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Sèrie E:

Sèrie E: nº 61
Programes Sanitaris
nº 61

PROGRAMA
DE CRIBADO NEONATAL

Programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas en la Comunitat Valenciana


DE ENFERMEDADES
CONGÉNITAS
EN LA COMUNITAT VALENCIANA
CRIBADO NEONATAL DE
HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

PROGRAMA
DE CRIBADO NEONATAL
DE ENFERMEDADES
CONGÉNITAS
EN LA COMUNITAT VALENCIANA

2015
COORDINACIÓN TÉCNICA:
Dirección General de Salud Pública
José César Antón Pascual
Mª Luisa Carpio Gesta
Mercedes Goicoechea Sáez
José Antonio Lluch Rodrigo

COMISIÓN TÉCNICA:
Eva Barragán González
Elena Bonet Estruch
José Vicente Cervera Zamora
Pilar Codoñer Franch
Ernesto Cortés Castell
Amparo Escribano Montaner
Jaime Dalmau Serra
Mª Ángeles Dasí Carpio
Ana Mª García Gómez
Marisa Graells Ferrer
Mercedes Juste Ruiz
Begoña Laiz Marro
Mª José López García
Herminia Manero Soler
Francisco José Mares Diago
Mercedes Martínez Novillo
José Ramón Mínguez Esteban
Luis Moral Gil
Francisca Moreno Macián
Cristina Moscardó Guilleme
Ana Pilar Nso Roca
Juan Silvestre Oltra Soler
Natividad Pons Fernández
María Pont Colomer
Dolores Rausell Felix
Carmen Ribes Konincky
Sandra Ruiz Aja
Lorea Ruiz Pérez
Esther Tornado Galla
Fernando Vargas Torcal
Isidro Vitoria Miñana

EDITA: Generalitat. Conselleria de Sanitat.


© de la presente edición: Generalitat, 2015
© de los textos: los autores
Segunda edición

I.S.B.N.: 978-84-482-6032-3
Depósito legal: V-1687-2015

MAQUETACIÓN:
Grafimar, S. Coop. V.
PRESENTACIÓN
El Programa de cribado neonatal profesionales implicados en todos
de enfermedades congénitas en la los niveles de la estrategia de salud
Comunitat Valenciana es uno de los perinatal y de acuerdo con los cri-
recursos fundamentales en la carte- terios científicos y epidemiológicos,
ra básica de los servicios que desde estamos en condiciones de mejorar
la Conselleria de Sanitat se oferta la sensibilidad y especificidad de los
a la población. Es un programa con resultados del cribado e incluir nue-
gran impacto sobre la salud de los vas patologías en el programa. Éstas
recién nacidos, pues es conocida son: Déficit de acil CoA deshidro-
por todos la importancia de la de- genasa de cadena media (MCADD)
tección precoz de las enfermedades Déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidro-
incluidas en el cribado para poder genasa de cadena larga (LCHADD) y
establecer medidas terapéuticas y Acidemia Glutárica tipo I (GA-I).
evitar así su mortalidad, morbilidad
o discapacidades asociadas. Con esta actualización del Manual
de Programa de cribado neonatal
Desde su puesta en marcha en 1984, de enfermedades congénitas en la
como actividad integrada de Salud Comunitat Valenciana, realizada por
Pública, el Programa de cribado un grupo multidisciplinar de profe-
neonatal, tras su consolidación, ha sionales sanitarios, en el que están
ido ampliando su cobertura; mejo- incluidos todos los estamentos im-
rando sus sistemas de seguimiento, plicados en la atención a la salud de
evaluación y control en la detección los recién nacidos, se pretende por
precoz del Hipotiroidismo Congénito un lado actualizar los conocimien-
(HC) y la Fenilcetonuria (PKU) e in- tos y estrategias que hasta ahora
cluyendo nuevas patologías a cribar se venían realizando y por otro una
en función de los criterios científicos herramienta que facilite tanto la
y técnicos. Así, en 2012 se incluye- puesta al día como la mejora de los
ron la Anemia de Células Falciforme procesos de atención a los recién
(AF) y la Fibrosis Quística (FQ). nacidos.

