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ARCH SOC ESP OFTALMOL.

2012;87(3):69–71

ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA
www.elsevier.es/oftalmologia

Editorial

La vulnerabilidad de las células ganglionares de la retina a


los defectos mitocondriales
Vulnerability of retinal ganglion cells to mitochondrial defects

A. Solano Palacios
Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia, España

El elevado gasto energético de algunos tejidos, entre ellos el a mutaciones puntuales (como en el caso de síndrome de
nervio óptico, que recae primordialmente en un metabolismo neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa), así como la oftal-
aeróbico con la consiguiente producción de ATP a través de moplejía externa progresiva, debida a deleciones esporádicas
la cadena respiratoria mitocondrial, resulta extremadamente del genoma (es el caso del síndrome de Kearns-Sayre), y que
perjudicial para las células cuando falla este mecanismo de también pueden aparecer como repercusión de mutaciones en
obtención de energía. A pesar de este paradigma, los mecanis- genes nucleares como POLG y OPA11 . Centrémonos esta vez en
mos bioquímicos y moleculares de las enfermedades oculares la degeneración del nervio óptico.
(retinopatías y oftalmoplejía, principalmente) asociadas a dis- Las células ganglionares de la retina (CGR) presentan una
funciones mitocondriales se encuentran aún muy lejos de ser elevada demanda energética, ya que la porción inicial de sus
bien comprendidos e interpretados. De forma general, podría- axones, es decir, desde la cabeza del nervio óptico hasta la
mos clasificar las mitocondriopatías oculares con relación a lámina cribosa, se encuentra desmielinizada y por ello es
su origen y edad de aparición, y de esta forma, distinguir en particularmente «rica» en mitocondrias que proveen las canti-
primer plano las enfermedades hereditarias en las que los dades necesarias de ATP imprescindibles para la transmisión
defectos genéticos relacionados con la función mitocondrial de las señales visuales. A partir de la lámina cribosa, los
son conocidos. Y por otro lado, podríamos otorgarle un papel axones, recubiertos de mielina, tienen una menor demanda
preponderante a la disfunción mitocondrial en procesos de energética gracias a los nodos de Ranvier que facilitan la trans-
degeneración de la retina y del nervio óptico debido al enveje- misión de las señales (depolarización), por lo que se requieren
cimiento o a estados alterados de salud (hipertensión, diabetes menos mitocondrias en estas regiones.
mellitus, etc.). Las mitocondriopatías en las que se ha hallado evidencia
Los defectos mitocondriales de origen hereditario pueden de degeneración de las CGR son la neuropatía óptica heredi-
remitirse bien a alteraciones del ADN mitocondrial (ADNmt, taria de Leber (LHON), la atrofia óptica autosómica dominante
de herencia exclusivamente materna), bien a mutaciones de (AOAD) y el síndrome de Mohr-Tranebjaerg (MTS). Estas
genes nucleares que codifican proteínas de localización mito- etiologías tienen su origen, respectivamente, en mutaciones
condrial. Mientras que las 13 proteínas codificadas por el del ADN mitocondrial, en defectos de los genes de la familia
ADNmt forman parte constitutiva de la cadena respiratoria y OPA (OPA1 y OPA3, fundamentalmente) y mutaciones del gen
significan únicamente el 0,1%, en el conjunto del proteoma DDP1/Tim8. El caso de LHON es todo un referente, debido a
mitocondrial1 , las proteínas mitocondriales de codificación que esta enfermedad fue la primera en la que se describieron
nuclear y que están asociadas a defectos oculares no forman mutaciones patogénicas en el genoma mitocondrial1 . Las
parte activa de la cadena y su función tan solo comienza a ser mutaciones identificadas producen un cambio de aminoácido
desvelada. en subunidades del complejo I de la cadena respiratoria.
En respuesta a los defectos del ADNmt, son bien cono- Diversos estudios han establecido de forma inequívoca una
cidas las manifestaciones de retinitis pigmentosa, debida disminución de la actividad de la NADH-deshidrogenasa

