PNT eset Ce i DE SALUD USO CLINICO DE CLOZAPINA Dre U MT YatNORMA TECNICA PARA EL USO CLINICO DE CLOZAPINA PROGRAMA NACIONAL DE ANTIPSICOTICOS ATIPICOS MARZO 2000 ¥ a MINISTERIO DE SALUD ‘lle DIVISION DE SALUD Depto. Programas de las Personas Unidad ee Salud Mental[REFERENCIAS DEL AUTOR (OLEO DE FORTADA Rodrig Zapata Cate. Tene 20 aon deed. Ee ‘uu prora con dagnoaco de Haque oeorider ealinda pestered pace al ss de Cai band onus el {su poceo de eubiscion en espa aso ‘Ernato Psqutce Dr Jue Hors B dng pose panto sso y pari en Iortalts de capers y de pnnaen kx caes fe canals is trey heed pst Ter sce ye, lad oes de an calidad seule son expuesa ycomercalzd, Norma Técnica para el uso Clinico de Clozapina ‘ublieaion de la Dison de Salué de as Personas ‘Unda de Salud Mersal del Ministerio de Salud era Edicgn, Marzo de 2000, 11000 Eyernpare= pres c Eiiones Testa Mia Lida, FFax518 63 16 NORMA TECNICA,{NDICE Autores 3 Presenacon 7 Insaco ° Capimolo: ———_ndicacones u Capitulo: Comtingteaciones as Capicolo I: tereconesarmacolgicas "7 Capitulo Ws Beto secundarice a Capitulo: Mot de uso as [Escalade evalua eliniea (CG) Bibliografia 3 USO CLINICO DE CLOZAPINAAUTORES Elaboraron la presente Norma Técnica: J Dr, Walter Brokering Alactd, Medico - Psiquiatra, Unidad de Salud Mental, Ministerio de Salud; Servicio "A", Insututo Psiquiatco "Dr. Jose Horst: Barak? Dr. Alberto Minolet Scaramell, Médico Psiqulata, Jefe Unidad de Salud Mental, Ministerio de Salual De Redrigo Pa Hensiques, Médico - Psiqhiata, Servicio 'B',lnstituto Psiquittrce "Dr, Jost Horwitz Bara! Colaborarom en la redaccion y revision de esta Norma Técnica: a De Eduardo Darin Lara, Médico -Psiquiaira, Universidad de Chile, (1 Dr Luis Hormazibal Hervera, Médico - Psiquiata, Jefe Servicio", nstituo Peiqultrco "Di José Horwitz Barak Dr Rodrigo Labarca Bae, Meo - Psiquiar, Ditector Cento Neuropsiquitrice de Santiago. ‘Dra, Veronica Larach Walters, Médico -Psiquiata, Universidad de Chile; Clinica Las Condes. J Dra, Vilma Onts Torres, Médico - Poiguiatra, Unidad de Fsiquiauta Forense, Intiuto Ps- aquistrcs "Dr. Jose omits Barak, oa a Dra, Ximena Penatillo San Martin, Médico -Psiquiatra, Hospital Sanatori “El Pera Dr Hernan silva Ibarra, Medico -Psiguiaur, Director de la Clinica Psiquiamtea de la Univer: sidad de Chile. 1D Dra Sonia Tardito Schiele, Médico -Psiquistra, Servicio B", Instituto Psiquidtrico "Dr Jose Hlorwes Bara! USO CLINICO DE CLOZAPINAPRESENTACION ‘Alla Ins de los cambios demograficos y epidemiologicos ccumtides en el pais durante las ‘thimos teint aos, cracterizados pore] aumento en la esperanza de vida al acer, a disminucion dela movtalidad general, el envejecimiento progresivo de la poblacon, la reduccion de la morbi- ‘mortalidad del binomio madre-nif, el mejor control de las enfermedades infectocomtagiosasy el aumento sostenido en la prevalencia de las patalogas exdnicss la salud mental de las personas emenge como ina preceupacisn eneciente en el sactr sl elleo de esa preocupacion lo constituyen, entre otts, los diversas estudios epiderislogicos vealizados en Chile, especisimente en la década de los anos noventa, que arrjan alus casas de revaleneta de los asiornes psiquldtrens,colocando a pas, ya algunas cludades, denuro de aque- llos con mayores problemas de salud mental en el mundo. Eldesaffo de hacer frente a las necesidades en salud mental de brindzr oporuna ycompleta atencin psiquistria las personas, haimpulsado a profesionales,técnicos, autoridades, usuarios y familiares, respondiendo 2 una inciativa del Ministero de Selud, a concordar en una mirada co- min, que recoge la naturaleza biosicasocial del hombre y que ha quedado plasmada en el Plan Nacional de Salud Mental y Psquiata, En ese esfuerzo, que abarca desde la promocion dela salud mental, hasta la ecuperacion y sehabiltacidn, se inserta la aprobacion de finarciamiemto pablico para permitir el acceso de los ‘usuarios a medicamentos mademos, de le mayor efectividad en el atamiento de las pscesiscxoni- «2s los denorninados Antipsicoticos Atipicos. Dentro de ellos ext la Clocapina,farmaco con un pexfl de costo-efectvided mucho mas favorable que los tadielonales, parcularmente a se consi deca a signficaiea mejortacliniea que experimentan los paclentes, la distalnucion en las usas de recatdas y a menor uilizeton de servicios clinicos de pslqulari, como as{ mismo, s se evalta su impacto sobre la calidad de vida en general, tanto del paciente, como de su familia, las mejores posilidades de rehabiltaci y de reinsercin sociodaboral, la que se traduce en una apreciable ‘educeiom de los eastos dtectose mirectos de Ia enferneid. [HI Ministerio de Salud, cumpliendo con su rol normativo y regulador, pone a disposicion de los profeslonals del equipo de salud mental y psigulawia del sector pablica de salud, la presente Norma Técnica para el uso elinco de Clozapina. Esa norma es fiuto del esuerzo genetoso de mumerosos médica chlenosy refletel interés de esta Secretaria de Estado por datar alos Servicios 4e Salud