En la actualidad, la disponibilidad
de los recursos técnicos necesa- Manuel Llombart Fuertes
rios, el trabajo y colaboración de los Conseller de Sanitat

5
PRÓLOGO El primer programa de cribado para
hipotiroidismo congénito y fenilce-
tonuria comenzó a desarrollarse en
la Comunitat Valenciana en 1978,
unos años más tarde se planteó la
necesidad de integrar la detección
precoz de metabolopatías en la red
sanitaria pública creando labora-
torios de referencia, con cobertura
sobre toda la Comunitat Valenciana,
para realizar los análisis generados
en el Programa. A principios del año
2012 se incluye la anemia de células
falciformes y la fibrosis quística en
el grupo de enfermedades cribadas.

La infraestructura generada para


el cribado de estas patologías, uni-
do a la reciente disponibilidad de
nuevas técnicas diagnósticas, espe-
cialmente con la introducción de la
espectrometría de masas en tándem
como herramienta en la “prueba del
talón”, y a la evidencia de sus bene-
ficios y escasos efectos secundarios,
han hecho que se valore y considere
adecuada la incorporación de la de-
tección de tres nuevas enfermedades
metabólicas, con la misma muestra,
en el programa de cribado neonatal
de enfermedades congénitas.

Desde junio de 2014 el programa de


cribado neonatal de enfermedades
congénitas de la Comunitat Valen-
ciana incluye, mediante la prueba del
talón, el cribado de hipotiroidismo
congénito, fenilcetonuria, anemia de
células falciformes, fibrosis quística,
déficit de acil CoA deshidrogenasa
de cadena media (MCADD), déficit

7
de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa evitar el retraso mental irreversi-
de cadena larga (LCHADD) y la aca- ble y otros problemas neurológicos
demia glutárica tipo I (GA-I). y de desarrollo asociados a estas
enfermedades congénitas. También
Todas estas enfermedades cumplen la detección precoz de la anemia
con los criterios recomendados en falciforme permite la aplicación de
los cribados poblacionales. Así, para una terapia antibiótica profiláctica
todas ellas se dispone actualmente de demostrada eficacia en la dismi-
de pruebas de cribado sencillas que nución de la mortalidad en los niños
se realizan en el laboratorio a par- y niñas con esta patología. Del mis-
tir de muestras de sangre de talón mo modo, los niños/as con fibrosis
impregnadas en papel de filtro. Para quística tratados precozmente lo-
el hipotirodismo congénito, la fibro- gran una mejor función respiratoria,
sis quística y la anemia falciforme se una mejor nutrición y desarrollo, así
utilizan la cuantificación de TSH, la como una mayor supervivencia.
cuantificación de la tripsina inmu-
norreactiva y la identificación de la En la actualidad este programa es
hemoglobina S respectivamente, ampliamente conocido, aceptado
para la detección de la fenilcetonu- y valorado tanto por los usuarios
ria y del resto de aminoacidopatías como por los profesionales, y una
se utiliza la espectometría de masa prueba de ello es que el porcen-
en tándem (MS/MS) que dispone de taje de recién nacidos estudiados
potencial para la detección simultá- para estas enfermedades, se ha
nea de un amplio rango de errores ido incrementando progresivamen-
congénitos del metabolismo, siendo te desde que comenzó a realizarse
una técnica rápida y, altamente sen- la prueba hasta la actualidad. Tras
sible y específica en la detección de una etapa inicial que abarcó sus dos
este tipo de enfermedades, lo que primeros años de andadura con una
permite que la detección de estas menor cobertura, ésta comenzó a
siete patologías sea posible con la alcanzar valores por encima del 90%
extracción de una única muestra de de los recién nacidos. Actualmente
sangre de talón del niño/a. la prueba cuenta con una cobertura
poblacional superior al 99%.
El cribado de estas patologías per-
mite poner en marcha el diagnóstico El trabajo conjunto de profesionales
de confirmación de la enfermedad asistenciales, de laboratorio y de sa-
y, en el caso de confirmarse, ini- lud pública, de forma coordinada con
ciar precozmente el tratamiento. el Ministerio de Sanidad, Servicios
Dada la alta eficacia del tratamien- Sociales e Igualdad ha permitido
to hormonal sustitutivo en el caso disponer de un programa de cribado
del hipotiroidismo congénito, y como éste, que garantiza la máxima
dietético en el caso de la fenilce- calidad de la atención prestada.
tonuria, la LCHADD, la MCADD y la
GA-I, cuando se aplican desde las Lourdes Monge García
primeros días de vida, se consigue Directora General de Salud Pública
CRIBADO NEONATAL DE
HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
ÍNDICE
Presentación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Prólogo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Objetivos del programa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Aspectos generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Información a los padres o tutores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Toma de muestra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Cumplimentación de la ficha de datos, autorización
y remisión al laboratorio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Proceso en el laboratorio. Comunicación de resultados. . . . . . . . . . . . . 19
Derivación para diagnóstico de confirmación
de los casos sospechosos y tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Distribución de funciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Cribado neonatal de hipotiroidismo congénito. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26