Correo electrónico: asolano54@yahoo.es


0365-6691/$ – see front matter © 2012 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.oftal.2012.01.008
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(alrededor del 40%), a la par que se observa una disminu- como sordera, distrofia cortical, ataxia, neuropatía periférica
ción en la producción de ATP2 . En el caso de LHON, parece y otros3 . En contraposición a estas mitocondriopatías debi-
razonable que tanto la generación de especies reactivas de das a mutaciones en OPA, la pérdida de visión es el último
oxígeno (ROS) debido a un mal funcionamiento específico de eslabón en la cadena de síntomas que dan forma al MTS (tam-
complejo I por desacoplamiento, junto con la ralentización bién conocido como síndrome de sordera y distonía ligado
en la producción de ATP, sean la base de la apoptosis que a cromosoma X), una enfermedad insólita aun dentro de las
sufrirían las CGR, en determinadas condiciones de estrés. enfermedades raras, con apenas una docena de familias cuyos
La neuropatía óptica de Leber se presenta de forma súbita casos se han publicado4 . Los pacientes padecen una sordera
con una pérdida aguda, progresiva y bilateral de la vista hacia muy temprana, a veces calificada de congénita, y solo hacia el
la segunda o tercera década de la vida, con escotomas cen- final de la adolescencia o en la tercera década de la vida los
trales o cecocentrales y afectando primordialmente a varones. hombres jóvenes portadores de mutación en el gen DDP1/Tim8
Las madres y portadores de la mutación de ADNmt no desarro- empiezan a experimentar distonía y déficit visual, que puede
llan la enfermedad necesariamente, aunque si son estudiados llegar a significar una ceguera total. Aun siendo mucho menos
pueden presentar síntomas subclínicos como el aumento en la numerosos estos casos en comparación con aquellos de LHON
capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR), determinado por o AOAD, el estudio anatomopatológico en MTS ha acertado a
tomografía de coherencia óptica. El engrosamiento de la CFNR descubrir degeneración del nervio óptico, y ha sugerido una
en la fase aguda de la enfermedad en los afectados es seguida desaparición de las CGR en analogía a la muerte de las célu-
por un adelgazamiento en la fase crónica, seguramente cau- las espirales ganglionares de la cóclea, causa probada de la
sada por degeneración axonal en el haz papilomacular, lo que sordera en el MTS5 .
origina la atrofia temporal del nervio óptico en LHON. La degeneración del córtex frontal (causa de la distonía) y
En el caso de las atrofias ópticas dominantes por defec- del córtex visual está demostrada en el MTS, por lo que exis-
tos en genes OPA, la información de la que disponemos en ten dudas razonables en cuanto a la sincronicidad espacial y
la actualidad se debe principalmente a estudios de casos de temporal de pérdida de la visión en esta enfermedad, si bien
proteínas mutantes de OPA1 (existen decenas de mutacio- los resultados de los electrorretinogramas realizados en algu-
nes descritas en este locus). La expresión de OPA1 es ubicua, nos pacientes muestran un déficit en la función de la retina
se sabe que colocaliza en la membrana interna mitocondrial que se sumaría, en todo caso, a la atrofia cortical existente.
y, aunque se expresa fuertemente en las CGR, no es más Menos claro resulta aun el origen molecular de las disfuncio-
abundante en estas células que en otras de la retina. La espec- nes tisulares en el MTS: a diferencia de LHON y AOAD, en las
troscopia de resonancia magnética de fósforo ha puesto al que se puede invocar la alteración de la cadena respiratoria
descubierto un defecto en la fosforilación oxidativa, junto con (con o sin disminución en la producción de ATP) o generación
una disminución en la producción de ATP, en células mus- de ROS, en las células de los pacientes no se ha encontrado
culares de pacientes con AOAD. Las mediciones de consumo ninguna desviación de estos parámetros cuando se comparan
de oxígeno en fibroblastos también han puesto de relieve un con controles. La proteína Tim8 es una chaperona transpor-
desacoplamiento del sistema OxPhos acompañado por una tadora del espacio intermembrana mitocondrial que forma
reducción del potencial de membrana. Sin embargo, el meca- parte de un pequeño grupo de chaperonas de características
nismo desacoplante es diferente al descrito en LHON: en estas similares, y a pesar de reconocerse cierto grado de afectación
células se observa un déficit discreto del complejo IV (alre- in vitro en el importe de algunos sustratos cuando Tim8 resulta
dedor del 25%), y existe una fuerte controversia en cuanto afectada, queda por explicar la selectividad en la afectación
al déficit energético que involucra la actividad de la ATPasa, del sistema nervioso central (caso que se hace extensivo a
dependiendo del estudio realizado2 . Es muy importante subra- LHON y AOAD)6 . Seguramente la respuesta está ligada a la
yar el hecho observado, ratificado, de penetrancia incompleta funcionalidad mitocondrial en su conjunto: recordemos que
y de la enorme heterogeneidad en la presentación de la enfer- las mitocondrias se agrupan en redes y, dependiendo de la