con las mas madernas y eficaces herramiensas trapeurieas y por mejora la elided de la atencion que se brinda en ellos a los discapaciados pstquicos. U A Wichelle Bechet jena Ministra de Stn USO CLINICO DE CLOZAPINAINTRODUCCION 25 mvevas Poles de Salud Mencal,desarlladas por el Gobierne de Chile a través del Ministero de Salud, han amplindo la mirada de los problemas de hud rental y peiquiatr, assed desde la promocin has el wstarento ye rebiltaciom de quienes han sida tn patolgia psiqusrica, En este marco, se he dispuesto, através de FONASA, el financiamienso de modernes psicofarmacns para ponelos al alemce dela mayora de os beneiclris dl ssizma piblico de salud Estos medicamentos, lamados ancipictics atpieos,aparecen como especialmente necest- ios en una psiquissia modems, dada su notsble esc terapéntica. En efecto, se trata de amtpsidtins que, diferencia de os convenclonaes, presentan ecaco tomas extrairamicale, ‘una minim clevacon de prolactina, um eecto mis incisvo sobre stxomas posklios en pacientes esetizfttnicos reractaricsy una isportante aeci6a sobre sncomas negatives, Adtcionalment,en el ambito de a Esqusaftenia, ce hs esto entensamence su impacto osivo en lis fanciones cognitivas,exstienda consenso que este efecto terapéuico es na de las scones ms espeificas de los antipsicsticasapicosy fndametalen la mejor de la capacidad social yIboral de los pacientes trades com ellos. Por otra par, se ha demostrado que los pacientes con picosierefractarias a tratamiento, cuando son trades con esos firmacas presenta tsas de rehospiliacion siguileaiamente ‘menores, As! mismo, las 5 de suiciio y de abuso de sustancias tambien disminuyen. De igual forma, se dispone de evidencia respecto de ln propiedades timolépticas de los anipsictices atfpcos, lo que ha determinado su inclusion entre los pscoféinacs de elecicn para ‘acientes con trastoraes del anime relractaios a tratamiento. ‘La sums de todos estes efectos determina que un grupo imponante de los pacientes. que ‘eeiben uatamieno con ests medicementcs, experimenten mejriassignfcativas en sucalidad de vida y em su capacidad labora. En viru de su alo costo econdmico direto, de algunos escasos pero riesgosos efectos secundarios asi como la comple monitorizacion de sts yl ancunscrto desu indicaciones, es aque su admimtsracion debe esta eterrada slo a medics especial en psiquiaia. CConsiderando las sgnfcatias mejria observacas on pacientes, psccicoscronics, con sos de vid inacivayalslamienco sociales fundarsenal implementa el uso de ests medicamen- tos enel contest de estategis de tratamiento integral que praporconen soporte y rchabitackn psicosocial para que el pacientey su fara se aden alas nusvas condiciones gencradas por la poicofirmacoterania USO CLINICO DE CLOZAPINAEL poner ests medicaments a dispsicién de pacientes de escasos recursos debe ser compren- sido como parte de las ansormuciones que nuesiro sitema de atencién en salud mental requlere pata enfertar adecuadarmente el desalio de erecer una atencida de tej calidad alas personas que suften tastomos psquiitrics severos, posbiltando st eal integraion a la comunidad. Elms elias de los antipsicsticos atpicos disponibles esa Clozapina, Se trata de un firmnaco se esiructora iclclica pereneciente aa familia de las dibenzodiacepinas. El ato 1971 se publican cen Ewropa los prinseros reportes del uso de este psicofarmaco en el tratamiento de pacientes esquizofrénices, El aho 1975, se reports en Finlandia el caso de 18 pacientes que presentan agranulocitosis asociada al uso de Clazspina, Ocho de eos paciemes mucten por ineeciones inercurrentes.E] farmaco es discontimuado en EEUU, mientras que en Europa se sigue usmdo pero sometido estricta monitorizacion hematologies, en una gama amplis de potologias neuropsiquitricas més alle de los mites de a exquizohenia, En 1988 se public un estudio muicéruricoon cl quese demuestra que un 30 % de paclentes ‘esquizofrénicos,rigursamente selecciorads por su alta de respuesta a tndiples antpsledicos, tienen mejortas signficaivas en comparacién con s6lo un 3 % de los pacientes tratados con Clorpromacina, Este inffuyente estudio, unido a ls disminacion de Is morbimoraldad reportada por les europeos gracias al sistema de moniorizacin hematoloyica, detenminé que el afo 1990 la Food and Drug Adinksuntion ( FD.A.) de los Estados Unidos, aprobara el uso de Clozapina en pacientes esquizolrénicos refraccarios 0 intolerant a los anipsictices convencionales, Et 28 de agosto de 1991, mediante resolucidn N® 10.015, el Instituto de Salud Pabiica autorza en Chile el ‘uso de Clozapina (Leponex) en pacientes esquizolténicos. x la actualdad, existe ample consenso respecio a la vilidad de usar Clozapina como una terapa de clkima les en el tatariento de patologtas neuropsiquistricescaracterizadas por srto- suas psiostieo, hele y autoagresirdad inesablidad del fnimo, cuando estas condiciones resul- tem resistentes al tratamiento habitual Pese a estos beneficios, es preciso destacar que s6lo e130 a 60% de Tos