasas. Las lipasas van rompiendo las cadenas de estas sustancias.
Este tipo de matriz en el organismo en lugar de aumentar de volumen, se va
reduciendo. Se conocen como matrices erosionables por erosión enzimática.
El principio activo se libera por erosión enzimática, aunque también podría ser
por difusión pasiva, dependiendo de la solubilidad del principio activo.
Si además de excipientes grasos incorporamos a la formulación diluyentes
solubles (lactosa, cloruro sódico) en contacto con el medio acuoso estos
diluyentes disuelven en el interior de la matriz.
Si el principio activo es poco soluble, la liberación tiene lugar por la erosión de
la propia matriz.
Los excipientes grasos en la compresión pueden llegar a fundir por el calor
generado porque algunos de ellos son de bajo punto de fusión y se produce
sticking porque el excipiente se puede pegar al punzón.
En el caso de estas matrices que usan excipientes de bajo punto de fusión es
importante incluir antiadherentes para reducir el problema, por ejemplo el talco.
Elaboración: compresión directa y compresión previa granulación. También
podemos realizar una compresión previa fusión del excipiente lipídico. En el
caso de excipientes y principio activo no termolábiles, se pueden fundir y luego
mezclarlos. Se forma una dispersión que se enfría.
El excipiente lipofílico volverá al estado sólido y lo pulverizamos. Tamizamos,
mezclamos con los diluyentes solubles y los antiadherentes y realizamos la
compresión.

Matrices inertes o insolubles


Se forman a partir de excipientes insolubles en agua.
 Excipientes de origen mineral: sustancias inorgánicas como CaCO3 y
CaSO4.
 Excipientes de naturaleza orgánica: polímeros insolubles en agua como
polietileno, siliconas, cloruro polivinilo… No se hidratan.
Cuando la matriz está en contacto con el medio acuoso, la matriz permanece
intacta, no se hidrata, ya que es insoluble. Conforme pase el tiempo se vacía
de principio activo.

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Si incorporamos diluyentes solubles como lactosa o NaCl, disuelven y forman
canales. Si el principio activo es soluble en agua disolverá también y se liberará
difundiendo a través de estos canales y a través de la propia matriz, ya que el
polímero es permeable al paso del principio activo.
Por tanto el mecanismo de liberación del fármaco es la difusión pasiva.
Elaboración: compresión directa o compresión previa granulación.

Matrices estratificadas o multicapa


Las más utilizadas con nombre comercial y patentado son las Geomatrix.
Consiste en matrices hidrofílicas que presenten recubrimiento en la base y en
la superficie.
1. Capa base: cubierta.
2. Capa intermedia: polímero hidrofílico.
3. Capa superficial: cubierta.
La cubierta está constituida por un polímero insoluble en agua. Esto consigue
reducir la hidratación de la matriz hidrofílica. No consigue hidratarse debido a la
cubierta insoluble que la recubre. Esto tiene el objetivo de modular la liberación
del fármaco.
La liberación es mucho más lenta que las anteriores matrices. Al estar
recubierta por la base y la superficie, solo se hidrata y se gelifica por los lados.
Elaboración: compresión mediante máquinas rotatorias.

SISTEMAS OSMÓTICOS
Son otro tipo de formas farmacéuticas de liberación prolongada que podemos
administrar por vía oral. En la mayoría de los casos son comprimidos. La
presión osmótica gobierna la liberación del fármaco. Se genera presión
osmótica por un gradiente osmótico entre el interior y el exterior del
comprimido.
Están formados por un núcleo osmóticamente activo. Puede ser un comprimido
monocapa o multicapa. Se incorpora a la formulación un agente osmótico como
NaCl, capaz de aumentar la presión osmótica.
En el interior (núcleo) está el principio activo. El núcleo presenta una cubierta
pelicular alrededor formada por un polímero semipermeable, es decir, un
polímero permeable al medio acuoso, pero impermeable al principio activo.
Cuando administramos el sistema osmótico, el medio acuoso va penetrando en
el interior del núcleo a través de la cubierta (permeable al medio acuoso). En el
núcleo encontrábamos NaCl que disuelve. Al disolver genera un aumento de la
presión osmótica en el interior del núcleo con respecto al exterior.

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El principio activo, si es soluble en agua disuelve también. No puede salir por
difusión porque la cubierta es impermeable al principio activo, pero como la
presión osmótica es muy elevada, empuja el contenido a salir.

Sale el contenido a través de un orificio micrométrico presente en la cubierta.


Este orificio se consigue realizar mediante láser. El principio activo
progresivamente saldrá a través del orificio al exterior. Todo ello ocurre gracias
a que se forma un gradiente osmótico simple.
Este sistema se conoce como sistema OROS.

Existe otra posibilidad conocida como sistema OROS push-pull. El núcleo es un


comprimido bicapa, en el caso anterior era un comprimido monocapa. Está
formado por una capa de NaCl, que encima presenta una capa de principio
activo. Ambas capas se encuentran separadas por un polímero flexible.

El polímero puede ser hidratado y estar mezclado con plastificante para


aumentar la flexibilidad. La cubierta es similar al sistema OROS y de nuevo
presenta un orificio micrométrico.
Cuando se produce la entrada de medio acuoso, disuelve el fármaco y el NaCl.
La disolución de NaCl hace que aumente la presión osmótica, la cual empuja
sobre el polímero, que al ser flexible y ser capaz de hinchar, consigue empujar
la capa de principio activo, consiguiendo que se libere a través del orificio de
salida.

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Estos sistemas existen en el comercio e incorporan nifedipino. Su nombre
comercial es Adalat. Son medicamentos muy interesantes ya que consiguen
una cinética de liberación de orden cero durante un cierto tiempo en vía oral, ya
que cinética de orden cero solo se consigue por vía parenteral mediante
perfusión.

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