medad aun en miembros de la misma familia. Por lo tanto, demanda energética y funcional de los tejidos, obedecen con
es indudable la influencia de otros factores genéticos además singular plasticidad (mediante procesos de fusión y fisión de
de los ambientales en la aparición y desarrollo de esta mito- las membranas externa e interna) a los cambios en el entorno.
condriopatía, una hipótesis común a cualquier enfermedad El estudio más reciente de caracterización de Tim8 expone la
mitocondrial (siendo la variabilidad fenotípica una constante, tendencia a la «rigidez» (elongamiento del entramado tubu-
y no la excepción)3 . Esperemos que las herramientas tecno- lar de la red) así como cambios en la morfología mitocondrial
lógicas de secuenciación masiva (tanto de genoma como de individual, en fibroblastos de pacientes y al silenciar el gen
exoma), permitan desvelar puntos claves en la génesis de estas en células HeLa7 . De forma opuesta, al sobreexpresar la pro-
patologías, en su conjunto. teína se induce la ruptura del retículo mitocondrial incluso
Las atrofias ópticas autosómicas dominantes comienzan hasta el punto de observar las mitocondrias como corpús-
precozmente, en las 2 primeras décadas de la vida y de forma culos esféricos (un estado anómalo). Estos datos confirman
bilateral, progresiva (aunque mucho más lentamente en com- la observación inicial de un papel para Tim8 como interme-
paración con la LHON), con escotomas centrocecales, cecales diario en la fragmentación de la redes y su implicación en
o paracentrales, siendo los defectos paracentrales bitempo- la apoptosis8 . En la misma línea de estos resultados, se sabe
rales bastante comunes. Existe discromatopsia asociada. En que las mutaciones más «agresivas» de la AOAD impiden la
muchos casos, se habla de AOAD «plus», ya que además de formación de retículos mitocondriales tubulares e inducen su
la ceguera pueden existir síntomas extraoculares tan variados fragmentación2 . Por último, no podemos dejar de mencionar
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el hecho de que en un subgrupo de pacientes con neuropatía mitochondrial oxidative phosphorylation system]. Rev Neurol.
de Charcot-Marie-Tooth (tipo VI), también se registran atrofias 2006;43:416–24.
ópticas acompañando la neuropatía periférica predominante, 2. Amati-Bonneau P, Milea D, Bonneau D, Chevrollier A, Ferré M,
Gillet V, et al. OPA1-associated disorders: phenotypes and
asociada al defecto de la proteína mitofusina 2 (MFN2)9 . Como
pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41:1855–65.
su nombre indica, esta proteína GTPasa de membrana externa 3. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Gorman GS, Lourenco CM, Wright
regula eventos de fusión entre los organelos y sus alteraciones AF, Auer-Grumbach M, et al. OPA Multi-system neurological
presentan un abanico de fenotipos. disease is common in patients with OPA1 mutations. Brain.
Para clarificar la importancia de Tim8 en la formación de 2010;133:771–86.
redes mitocondriales en determinadas zonas del sistema ner- 4. Blesa JR, Solano A, Briones P, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Yago J,
Coria F. Molecular genetics of a patient with Mohr-Tranebjaerg
vioso central, se podría profundizar en su perfil de expresión
Syndrome due to a new mutation in the DDP1 gene.
diferencial tisular y, por ejemplo, caracterizar su presencia en
Neuromolecular Med. 2007;9:285–91.
las diferentes capas de células de retina, lo que también nos 5. Binder J, Hofmann S, Kreisel S, Wöhrle JC, Bäzner H, Krauss JK,
permitiría discernir si se presenta algún daño a los fotorrecep- et al. Clinical and molecular findings in a patient with a novel
tores por una alteración de Tim8, o si la apoptosis es selectiva mutation in the deafness-dystonia peptide (DDP1) gene. Brain.
hacia las CGR. A diferencia de las proteínas del complejo I afec- 2003;126:1814–20.
tadas por LHON, de OPA1 y de MFN2, que se expresan de forma 6. Roesch K, Hynds PJ, Varga R, Tranebjaerg L, Koehler CM. The
calcium-binding aspartate/glutamate carriers, citrin and
ubicua, y para las cuales los resultados de los estudios in vitro
aralar1, are new substrates for the DDP1/TIMM8a-TIMM13
son difíciles de interpretar al introducir modificaciones en su
complex. Hum Mol Genet. 2004;13:2101–11.
integridad, los aspectos más sutiles que presenta la biología de 7. Engl G, Florian S, Tranebjaerg L, Rapaport D. Alterations in
Tim8 podrían ser utilizados como herramienta para compren- expression levels of deafness dystonia protein 1 affect
der mejor la fisiología mitocondrial en determinadas células mitochondrial morphology. Hum Mol Genet. 2012;21:287–99.
nerviosas y su respuesta a estímulos apoptóticos. 8. Arnoult D, Rismanchi N, Grodet A, Roberts RG, Seeburg DP,
Estaquier J, et al. Bax/Bak-dependent release of DDP/TIMM8a
promotes Drp1-mediated mitochondrial fission and mitoptosis
bibliograf í a during programmed cell death. Curr Biol. 2005;15:2112–8.
9. Züchner S, De Jonghe P, Jordanova A, Claeys KG,
Guergueltcheva V, Cherninkova S, et al. Axonal neuropathy
1. Ruiz-Pesini E, López-Gallardo E, Dahmani Y, Herrero MD, with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2. Ann
Solano A, Díez-Sánchez C, et al. [Diseases of the human Neurol. 2006;59:276–81.