pacientes resistentes 8 imtipsicotioas convencioneles responde a Clozapinay que la magnitud de la respuesta cs vriable, con pacientes que presentan mejrtas casi completasy ottos que s6o obsicnen modestas remisiones parcales.Porotta parts, a Clocapina es un firmaco de clevado costo, lo que la hace muchas veces ‘naccesible para pacientes de bajos recursos o que no pueden generar ngresos propios. Pero lo que ras ba dileuiado el uso masivo del farmaco, es su eapacidad de inducir agramuloctoss, lo que cure en el 0,352 % de los pacientes reads Por estas razones, la presente norma ha sido dsenada por un grupo de experts naclonales con amplia experiencia clinica en el uso de Clozapina, para regular la adecuada prescripeién y correcto empleo del férmaco, de manera que resukeefcazy segura paralos pacientes benelciarios de la ed de Servicios de Salud Mental y siquiatna del Sistema Publico de Salud. NORMA TECNICACapitulo INDICACIONES Dados sus efectos colaterales potencialmente leals, el elevado costo econamico de su acqu- scion y la compleja monitarizacin hematoldgica que require, Clozapina solo debera ser usads en. Js siguientes cuadroscinices: 1. Psicosis refractarias a tratamiento (*) Pacientes con sintomatolagia psicéica, clinicamentesigificatva, en el contexto de varadas parologlas neurmpsiquitrcas, que no hayan responcide adecuadamente a muluples amipscoticos convencionales 11+ Exquiofenia reser a watamiemo newolépicn cisco: Pacemtes con el dagndsico de esquzoferia de acterdo a crerlos CLE -10, ue no obtengan una respuesta adecude hcg> de, al menos, dos ntenosterapesies, con dos antipsicticos penterecentesafemas diferen- «es, porunperiodo dea menos sesemamas en dos equivalents a600 mgde Clorpromazina. 1.2 Desorden Eaquizcafetivo resistente 2 antipsioticos convencionales: Paclemtes con el diage inostico de enfermedad esquizoafeetva de acuerdo werteros CLE.- 10, que no obtengan un ‘respuesta adecusda luego de, al menes, dos intenios terapéuticos com dos anipsicoticos per~ tenecienies a familias diferentes por un periodo de, al menos, ses semanas, en dosis equiva- lenies a 600 mg de Clorpromazina, asociado con el uso de, al menos, dos estabilizadores del fnimo (Acido Valproice y Carbamazepina) y/o antidepresivos, dependiendo de a fase dela enfermedad y que inchaya un ensayo teapéutico con trapiaelectroconvulsiva. 113+ Formas psicéticas de enfermeded Bipolar refractaria a terspias convencionales: Se trata de pacientes con el diagnéstico de Enfermedad Bipolar, de acverdo aciteros CLE. 10, que no han respondide adecuadamente aCarbonato de Litio, dos emiconvulsivantes-establizadores del inimo, sada secnencishmente y en combinacton (Acido Valproico y Carbamazepins), asoctacos a amtipsiestiens convenctonales al mnes, un intento con texapa electroconvulsivs. (Bara lo ees de estas cio, se cena por refracted aguel ado que consider vanables| escpatligeas, a com, yaricles deadpan y unctonanteio psec USO CLINIC DE CLOZAPINA14+ Psicosis en el contesto de datto orginico cerebral que no responde a mips esqueras farmacolégioos: Enue estos uatacilemos, se debe incluir, ll menos, dos anticonvalsteartes (Cerbamazepina y Acido Valproico) yal menos, dos antipsicticos. 1.5 Depresion pstcotis refractara «tratamiento: Pacientes que cursando cen un episodio depre- ‘sivo mayor con sintomas pstestins de acuerdo a erties C.LE-10 no respondan a mnthiples combinaciones de antidepresivos y antipsicoticos y que tampoco tespondan a terapla clectraconmalsva 2. Auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento Pacienses con agrestvidad elinicameme sigaicauva, en el camesto de varladas parologias neuropsiquidiricas, que no responden adecuaclamemte a miples satamnientos farmacologicos y ‘conduewwales, 2.1 Esquizofrenia asociada a conductas sucidas y/o violencia hacia tereeres que no respond 8 ‘multiples esqemas terapéuticas: Indenendientemente de la productvidad psicctica, ta pre- seneia de ania y hetero agresividarefractaa a, al menos, dasamtipsicotica, ast como, a dos farmacos antiogresivos Serotoninérgics, Betabloqueadores, Anticonvulsivantes), debe sercon- sideraca como una manifestcion ce resistencia porlotanto esta indicado cl uso de Clozapina 2.2- Desorcen Esquizoafecivo con auto y leero agresividad refractara a tratamiento: Se incluyen ‘aqut pacientes con agresividad resistemte a Lito y, al menos, a dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) usados en combinacién con antipsicéticos convenciona- lesy terapia electroconvulsiva 2.3- Trastomos Bipolares con auto y hetero agresividad resistente a tratamiento. 24+ Dano orginica cerebral que presente hetero y auto agresividad refractaia a tratamiento, 3. Intolerancia a otros antipsicéticos Pacientes con sintomatologia neurolégica secundaria al uso de antipsicéticas, en el contexte de variadas patologias neuropsiquiatricas. 