Anatomía patológica:

Las principales lesiones se encuentran en la parte anterior del núcleo del caudado y del
putamen, y se extienden con un gradiente dorsoventral. En fases iniciales la degeneración es
muy selectiva de las neuronas espinosas pequeñas y medianas que son gabaérgicas, contienen
encefalina y se proyectan al globo pálido interno. El resultado de estos trastornos
neuroquímicos es doble; una activación de los receptores glutamatérgicos NMDA, lo que
puede ser una base patógenica de la enfermedad y, por otro, la alteración preferente de la vía
indirecta eferente dopaminérgica de los ganglios de la base, lo que se correlacionaría con la
corea como primer síntoma y con la eficacia de los fármacos antidopaminérgicos para su
control.

En histología se aprecia una pérdida neuronal y gliosis. En las neuronas encuentran inclusiones
intranucleares inmunorreactivas para ubicuitina y poliglutamina. Suele haber lesiones en otras
estructuras del tronco cerebral, tálamo y cerebelo.

Neuropatología:

En las fases iniciales de la enfermedad se afectan las zonas antero mediales del estriado,
progresando posteriormente la lesión hacia zonas posteriores y laterales. En los pacientes que
presentan inicio juvenil los cambios histológicos son más severos y se extienden a tálamo,
cerebelo e incluso a los tractos corticoespinales. La severidad de los cambios histológicos
parece relacionarse directamente con la severidad del defecto molecular.

La consecuencia bioquímica de estas alteraciones neuropatológicas es una disminución del

ácido gamma aminobutirico (GABA), y de la actividad de la enzima decarboxilasa del ácido
glutamico (GAD), responsable inmediata de su síntesis, en caudado y putamen, y en menor
medida en pálido, núcleo subtalamico, cortex y troncoencéfalo. También se han descrito
perdida paralela de neuronas productoras de encefalina (que podía ser el sistema
neurotransmisor de afectación más precoz), sustancia P, enzima conversora de angiotensina, y
alteraciones en el metabolismo de dopamina. Las neuronas colinérgicas, somatostatinérgicas y
productoras de péptido Y están relativamente conservadas.