MIEMBROS

Desarrollo y crecimiento de los miembros

Los esbozos o primordios de los miembros son visibles en forma de evaginaciones de la pared ventrolateral del cuerpo al término de la
cuarta sem ana de desarrollo (fig. 9.12A). Al p ri nc ip io c onsist en en un núcl eo cent ral de mesénquima derivado de la hoja somática de la
lámina del mesodermo lateral que formará los huesos y tejidos conectivos de la extremidad, cubierto por una capa de ectodermo cúbico. En el
borde dista¡ de los esbozos, el ectodermo está algo engrosado y forma la cresta apical ectodér -m i c a ( C A E ) ( f i g . 9 . 1 3 ) . E s t a c r e s t a t i e n e
influencia inductiva sobre el mesénquima sub -ya c e n t e , l o c ual hac e que és t e s e m ant enga como una población de células no diferencia -
das, en proceso de proliferación rápida, conoci -da como zona de progreso. A medida que crece la extremidad, las células que se encuentran ale-
jadas de la influencia de esa cresta comienzan a diferenciarse en cartílago y músculo. De esta manera, el desarrollo de la extremidad se produ-ce en
dirección proximodistal.
En embriones de 6 semanas, la porción ter -minal de los esbozos se aplana y forma las placas de la mano y del pie y está separada del segmento proximal
por una constricción circular (fig. 9.12B). Más adelante, una segunda constricción divide la porción proximal en dos segmentos, y pueden ser reconocidas las partes
principales de las extremidades (fig. 9.12C). Los dedos de las manos y de los pies se forman cuando la muerte celular en la CAE separa a esta cresta en cinco
partes (véase fig. 9.14A). La formación posterior de los dedos depende de su continua evaginación por influencia de los cinco segmentos del ectodermo de la cresta,
la condensación del mesénquima para formar los rayos digitales cartilaginosos y la muerte del tejido intercalado entre los rayos (fig. 9.14B,C).

El desarrollo de los miembros superiores e inferiores es similar, excepto que la morfogéne s,is del miembro inferior se produce aproximadamente uno a dos días
después que la del miembro superior. También durante la séptima semana de gestación los miembros efectúan un movimiento de rotación en direcciones
contrarias. El miembro superior gira 901 lateralmente, de modo que los músculos extensores se encuentran sobre la superficie posterolateral y los pulgares
lateralmente, mientras que el miembro inferior experimenta una rotación medial de unos 90°, lo cual hace que los músculos extensores se sitúen sobre la
superficie antenor y el dedo gordo del pie en posición medial.
Mientras se establece la forma externa, el mesénquima de los esbozos comienza a conden~arse y las células se diferencian en condrocitos laginosas cuando se
detiene la condrogénesis y es inducida una interzona articular. Las células de esta región aumentan en número y densidad, y aparece luego la cavidad articular por
muerte celular. Las células que la rodean se diferencian en la cápsula articular. Se desconocen los factores que regulan la posición deJa articulación, pero la
molécula de secreción "T14 parece ser una señal inductiva.

La osificación de los huesos de los miembros, osificación endocondral, comienza al final del período embrionario. Alrededor de la duodécima semana de desarrollo
están presentes en todos los huesos largos de las extremidades centros de osificación. A partir del centro primario que se halla en el cuerpo o diáfisis del hueso, la
osificación endocondral avanza gradualmente hacia los extremos del molde cartilaginoso (fig. 9.16).
En el momento del nacimiento la diáfisis del hueso suele estar completamente osificada, pero ambos extremos, las epífisis, son todavía cartilaginosos. Sin embargo,
poco después aparecen centros de osificación en las epífisis. Entre los centros de osificación diafisario y epifisario se mantiene temporariamente una lámina
cartilaginosa, la placa epifisaria, que desempeña un papel importante en el crecimiento longitudinal del hueso. A ambos lados de la placa continúa la osificación
endocondral (fig. 9.16). Cuando el hueso ha alcanzado su longitud completa, las placas epifisarias desaparecen y las epífisis se unen con la diáfisis del hueso.
En los huesos largos hay una placa epifisaria en ambos extremos; en los más pequeños, como las falanges, sólo en un extremo, y en los huesos irregulares, como
las vértebras, hay uno o más centros primarios de osificación y, por lo común, varios centros secundarios.