Bases del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Unidades de seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Cribado neonatal de Fenilcetonuria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36


Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Derivación de los casos sospechosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Unidades de seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Cribado neonatal de Anemia de células falciformes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44


Bases genéticas y del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Protocolo para la realización del cribado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Derivación de los casos sospechosos y portadores . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Unidades de seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

9
Cribado neonatal de Fibrosis quística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Bases genéticas y del cribado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Protocolo para la realización del cribado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Algoritmo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Interpretación de resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Derivación de los casos sospechosos y portadores. . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Diagnóstico definitivo y seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
Unidades de seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Cribado neonatal del Déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa


de cadena larga (LCHADD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Protocolo para la realización del cribado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Algoritmo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Derivación de los casos sospechosos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Tratamiento de LCHADD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Cribado neonatal de Déficit de Acil CoA deshidrogenasa


de cadena media (MCADD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Protocolo para la realización del cribado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Algoritmo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Derivación de los casos sospechosos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Tratamiento de MCADD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

Cribado neonatal de Acidemia glutárica (tipo I) (GA-I) . . . . . . . . . . . . . . . . . 94


Protocolo para la realización del cribado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Algoritmo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Derivación de los casos sospechosos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Tratamiento de AG-I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
CRIBADO NEONATAL
OBJETIVOS
DE
HIPOTIROIDISMO
DEL CONGÉNITO
PROGRAMA

El objetivo general del programa es de mutaciones antes de los 28 días


detectar precozmente a los recién de vida.
nacidos con hipotiroidismo con-
génito (HC), fenilcetonuria (PKU), – Iniciar el tratamiento de los casos
anemia de células falciformes (AF), con anemia falciforme, aseguran-
fibrosis quística (FQ), déficit de acil do la vacunación recomendada y,
CoA deshidrogenasa de cadena me- antes de los dos meses de vida, la
dia (MCADD), déficit de 3-hidroxiacil profilaxis con penicilina.
CoA deshidrogenasa de cadena lar-
ga (LCHADD) y acidemia glutárica – Garantizar el diagnóstico, el segui-
tipo I (GA-I) para poder iniciar pre- miento y el tratamiento adecuado
cozmente su tratamiento y mejorar de todos los niños/as detectados,
su pronóstico. en las unidades específicas de se-
guimiento establecidas.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS
OBJETIVOS OPERATIVOS
– Alcanzar una cobertura de cribado
del 98%. – El 95% de las muestras deberán
tomarse entre las 24-72 horas de
– Iniciar el tratamiento en los pri- vida, preferentemente a las 48 ho-
meros 15 días de vida en los casos ras desde el nacimiento.
de hipotiroidismo congénito, fe-
nilcetonuria, déficit de acil CoA – El intervalo entre la toma de la
deshidrogenasa de cadena media muestra y la recepción en el la-
(MCADD), déficit de 3-hidroxiacil boratorio no deberá superar los
CoA deshidrogenasa de cadena 4 días en al menos el 95% de las
larga (LCHADD) y acidemia glutá- muestras.
rica tipo I (GA-I), y siempre antes
de los 21 días si es necesario rea- – El resultado del análisis debe-
lizar el análisis en una segunda rá estar disponible en los 2 días
muestra. siguientes a la recepción de la
muestra en el laboratorio en, al
– Iniciar el tratamiento de los niños/ menos, el 95% de las muestras
as con fibrosis quística y detección recibidas.