3.1- Graves einvalidants fonmas de Disquinesia tard, 3.2. Enfermedad de Parkinson asoclada pslcosis por L-Dopa ‘33+ Esquizofreniae imolerancia a emipeesicas eonvencionales: Se consideran aqua aquellos pacientes esquzofrenios que presenan grove sintomatologiaextapiramidal, que hace im- posible mantener el tatamlento neuneléptico tradicional, oben, sntomatologla que reapare- ce, incluso al usar antipsicdticas com menor capacidad de provocar ests efectos seeundaries. NORMA TECNICA3+ Desorden esquizosfetive asociado a intoleranca a antpsicétcos convencionales. Pacientes com inestabildad del éniroclinicamente relevant enelcontexto de vata pato- logins neuropsiquittrica, que no rsponden adecuadamente a mitiplesestahilizadares del énimo, 4.\Inestabilidad del animo sin psicosis, refractaria a tratamiento 4.1- Enfermedad Bipolar sin psicesis, que presenta resistencia 2 tratamiento. Se incluye agul a ‘pacientes hipolares que no presentan sintomatologia psicéica en el momento actual, pero ‘que comtinuan peesentando inestabiidad del anima climeamsente significative, 9 pesar del uso apropiaco de Ltt, cos anticonvulsvantes(Carbamarepinay Acido Valproico)y anipstecticos cermpleados secuenclalmente y en combinacion. 42. Dano ongénico cerebral que presents osclaciones del 4nimo clinicamente signticativas y que no responde a as terapas habitwales, Se icluye aqui a pacientes portadores de enganicidad cerebral asociada a severainestaiidadl del anima que no resporsden a dos anticonvulsivantes (Carbarmazepina y Acido Valproico) usados secuenctalmente yen combinacion, Litioyteapia elecrroconvulsva. USO CLINICO DE CLOZAPINACapitulo I CONTRAINDICACIONES 1Los pucientes que presenten las siguientes condiciones no debertn recbit tratamiento con ‘Clezapins, a menos que, se realicen procedimientos especiales, Las conraindicactones han sido vichdas em Absolutas _Paciemtes que han presentado granulocitopeniasevers (menos de 1500 gramulackes por mm3) ‘© agramalocitosis (menos de 500 x m3) asociada al uso de Clozapina, WE Paciemes que cursen actualmente con leucopenia (menos de 3500 x mm3 de sangre) yfo -gramulocitopenia de otas etiolozts. WE Pacientes diabéticos descompensacics. Relativas 8) Usoalumence inconvenient y peligrosoparel pacer, En essa encepconal de mdcarse Cloeapia, se deers comtar com la apobacign del Comite de Eea de! hospital correspondiente: Pacientes cardiopatas, especialmente con arritmias y delectos en la conduecion, sriovencieuee, 1 Pacientes con epilepsi no control. 5. acientes con hepatopatias activa. b) Sedessuonse su uso, pero se reconoce que podria usrse con preenucon, previa imereensulta ‘com espevalsta correspondiente, con el eual debe seguise el caso en conjurnto: 3 Pacientes que han sufrdo en el pasado de leucopenia severa, granulectapenia 0 agramulacosis de diversas evologtss: = Alarmas grado dos por Ciczapina. = Toxicidad por otras dogas USO CLINICO DE CLOZAPINAaT) = Ourasetologtas. 1D Pacientes con antecedentes de discrasias sangutneas que no afeecan la sere leucocitaria. (D. Paciemtes que usan simultancamente Carbamazepina. 7 Pacientes disbéticos compensidos, a Pacientes portadores de demencia, especialmente de ipo Alzheimer. PPacientes con epilepsia controlada, ‘Paclentes embarazadas y en accancia, aaa ‘Pacientes con dislipideriss. a ‘Pacientes con antecedentes de hepotopatta. (7 Pacientes ex insufleleneia renal actual Pacientes con glaucoma de sngulo estrecho. (Pacientes con uropatiaobstructiva baja. NORMA TECNICACapitulo III. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS CClozapina debe ser usada en moncterapis, En aquellos casos excepcionales,en los que sea recesario combinatla con ous lirmaces, deben tenerse en cuenta las siguientes indicacones: 8) Uso combirado de Clozapina con otras antipsicétices: Debe evitarse el uso combinado de CClozapina com antipscosices con potencial anticolmérgico (Clorpromazina, Tioridanina, Pipoulazina). En easo de hacerlo debe vigiarse: [Nivel de conciencia(confusin mental, delirium). Presion ocular (desencadenamiento o exacerbacion de glaucoma). Funcom cardiovascular (fecuencia cardaca, pestén arterial rsitmias), ‘Fancion digestiva (sequedid bucal,aseo bucal.constpacion, fle), Miceion y vaciamiento vesial (revencién urinal) goo000 1) Uso comibinade de Clozapina y Lio: Debe evitase esta combinacin por el riesgo mayor de efectos secundarios neuroldgicos, los que habra que villa estrechamente. Cuando, excep clonalmente sea necesario realizar esta combinacién debe hacerse con precaucion © Uso combinad de Clezapina y anticonvulsvamtes: 1 Cartoamazepina: Dado ol mayor riesgo de toxtct4ad hematologiea esta combinacion «esta containdicads salvo casos excepcionaes, Deben vigils los nveles plasmtens Ge Cozapina, os que pueden vers alters, 1 Fenitofna: Deben vigiars los nveles plasmiticos de Clorapina, los que pueden verse alterados. 