Regulación molecular del desarrollo de las extremidades

La posición de las extremidades a lo largo del eje craneocaudal en las regiones laterales del embrión está regulada por los genes HOX, que se expresan a lo largo
de ese eje. Estos genes de caja homeótica se expresan en un patrón superpuesto desde la cabeza hasta la cola (véase cap. 6), y algunos tienen un límite más
craneal que otros. Por ejemplo, en el borde craneal de la extremidad superior está el límite de expresión craneal de H~8, y la expresión ectópica del gen altera la
posición de estas extremidades.

Una vez que se determina la posición a lo largo del eje craneocaudal, el crecimiento debe ser regulado a lo largo de los ejes proximodistal, anteroposterior y
dorsoventral (fig. 9.17).
Lo primero que se produce es una evaginación de la extremidad, iniciada por la acción de TBX5 y FGF10 en la extremidad superior y de TBX4 y FGF10 en la
extremidad inferior secretados por las células de la lámina del mesodermo lateral (fig. 9.17A). Una vez que ha comenzado la evaginación, las proteínas morfogénicas
del hueso (BMP), expresadas en el ectodermo ventral, inducen la formación de la CAE mediante señales generadas a través del gen de caja homeótica MM. La
expresión de Radical fringe (un homólogo del gen fringe de Drosophila), que tiene lugar en la mitad dorsal del ectodermo del miembro, restringe la localización de
la CAE al extremo distal de las extremidades. Este gen induce la expresión de SER2, un homólogo del gen serrare de Drosophila, en el límite entre las células que
están expresando el gen Radical fringe y aquellas que no lo hacen. Es en ese borde donde se establece la CAE. Asimismo, en la formación de este límite colabora la
expresión del gen Engrailed-1 en las células del ectodermo ventral, de modo tal que este gen reprime la expresión de Radical fringe. Después de que se establece la
cresta, ésta expresa FGF4 y FGF8, que mantienen la zona de progreso, una población de células mesenquimatosas rápidamente proliferantes adyacentes a la cresta
(fig. 9.17A). El crecimiento distal de la extremidad está a cargo posteriormente de estas células que proliferan con rapidez bajo la infuencia de los FGE A medida que
se produce ese crecimiento, las células mesenquimatosas del extremo proximal de la zona de progreso quedan más alejadas de la cresta y de su influencia, y
disminuye el ritmo de su división y comienzan a diferenciarse.
El eje anteroposterior de la extremidad es regulado por la zona de actividad polarizante (ZAP), un grupo de células del borde posterior del miembro cerca de la
parte lateral (fig. 9.1713). Estas células producen ácido retinoico (vitamina A), las cuales comienzan la expresión de sonic hedgehog (SHH), un factor
secretado que regula el eje anteroposterior.
De tal modo, por ejemplo, los dedos aparecen en el orden apropiado y con el pulgar sobre el lado radial (anterior). A medida que los miembros crecen, la ZAP se
desplaza distalmente para mantenerse cerca del borde posterior de la CAE. La expresión ectópica de ácido retinoico o de SHH en el margen anterior de un miembro
que tiene una ZAP de expresión normal en el borde posterior da como resultado una imagen duplicada en espejo de las estructuras de la extremidad (fig. 9.18).
El eje dorsoventral también esta regulado por las BMP en el ectodermo ventral, que inducen la expresión del factor de transcripción EN1. A su vez, EN1
reprime la expresión de WNT7a, que queda restringido al ectodermo dorsal de la extremidad. La molécula WNT7a es un factor secretado que induce la expresión de
LMXI, un factor de transcripción que contiene un homeodominio, en el mesénquima dorsal (fig. 9.17C). LMM establece los componentes dorsoventrales, ya que
especifica a las células en sentido dorsal. Además, WNT7a mantiene también la expresión de SHH en la ZAP y de esta forma influye indirectamente en el estable-
cimiento del patrón anteroposterior. Estos dos genes están además íntimamente ligados en los patrones de señales en Drosophila, y su interacción se halla
conservada en los vertebrados. En realidad, todos los genes que establecen patrones en el miembro tienen circuitos de retroalimentación. A causa de ello, los FGF
en la CAE ac t i va n a S HH e n la Z A P, m i e n t ra s q u e WNT7a mantiene la señal de SHH.
 Aunque los genes para los ejes de los miembros han sido determinados, los genes HOX son los que regulan el tipo y la forma de los huesos (fig. 9.17D). Por esta
razón, la expresión de los genes HOX, que resulta de la expresión combinada de SHH, FGF y WNT7a, se produce en fases en tres lugares de la extremidad, que
corresponden a la formación de las partes proximal (estilopodio), media (zeugopodio) y distal (autopodio). Los genes de los complejos HORA y HOXD son los
determinantes primarios en la extremidad, y las variaciones en sus patrones combinatorios de expresión podrían ser el motivo de las diferencias entre la extremidad
superior y la extremidad inferior. Justo en el eje craneocaudal del embrión los genes HOX están agrupados en un patrón de expresión superpuesto que de alguna
forma regula el establecimiento de los patrones (fig. 9.17D). Los factores determinantes del miembro anterior (superior) y del miembro posterior (inferior) son los
factores TBX5 (extremidad anterior) y TBX4 junto con PITM (extremidad posterior).
Edad ósea