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ASPECTOS
GENERALES

El Programa de Cribado neonatal trimestre del embarazo, cuando la


de enfermedades congénitas, es un madre y el padre son más receptivos
programa fundamental de Salud Pú- a la información que reciben sobre la
blica, definido como “el conjunto de atención a la salud del recién nacido
actividades orientadas a la detección y antes que se produzca la situación
precoz de la enfermedad, su diag- de estrés que conllevan los primeros
nostico y el tratamiento temprano, días tras el nacimiento, en los que se
que se ofrece activamente al con- debe realizar la toma de la muestra.
junto de la población susceptible de
padecer la enfermedad, aunque no La información debe ser propor-
tenga síntomas ni haya demandado cionada directamente por los pro-
ayuda medica” fesionales sanitarios, que cuentan
con el apoyo de material divulgativo
Los beneficios del cribado se obtie- editado por la Conselleria de Sanitat.
nen por el adelanto en el diagnostico Se ha evidenciado que, a la hora de
precoz preciso y con su consecuente comunicar a los padres un resultado
intervención que nos permitirá mejo- con sospecha de alguna de las en-
rar el pronostico y la calidad de vida. fermedades estudiadas en su hijo/a,
es muy importante la información
Para alcanzar estos objetivos es ne- que hayan recibido antes de tomar la
cesario contar con un sistema de muestra.
información que nos permita realizar
una evaluación continua para la toma Conviene que la información sea
de decisiones y la formulación de breve y centrada en los puntos im-
propuestas y estrategias que garan- portantes: razones del cribado neo-
ticen la mayor eficacia mediante la natal (objetivo del mismo, beneficios,
coordinación con todos los recursos riesgos e información sobre las en-
de salud implicados fermedades incluidas en el cribado),
procedimiento de la prueba, comu-
nicación de los resultados, razones
INFORMACIÓN A LOS PADRES para realizar pruebas de confirma-
ción diagnóstica, cómo se establece
Es uno de los aspectos clave del pro- el contacto para realizarlas y cómo
grama. Debe iniciarse en el último obtener más información.