1 Acido Valproico: Deben vigilarse los nivel plasmaticas de Clozapina, los que pue- den vers alterados. @) Uso combinado de Clozapina con aniidepresivos: F Inhibidoresselectvosde arecapeurade Serotonina: Todes los SRS. savwel Citalopram Iserferen em sigun gradocon la metsbolizaisn hepatica de Closapina La mayor toxii- USO CLINICO DE CLOZAPINAad ha sido descrita com Fluvoxamina, por lo tanto esa combinacisn no debe realizes. Fluoxetina, Sertralina y Paroxetina pueden ser usadas con precsucion 1 Antideprsivas Tefcicas: Dado el petencial antcolintrgco dela mayora de ellos, esta combinacion debe evitanse yen caso de ser necesara, debe efeenurse eon precaucion 7 Maprociina: Puede favorecer el deseneadenanlento de crisis convulsivas, No se debe combinar con Clozapina. Bupropion: La combinaeidn de amibos irmacos deberdrealizase con precaucid, dado el riesgo mayor de convulsiones. 7 Venlafaxina: Debe evitase esta asocizcion hasta no tener mas informacion, yen los casos cen que sea estrictamente necesaria, debe vigiase la aparicion de efectes secundarios de Clozapina y Venlalaxin (somnolenci). J Mianserina: En raros casos puede preducir gramulocitopenia, por lo tanto no se debe ‘combinar con Clozapina. F Myrtazapina: Pueden combinarse con precaucion, dado el riesgo mayor ée sedacion y somnelencia 1 Trazodoma: Pueden combinarse con precavcion, dado l riesgo mayor de sedacién y som- nolencia 9) Uso cambinado de Clozapina con Benzodizzepinas: Debe evitarse esta combinacion, espe cialmente en las primeras etgpas del ratamienco, En caso de ser muy necesatio debe usarse con cautcls por el peligro de depresion respiracora Uso combinado de Clecapina y Terapia Eleetroconvulsiva: En paclentes que no responden 0 responden parcislmente« Closapia, aslcomo en aquellos pacientes que presentansindromes de agitacion psicomocors o hetero 0 autoagresividad hiperaguda, se puede usar la combina- cién de Clozapina y trapla elecuoconvulsiva. No debem usarse losis mayores a 400 mg, dlarios de Clozapina y debe efecxuarse un monkoreo cardiovascularamtes y durante la TEC. @ Uso combinatlo de Clozapina con amtibiticos: (D Rifsmpicina: Este annbistico auments a metsholizacon hepatten de Clozapina, dismina= _yendo significtivamente sus niveles plasmaticos. Dehe evitarse esta combinacién. (D ntromtcine: Este anublocico disminuye signifiativamente la metabolizaelon hepatica de Clozapina, elevando sus niveles plasmaleos. Est combinacia esta contiaindicada. (7 Acitroricina: Tendra un menor efecto sobre ls metsbolizacion hepatica de Clozapina. Puedeen combinarse con precaucisn. NORMA TECNICA» d (7 Owos Macrélidos: Podrian tener efectos similares a la Eritromicina. Debe evitarse es combinacién. 1 Cloranfenicol: Por su potenctal Gepresor sobre meduls osea, no debe combinarse con Cisesping 5 Vancomicina: Por su potencial depresor sobre médula ésea, no debe combinarse con. CClozapina 1 Ampicilia: Debe evitarse esa combinacion. Uso combinade de Clozapina com anivinales ‘3 Ritomavi:Inhibe la metabolizacicn hepatica de Clozapina. No debe realizase esta coms binacion (Uso combinado de Clozapina con antiparkinsonianos: 7 enzowropina: Pusde potenciar la toxieidad ancicolinérgics, Debe vitae eta combina ion, 7 Tiexifenidlo: Puce potenciartoxidad antcslinérgiea,Debe evtarse esta combina- Uso eambinado de Clezapina con ansiliticos no benzodiaceptnicos: OF Baspitona: Puede provocas aumento en los niveles plasmaticos de Cleeapina, Debe evie ‘arse esta combinacién, ‘Uso cornbinmado de Clozepina con anthipertensivos: Captopril: Por su poteneial depresor sobre médula dsea, no deben combinarse 7 Frolapril La combinacion con Closapina puede potenciar el efecto hipotenser. Debe ‘combinarse con precaucién. 2 Ow.s antihipertensives: La combinacisn con Clozapina puede potenctar el efecto hipotersor Delen combinarse con precaucion. (Gse Combinado de Clozapina con antifmgicos: 1 Ketoconazol lnbibe la metabolizacién hepitca de Closapina. Pueden combimarse con. ‘preemcion, USO CLINICO DE CLOZAPINA,Capitulo IV. EFECTOS SECUNDARIOS ‘Dada la gran variedad de efectos secundaria que presentan los pacientes en tratamiento con Clozsping, debe monitorissrse e investigarse activamente su presencia en cada paciente, para ast ‘mejorar la adherencia a tratamiento y dismimutr la morbumortaidad, Hematoldégicos Agransalocitoss: Los pacientes on tatamiento con Clozapina deben resizarse un hemograma semanal durante las primerasdieeiocho semanas de tratamiento y tn hemograma mensual durante todo ol tiempo que dure este, Siguiendo las normas de firmacovigllancia recomendeds por el Laboretoro Novens, se delinen tes niveles de alarma de acuerdo con el reeuento lencocitario Alara grado uno; Leucocites entre 3000 y 3499 por mm3 0 Neutréfilos entre 1500 y 2000 por mm3 Alara grado dos’ Leucocites entre 2000 y 2999 por mim3._ © Neutrfilos entre 1000 y 1499 por m3 Alorma grido tres; Leucocitas por debajo de 2000 por m3. 