Para evaluar si el niño ha alcanzado su edad adecuada de maduración los radiólogos toman en cuenta el aspecto de varios centros de osificación. A partir de los
estudios de osificación en las manos y en las muñecas se obtiene información útil de la edad ósea. El estudio prenatal de los huesos del feto mediante
ecografía proporciona datos acerca del crecimiento fetal y la edad gestacional.
Anomalías de los miembros
Las malformaciones de los miembros se producen en 6 de cada 10 000 nacidos vivos, aproximadamente, y afectan al miembro superior en 3,4 de cada
10 000 y al miembro inferior en 1,1 de cada 10 000. Estos defectos están asociados a menudo con otras anomalías congénitas que com prometen a las
estructuras craneofaciales, al sistema cardiovascular y al aparato genitourinario. Las anomalías de los miembros varían considerablemente y pueden estar
representadas por la falta parcial (meromelia) o completa (amelia) de una o más extremidades. En ocasiones faltan los huesos largos, y las manos y los pies
rudimentarios están unidos al tronco por huesos pequeños, de forma irregular (focom el i a, u n a f o rm a d e m er om el i a) (f i g. 9.19A,B). A veces los
segmentos de las extremidades están presentes, pero son anormalmente cortos (micromelia).
Si bien estas anomalías son raras y sobre todo de carácter hereditario, se han documentado casos de malformaciones de los miembros provocadas por
agentes teratógenos. Por ejemplo, hubo una alta incidencia de malformaciones de las extremidades en niños nacidos entre 1957 y 1962. Muchas de
las madres de estos niños habían recibido talidomida, un fármaco muy usado como somnífero y antiemético. Se comprobó de tal modo que esta droga puede
causar un síndrome característico de malformaciones que consiste en la ausencia de los huesos largos o en deformidades importantes de éstos, atresia intestinal
y anomalías cardíacas. Como la droga ha comenzado a ser utilizada para el tratam iento de pacientes con cáncer y SIDA, existe la preocupación de
que su retorno pueda producir una nueva ola de anomalías de las extremidades. Los estudios indican que el período más vulnerable para que se produzcan las
malformaciones de los miembros inducidas por teratógenos abarca la cuarta y la quinta semana de desarrollo.
Una categoría diferente de anomalías de las extremidades involucra a los dedos. A veces los dedos se encuentran acortados (braquidactilia; fig. 9.20A). Si dos
o más dedos de las manos o de los pies están fusionados, se denomina sindactilia (fig. 9.20B). Normalmente, el mesénquima entre los dedos futuros y las
placas de los pies y de las manos es eliminado por muerte celular (apoptosis). En 1 cada 2 000 nacimiento este proceso falla y el resultado es la fusión entre dos
o más dedos. La presencia de un número mayor de dedos de las manos o los pies se denomina polidactilia (fig. 9.20C). Los dedos que están de más carecen
con frecuencia de conexiones musculares adecuadas. Las anomalías en relación con la polidactilia suelen ser bilaterales, mientras que la ausencia de un
dedo (ectrodactilia), como la del pulgar, es frecuentemente unilateral.