13
Antes de realizar la toma de la mues- ciones idóneas hasta el laboratorio
tra, se debe pedir autorización, de- donde se realiza el análisis.
biéndose recabar la firma de la
madre, padre o tutor en la autoriza- Sólo es necesario realizar una única
ción redactada para tal fin. toma, ya que con ésta es suficiente
para realizar el cribado de todos los
La información y el requerimiento trastornos incluidos en el programa.
de la firma de dicho documento lo Se deben rellenar adecuadamente
realiza el/la profesional sanitario del los tres círculos del papel de filtro.
Centro donde se realiza la toma de la
muestra. En aquellos recién nacidos Conviene realizar la toma de la mues-
cuyos padres o tutores no acepten la tra en la maternidad, a ser posible
realización de la prueba de cribado antes del alta y siempre entre las 24
y/o rechacen recibir consejo genéti- y las 72 horas desde el nacimiento,
co, el representante legal del niño/a siendo el momento más idóneo a las
debe firmar la no autorización, en 48 horas, ya que el número de casos
cuyo caso se recoge también el nom- falsos positivos es mayor en el criba-
bre, apellidos y DNI de dicha persona. do de hipotiroidismo congénito y de
fibrosis quística cuando la toma se
realiza antes de las primeras 48 ho-
TOMA DE MUESTRAS ras de vida. La demora en la toma de
la muestra más allá de las 72 horas
El niño/a no debe estar en ayunas. de vida, podría aumentar el número
de casos falsos negativos para las
La muestra consiste en una gota de patologías cribadas.
sangre, obtenida mediante punción
del talón, depositada sobre un papel Dada la importancia de la detección
de filtro. precoz en el recién nacido de todas
las enfermedades incluidas en el
La extracción de la muestra se hace programa de cribado neonatal, el
en la maternidad antes del alta. De diagnóstico y el tratamiento de estos
esta forma se garantiza la cobertura trastornos debe realizarse lo antes
del cribado a prácticamente todos posible por ello se debe garantizar la
los recién nacidos, la extracción de continuidad de la asistencia sanita-
la sangre en el periodo de tiempo ria, mediante la citación del recién
adecuado, y su transporte en condi- nacido desde la maternidad a su

14
centro de Atención Primaria en las Es recomendable que en el momento
72 horas siguientes al alta. En esa de la toma de la muestra de sangre,
visita neonatal, tras el alta en la ma- la madre esté presente y, si es posi-
ternidad, se deben valorar y abordar ble, dándole el pecho o una solución
aspectos importantes de la salud del de sacarosa si el recién nacido no se
recién nacido (como la presencia de alimenta con lactancia materna para
hiperbilirrubinemia o deshidrata- tranquilizar al niño/a y facilitar la
ción, establecimiento exitoso de la técnica de toma de muestra.
lactancia materna, prevención de
accidentes, etc.), además de per- La técnica para la toma de la mues-
mitir la toma de muestra de sangre tra del talón se explica en la figura 1.
de aquellos niños/as que no hubie-
ran sido captados en el cribado en la
Figura 1. Técnica de toma de la
maternidad.
muestra de sangre del talón.
En cualquier caso, la toma de la
muestra debe realizarse siempre a
todos los recién nacidos, aunque se La zona idónea para obterner la
sangre es la sombreada que se
superen los plazos recomendados, muestra en el dibujo.
ya que, en caso de presentar algu- Déle al niño un ligero masaje en
no de los trastornos incluidos en el el talón. Para su desinfección evi-
te utilizar antisépticos yodados o
cribado neonatal, siempre se ade- alcohol (si utiliza este último, dé-
jelo secar completamente antes
lantaría con él su detección. de pinchar). Pinche con la lanceta
profundamente para no tener di-
ficultades en la obtención de las
En el caso de gemelo del mismo gotas de sangre necesarias.
sexo (independientemente de la Coloque el papel de cromatografía
edad gestacional), hay que repetir por su cara no impresa en con-
tacto con el talón del bebé, hasta
la toma de la muestra a los 15 días. comprobar que la sangre atravie-
Si el recién nacido es pretérmino, sa el papel y aparece por la otra
cara, impregnando completamen-
menor de 32 semanas de edad ges- te los círculos.
tacional, o menor de 1.500 g de peso Deje secar la muestra de sangre
al nacer, se debe repetir la toma de a temperatura ambiente antes de
introducirla en el sobre corres-
la muestra a la 3ª semana de vida, ya pondiente.
A: tarjeta mal impregnada, no se
que pueden haber casos de hipotiroi- puede realizar la prueba.
B: tarjeta bien impregnada, cír-
dismo congénito que no se detecten culos suficientemente llenos de
en los primeros días de vida. sangre.