0 ‘Neutrlilos por debaje de 1000 por mm’ ‘En caso de presentar sania una, es necesario volver a controlar hemograma dentro de los ‘cuatro dias siguientes al kimo examen y contimiar con extmmenes de sangre, dos veces porsemans, ‘hasta que la stuacion se normalice. En caso de alarma dos, el tratamiento con Clorapina debe ser interrumpido de inmediato. Se deberan roalcar hemogramas diario hasta aseguratse de l evclucion positiva del cuadtr. En case de alarma wes, el ustamiento con Clozapina debe ser interrumpido de inmediato y cl paciemte debe ser hospitaizado con monitorizacion clinica esurecha y a cargo de un equipo rmultidisciplinario compuesto, al menos, por su psiquiaura tratante, un hematélogo y/o un Ainfectologo. Por la gravedad del evadro hematologicn, est indicado el uso de farmacos estimue lances de la médula 6eea El paciente que presente alarta ces no puede volver a recibir Clozapina en el futuro. El paciente que presente alarma dos puede volver usar Clozapina bajo condiciones de extre~ sa vigilaneia es es, hemogramas rts veces por semana USO CLINICO DE CLOZAPINAoy Elpaciemte que presente alarma uno puede continua usando Clozapina con rsfima precast: ‘idm y monitorizando una evertual evolueion hacis la toxiccad hematol6gica, con hemograma dos vyeces por semana Sistema Nervioso Central Sediacion: En caso de presemarse, 52 debe eval si el paciente esd usando alguna otra sus- tanca sedante. En caso conttario,recomendamos redistribur la dosisen un 75 % en la noche yun 25 % al medio da. En caso de persis, debe disminnise la Goss y si esto no es posble debido a reaparician de sintomatologia, asociar con otros anipsictices. Convulstones: En aquellos pacientes en que se presenten convulsiones debe dstinultse la dosis en un 30 % y asociar antlconvulsvantes. De primera linea, debe usarse Acido Valproico, Delirium: Debe suspenderst a Clozapina, En cases excep conales podria volver aintentarse ‘watamiento con microdosis de Clozapina Sindzome neutoleico raligno: En caso de presentarse un cuadro ewseterzado por febre, snestabilidad atonomica, compromiso de conciencia rile muscular, en un pacinte en trata- rmiento con Clozapin, debe soxpecharae esa condicién, Debe suspenderse cl farmacoy slictarse ceximenes generales y niveles de creatinina fosfato kinasa (C PK). ‘Akatisia: Debe esperase remisién esponténea. En easos excepcionales podta ser necesaria sso de desis bajes de Benzodiacepinas Pate por imterruprisnabrupta de Clozapine: En aquellospacienes en que se tenga programado la descontinaacién. del farmaco, esa debe reallarse de mamera peclatna, enum plazo de cuato a seis semanas, por lo mencs, Paralelamente debe ir insalindas un antpsctic de reemplzo, De pena linea debe usarse uns combinacion de un potente anti D-2, por ejemplo Haloperidel, con un antcoinégico, por ejemplo Tiara oClorpremazina (10 mgd Haloperidoly 200 mgd Tordazina). Sintomas Obsesivo ~corpusts: Debe esperarse a remisicn espontanea, En los cas05 ras severos debe tntentarse disminuir la desls de Clozapina. En easos aun mas graves deben coadministrase serotoninergics (con exclusion de la Fhuvoxaina. Sistema Nervioso Auténomo Hipotension Poscural: Debe disminuirs la dosis 0 redistribuirse en el dia, de igual modo que frente als sedan. iipersalivacin: En casos severs se dehen usar doss bajas de anticolinergiens, por ejemplo 12,5 mg de Amicriptilina, Se debe ser especialmente euidadoses con la toxcidad anticolimérgica, En casos refracarios ¢ debe intentar uso de Clomidina Sistema Cardiovascular ‘Taquicardia: Todo paciente que inicie tratamiento debe ser monitorizado, Aquellos pacientes que presenten tequicardias severas y sostenidas deben ser iratados com costs bajas de betabloqueadores NORMA TECNICASistema Gastrointestinal CConstigacgn: Deb irstrurs aes pacientes pra que vealicen modificacionesen su det. En catos severos a recorienda 0 de lxamtes y enemas Disosear: Dee intemtasedsmima la dossoredistibulra en el dia. Aguelos pacientes que no respond a esas medidas deen ser ttaos con Ranking (no debe usase la Cimetina). Sistema Génitourinario TTnuresis: Debe reistrbuise la doss y hacer modifcaciones en la ingesta de agua, Miscelaneos ‘iperermia Benigaa: En caso de prsentar fibre de eigen desconocido el pacinte debe sor sometido. eximenes para descatar ura agranuloctesis, un sindrome neurolepico maligno o una Iiperermia benign. Esta Shima condiciones pasjera En estos casos se puede user Pereetarcolo Dipizona corn antpieica. "iperghicemis: Todo paciente eon factres de riesgo debe ser evaluado perddicamente con slcemias. En aquellos casos sintomatcos se usan ls farmaces hipoglcerianes habitual. En casos mas severos debe wsase Insulin ‘Miperngiceridemia: Todo paciente con factors ce riesgo debe serevaluado perélicamente con perfil lipdico, En aquellos casos que aslo requiern se indian mosificacones en In diets y/o hipoliperianes ‘Alaa de Peso: Recontendsmos modficacinesen la diets, En cass muy severespodian usa se Faces serotoningrgios (no debe userse I Fvoxaina). USO CLINICO DE CLOZAPINA,Capitulo V. MODO DE USO Instalai ¥ » n del Tratamiento: ara inetar Clozapina a un pacience que ese recibiende antipsiiticos convencionaes, debe suspenderse gradualmente el oto anipsicéico, mientras se vasleanzande a dosisterapéuti- cde Clozapina, Se deberé administrar [a lisa doss de un newroléptico de depssito el tnjemo dia ques inicia tratamiento con Closspina