En la mano y el pie hendidos (deformidad en pinza de langosta) se forma una hendidura anormal entre el segundo y cuarto metacarpiano (metatarsiano) y los
tejidos blandos correspondientes. El tercer metacarpiano (metatarsiano) y los huesos de las falanges están casi siempre ausentes y puede haber fusión del índice
y el pulgar, así como
i del cuarto y quinto dedo (fig. 9.20D). Las dos partes de la mano o del pie se hallan en cierto grado de oposición entre sí, y actúan a la manera de pinza de
langosta.
El papel de los genes HOX en el desarrollo de la extremidad es ilustrado por dos fenotipos anormales producidos por mutaciones en estos genes: las mutaciones
en HOXA13 dan como resultado el síndrome mano-pie-genital, que se caracteriza por la fusión de los huesos del carpo y dedos cortos y pequeños. Las mujeres
afectadas tienen a menudo un útero parcial (bicorne) o completamente (didelfo) dividido y una posición anormal del orificio de la uretra. Los hombres presentan
hipospadias. Las mutaciones en HOXD13 dan como resultado una combinación de sindactilia y polidactilia (simpolidactilia). Las mutaciones en TBX5 están
asociadas con anomalías de la extremidad superior y defectos cardíacos compatibles con un papel de este gen en el establecimiento del patrón de esas
estructuras.

El pie zambo o equinovaro es una anomalía generalmente acompaña a la sindactilia. La planta del pie está dirigida hacia adentro y el pie se presenta en
aducción y flexión plantar. Se observa principalmente en varones recién nacidos y en algunos casos la anomalía es hereditaria. La posición anormal de las
piernas en el útero también puede causarlo.
La ausencia congénita o deficiencia del radio es por lo general una anomalía genética que se observa junto con malformaciones de otras estructuras, como en el
síndrome de craneosinostosis y aplasia radial. Por lo común se encuentran anomalías asociadas de los dedos, como ausencia del pulgar y cúbito corto e
incurvado.

Las bandas amnióticas pueden causar constricciones anulares y amputaciones de los miembros o de los dedos (fig. 9.21). No se ha aclarado el origen de
estas bandas, pero podrían representar adherencias entre el amnios y las estructuras fetales afectadas. Otros investigadores consideran que las han-dan se
originan en desgarramientos d el amnios que se desprenden y rodean alguna parte del feto.
La luxación congénita de la cadera es una anomalía en la cual intervienen la falta de desarrollo del acetábulo y de la cabeza del fémur. Es bastante
común y se presenta sobre todo en recién nacidas. Aun cuando la luxación suele ocurrir después del nacimiento, la anomalía ósea se desarrolla en el período
prenatal. Como muchos de estos niños han tenido una presentación de nalgas, se cree que esta postura podría haber interferido con el desarrollo de la
articulación de la cadera. Es frecuente la asociación con laxitud de la cápsula articular.

Las costillas se forman a partir de las prolongaciones costales de las vértebras torácicas y por eso derivan del esclerotoma del mesodermo paraxial. El
esternón se desarrolla independientemente en el mesodermo somático de la pared corporal ventral. A cada lado de la línea media aparecen dos bandas esternales
que después se fusionan y forman los moldes cartilaginosos del manubrio, las esternebras y el apéndice xifoides.