15
Previamente a la extracción de san- del primer dedo, paralelamente a la
gre se desinfectará el talón. Para ello cara interior del pie.
nunca deben utilizarse antisépticos La punción se realiza en la parte ex-
iodados, ya que alteran el resultado terna de dichas líneas, evitando así el
de las pruebas. Por esta misma razón, área central de la región plantar (por
tampoco debe usarse alcohol o, en el riesgo de lesiones nerviosas o ten-
caso de hacerlo se tendrá cuidado dinosas) y la curvatura posterior del
en dejarlo secar completamente. De talón (zona donde la distancia desde
hecho los productos iodados, como la la piel al hueso es muy pequeña en
povidona iodada, producen resulta- los recién nacidos, lo que aumenta el
dos falsamente positivos en pacientes riesgo de osteomielitis del calcáneo).
con funcionamiento tiroideo normal, Hay que limitar también la profun-
y el alcohol diluye de tal manera la didad de la punción, por lo que es
muestra que puede dar resultados aconsejable el uso de dispositivos es-
falsamente negativos para todas las pecíficos (microlanceta).
patologías.
La sangre debe traspasar comple-
La técnica de extracción consiste en tamente cada círculo impreso en el
una punción que se debe efectuar con papel de filtro, aplicando dicho papel
dispositivos de punción adecuados sobre el talón del recién nacido por
para recién nacidos (microlanceta una sola cara (el reverso) hasta que
desechable…). La sangre debe fluir la sangre aparezca por la otra.
libremente. Las zonas seguras de
punción se encuentran limitadas por La muestra debe secarse al aire a
dos líneas (técnica de Blumenfield), temperatura ambiente, no debe so-
como quedan reseñadas en la figura meterse a calor excesivo, no debe
1. Una que va desde el punto medio colocarse sobre superficies húme-
entre el cuarto y quinto dedo, parale- das y no debe apilarse hasta que esté
lamente al contorno externo del pie y seca. Debe conservarse en lugar seco
la otra trazada desde el punto medio y fresco, pero no en nevera.

16
CUMPLIMENTACIÓN DE LA FICHA representante legal del recién naci-
DE DATOS, AUTORIZACIÓN do deberá firmar la no autorización
Y REMISIÓN AL LABORATORIO e incluir su nombre, apellidos y DNI.
Este documento, se enviará al labo-
La correcta cumplimentación de los ratorio de referencia para el cribado
datos de la ficha es muy importante neonatal de enfermedades congéni-
ya que permite interpretar el resul- tas (Laboratorio de Metabolopatías
tado del análisis adecuadamente y del Hospital Universitario y Politéc-
localizar con facilidad al niño/a en nico La Fe de Valencia), haciendo
caso de que se necesite repetir o constar la no autorización a la rea-
confirmar los resultados de la prue- lización de la prueba de cribado y/o
ba, para lo cual es fundamental que el rechazo a recibir consejo genético
se consigne también el número del en el apartado observaciones del
teléfono donde localizar a los pa- informe de Salud del recién nacido
dres/tutores. contenido en la Cartilla de Salud
Infantil y en la historia clínica del
En las fichas consta la autorización, recién nacido o, en su defecto, en la
que debe firmar la madre, padre o de su madre.
tutor del recién nacido antes de la
toma de la muestra de sangre, tras La muestra de sangre se debe re-
haber recibido la información opor- mitir en su correspondiente sobre,
tuna. La firma de la autorización es junto con la ficha, cumplimentada
única para las pruebas de cribado de y la autorización firmada, al labora-
todas las enfermedades congénitas torio de referencia para el cribado
incluidas en el programa de cri- neonatal de enfermedades congé-
bado neonatal. La información y el nitas.
requerimiento de la firma de dicho
documento lo realizará el profesio- La remisión debe hacerse por vali-
nal sanitario del centro en el que se ja diariamente de lunes a viernes,
realiza la toma de la muestra. para garantizar que las muestras
lleguen en buenas condiciones y en
En aquellos recién nacidos cuyos el periodo de tiempo adecuado para
padres o tutores no acepten la rea- permitir la detección precoz de los
lización de la prueba de cribado y/o trastornos congénitos incluidos en
rechacen recibir consejo genético, el el cribado. Cada hospital es el res-

17
ponsable del envío de las muestras y la fecha de envío, la fecha de na-
al laboratorio de cribado, junto con cimiento, la fecha de extracción, el
un listado nominal de las muestras nombre, apellidos y SIP del niño/a y
remitidas que contiene, además del el nombre de la persona que hace el
nombre del Hospital/Maternidad envío.