Altertivamente, se debe ir disminuyen- do la dosis del newsoléptico oral en un 25 % semanal, de manera que, al cabo de un mas de {niciada cl tratamiento con Clazapina, el paciene logue a estar en monocerapis, ‘Debe usatse una cnieadosis nocturna, En aquellos casos en que sea mecesari reistribair Ia dos se deberd tasladar un 25 % de ésta para el medio da Debe usarse un esquems de titulacion semifleable que permita monitorisarcinicament la respuesta del paciene,sopun se va ascendendo en Ia doss del farmaco. Deben conseguirse 300 mg diaries al cabo dela wercera setnana de uatamiento, con uns velocidad de ascenso de 100 mg por semana, subiendo la dosis 25 mg cada dos dias. Alanzacl eta dosis se debe, en la medida que la condicin del paciente lo permita, monitorizar la respuesta clinica durante tes semanas para as evaluarla respuesta mutsima con esa desis. Stal final de este periodo de ‘observacion persisten sintomas, st debe ascender a 350 mg y nuvamente esperar tes sema- nas, Sal cabo de este perioda perssten sinicmas se vuelve « zumeniar la dosis en 50 mg ya ‘esperar las tes semanas correspondienes, Ese mecanica debert repetise las veces que sea necessrio hasta que ae observe respuesta completa o el paciente no tolere mayores incremen- tos de doxis 0 se aleance la dos maxima establecida de 900 mgal da. Si se observan respuesta cinicamente significatvas, con dosis inferiores 300 mg, en pacien- tes que estén iniciando tratamiento, debe retadarse ls velocidad de instalacin del umnaco y ‘comentar el esquema de observacion de tes semanas precozment, pars ast identi ar pacientes respondedores dosis bas de Clozapina En pacientes no esqulzolignicos, deber ser uilizadas dosisinferions ya que estos pacientes son ns senables a los efectos secundarios de Clozapina y responden, en general, a dosis mucho mis ajas. Esto debe ser considera, especialmente en pacientes con dano organico cerebral, en quienes se debe inicir tratamiento con mierodeets de 6.25 mg diarios para observar respuesta y tolerancia. USO CLINICO DE CLOZAPINA4 Solo en aquellos pacientes en los que no se obzenga respuesta con dosis maalina de Clozapina (900 mg distios) se recorienda medir niveles plasmaticos, i el paciente presenta niveles plasmdticos por debafo de +50 nanogramas por ml de plasma, debe ascenderse la dasis por sobre 900 mg hasta conseguir niveles plasmaticos adecnacios Mantencion de tratamiento: [Una ver alcanzads la dosis de Clozapina con ls cual e observa la mejor respuesta, se deberd ‘mantener esa dos por un perfodo no inferior aun af. Si cmance este lapso el pacente evoluciona ceaablemente se dehers considerarla pesbili da de tmentarcismimui la dosis al minimo posible para aminorarelgcos secundarios, mejorar la adherencia a tratamiento y dsminuir casos. La decision de Jentar eta maniobra esta sujet ls evaluacion cnica de los potencales riesgos y benefictos. Suspensién de tratamiento: 1, En squellos pacientes en los cuales se tenga programado suspender la Cloapina,ésta debe ser suspendida gradualmente en un plazo de, alo menos, cust 2 sels semanas, pata ast ‘evita la psicosis por privacidn brusca de Clocapina, Paralelamente, debe itseinstalando tma ‘comibinacin de antpsiectices con efee.oantidopaminergca yanticalinergico D-2 (Haloperidol yy Tiovidazina) 2. Enpectentes que hayan shandonado tratamiento ys haya decidico einstalar Clozapina, és debe initarse com tna dosis de prucha de 25mg el primer diay, ies bien tolerada,ripida- mente puede buscarse lz dosis original. Aquelios pacientes en que hayan pasado mis de cuatro semanas de suspendido el medicamento, deben reiniciarse contales hematolégicos stmanales durante dieciocho semanas, 3. Enaquelloscasos en los quese deba suspender bruscamemte la Closapina por zones deurgencie hhematologica (alarms grado dos y tres) debera monitorzarse estrechamente la evolueién stcoatlogea porelnesgo de aparcon de sna pcos or pvacin de Clorapina, Debe nae las una eombinaion dearpsctics D-2 yansesiergos Halper yTeidina). Evaluacién del paciente antes de iniciar trata- miento con Clozapina. ‘Antes de comentar ol rtamient se debe revise 1. Queelpaciemte haya estado expuesioa, por lo menos, 2 anuipsidticos pertenecientes a fam'- lias diferentes de neurolepicos. 2 Que las dosis de antipsicdticos usados, comrespondan 3, por lo mencs, 600 mg diarios de Clorpromazinao sus equivalentes NORMA TECNICA{Queel tiempo de exposicion los antipsiedticos haya sido de, por lo menos, 6 semanas por ‘ada farmaen ensayaci. En caso de tratarse de um paciente no esquizolténico, que se hayan usado todss las opciones terapeuulcas habuuales (Lito, des Amiconvulsivantes usados secuencialmente y en combina cién, enel caso de enfermedad bipelar, por ejemple). ‘Que el pactente y um familiar responsable o, en su ausencia, un culdador, eonociendo los resgas y beneficis,alernatvas erapeutica y aclonalldad de a indieaeton, estén de acuerdo en consentir el uso de Clozapina Que se haya informado al paciemtey slo familiares, al menos, de lostres efectos secundarias ‘mis relevantes: convulsiones, agranuloeitoss psices's por privacion brass, Que exisaa un documento esrito, en el que se estipule, explictamente, la aprobacion del ‘pacientey sus familiares o culdadores, para el uso del farmaco, declarando haber sido infor- ‘madios de os riesgos antes mencionados. (Que exisian condiciones que aseguren el adecvado cumplimniento de las normas de vigilmcia hhematologica. Que se hayan descartado antecedentes de: 1 Agranuloctosiso ganuloctepenia svera por Cezspns (slarma grado TD © Enfermedad de a médula dea o dncrasia sanguinea acta o asada De presentase ete problems se iteconsstars a hemsatlogp, quien herd cetifest por estiven caso de aoncare so de Csapina Candiopma 9 arrmin cards acta o pasa De presentare et problema, emtercansakartal cardiloge quien bers cenicar por sent, en cso de astonsar cto é Clzapins Epilepsia no adocundaente comtolada. ‘De presente este problema, selnetcorsukaré al newslogo quien deberacerifcr por csctto, en caso de asorizar eo de Clozapins Enfermedad Hepatica En caso de presentanseexte problema, se interconsukré at mice interisia © gsroenterologo quien debra ceruicar por escrito, en caso de sworizr el uso de Clesepna 1 nmasoterapia asl con Carhsmesspina s= El azo debe ser pacentado a 2 paigulaas 0 neurslogos,segin conesponda para deci = Siesposblecombiala Cartsmazepina por to anticonvasivarte que no alete aa snédala dsc = measo de no poder realisr st cambio, eval lense alguna ox epeisn me- nos regos ala Clozapina ao sa USO CLINICO DE CLOZAPINA[En caso de decidir coadministrar Carbamazepina y Clazapina, los rieegos potenciales deben, 21 discutidas con el pacientey el familiar responsable. En easa de que fetes estén de acuerdo, = procedera con el uso de Clozapina. La opinion favorsble Ge los medicos interconsultados debe ‘quedar por escrito, 1 Antecedentes genéicos de Diabetes Mellicus. "> HLpaciemtey sus familiates deberin ser instruidos acerca del riesgo de que se desencace- ‘ne una Diabetes Mellitus y de los intomas que puecien alerar sce su apzricion, ~ Baja de peso con apetito eanservado. ~ Poliipsi, = Poliura = Deshidratacion. = Conifusién mental = Infecciones sobneagregadas Diabetes Melts en tratamiento set EL pucience sus familiares deberan ser insirutdos acerca del nesgo potencial de que se dlescompense el control de la glcemia, lo que podria signilcar aumentar las dosts de hipodlicemiancs o ener que usar insulin. Tazuo el pucieme com los fartlaes y/o cuididoresdebern serinstruidos sobre los slaxomas de una eventual descompensacion rmeuublica Al menos un médica internist deber estar a cargo del tataiento del pa cientey en comaciriento del mesg. va Antecedents de crisis conmulsvas en el pasa. > ELpaciente sus familiares y/o cuidadones deberan ser instrudes acerca del resgo de que ‘eapurezcan as crisis convulsvas, Un médlico neurologo debera ser inzreonsuliado en caso de que recurran las criss convulsivs [Nefropatis actual en Insufictencia Renal En este casose dcbera dscurircon el nefrslogoa cargo pata establecer a dosisde Clacapina yel esquerra de tkulacién que mejor se adapte ala capacidad de depuracion plasmatica aque vengs el pacente so Exbarazo y ctancis. [El caso debera ser discuida com mésico obsteta tratante para decidir conducts. F Distpidemis, ‘= En este caso, se debers intereonsultar a un médico incerista para seguimiento conjunto del pocieme, _spertofia prostatia benign = Eoste caso, se debera interconsulter« un médico urslogo pars soguimiento conjunto dol pocionte. Glaucoma de angulo estrecho NORMA TECNICA10. a. = Eneste caso, se debert imerconsutar aun mético oftalmélogo para seguimiento con- junto del pacenee (Que se hayan realizado los siguientes eximenes de laboratoro 7 Transuminases oxalacética y oxalpintvca (SGOT, SGPT). 3) creatininemia, ‘3. Glicemia en Ayunas Golo en personas de espe). 3. Tlectrocadiograma (sdlo en personas de rsgo). 1 Electrvencfalograma (slo en personas de vesg0) 1D Hemograma. 1D Perfil lipid. (Que se haya aplicado Is escala de evaluacion clinica global (C.G.1), la que debera volver a aplicarse al 1%, 2°, 3°, 6 y 12° mes de tratamiento, USO CLINICO DE CLOZAPINANORMA TECNICABIBLIOGRAFIA 70. iL @ 13. 44 15, Abraham col "The fects of lcapine on Symptom Clascrs in reaament— refactor pains? J: Cn, Psychopharmacoley 1997: 17-49-53. AM. Albanese Ca "Decewsed substance usin cronzlly py chat patients ete wth Clap ‘Am J. Pychatry 1994: 151: 78078. I. Abi co *Closapne-nduced agranuloyctoss'. N-Eng J. Med. 1983: 528: 162-167 Antonacely cl: Cape teatmentof euphoric mania". Ann. Clin, Psychlaury. 1995: 7: 203 = 206. Baldessarini y col: “Clozapine; a novel antipsychotic agent. N. Eng J. Med: 1991: 324 746— 454 Baldesariny col: "Conversions from clozapine tn other antipsychone drugs", Arch. Gen Pxychatry 1995: 52: 1071 = 1072. IM, Bono y ce *Clacapine therapy in vefractony active disorders polarity pret esponse in longterm low wp. Cl, Psychiatry. 1994 55: 295 — 200. 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