Tabla 1. Proceso de la toma de muestra, cumplimentación de la ficha de datos


y remisión al laboratorio.

Entre las 24-72 horas (óptimo 48 horas) desde el nacimiento


y siempre antes del alta de la maternidad

- Cumplimentación de la ficha de datos/autorización

- Toma de la muestra

- Remisión de la muestra y ficha de datos al laboratorio

18
PROCESO EN EL LABORATORIO. valorar adecuadamente la muestra
COMUNICACIÓN DE RESULTADOS (porque la cantidad de sangre sea
insuficiente o incorrecta, o por una
Las determinaciones que se realizan mala cumplimentación de la ficha) se
para el cribado endocrino-metabólico contactará con la familia por vía tele-
neonatal en la Comunitat Valenciana fónica o por telegrama para repetir
son: cuantificación de TSH (para Hi- de nuevo la extracción de sangre y/o
potiroidismo Congénito), fenilalanina completar los datos que falten según
y otros aminoácidos (para Fenilceto- sea necesario.
nuria), tripsina inmunoreactiva (para
Fibrosis Quística), identificación de Si la fecha de extracción está fuera de
hemoglobina S (para Anemia Falci- los límites establecidos, el papel de
forme), C8 y/o C8/C2 (para MCADD), filtro está alterado o los listados nomi-
C16OH (para la LCHADD) y C5DC nales que acompañan a las muestras
(para Acidemia Glutárica tipo I) en la no coinciden con las remitidas, se
muestra de sangre seca extraída del comunicarán estas incidencias por e-
papel de filtro. mail al Servicio de Salud Infantil de la
Dirección General de Salud Pública.
Para algunas de las patologías de
este cribado se utiliza la espectro- Las muestras aptas se procesarán
metría de masas en tándem (MS/ el mismo día o el día siguiente de su
MS) que dispone de potencial para la recepción, dando prioridad a los aná-
detección simultánea de un amplio lisis de HC, MCADD, LCHADD, GA-I y
rango de errores congénitos del me- PKU, de manera que los resultados
tabolismo, siendo una técnica rápida del primer análisis estarán en el pla-
y, altamente sensible y específica en zo de dos días, de media.
la detección de este tipo de enferme- En algunas patologías, en el caso
dades. de detectarse una alteración en el
El Laboratorio de Metabolopatías del resultado de la prueba de cribado,
Hospital Universitario y Politécnico parte de la muestra de sangre de
La Fe de Valencia es el laboratorio talón se remite a la Unidad de Ge-
de referencia para estas determina- nética del Hospital Universitario y
ciones en la Comunitat Valenciana. Politécnico La Fe de Valencia, donde
En él, una vez recibida la muestra, se estudiará la presencia de mutacio-
se etiqueta y se somete a una serie nes relacionadas con dicha patología
de controles. Cuando no se pueda para completar el proceso de cribado.

19
En cuanto al registro de datos, una Metabolopatías y Genética del Hospi-
vez recibida la muestra, el laboratorio tal Universitario y Politécnico La Fe de
de cribado neonatal de enfermedades Valencia son los encargados de reali-
congénitas introducirá los datos del zar y gestionar el resto de pruebas de
recién nacido y de la madre en una apli- confirmación.
cación informática específica (Registro
En caso de que el resultado del análisis
de Metabolopatías [MeTaB]) en la que
de todas las enfermedades cribadas
posteriormente, se volcarán también
sea negativo (por debajo del punto de
los resultados. Dicho fichero infor-
corte para los marcadores indicados)
mático propiedad de la Conselleria de
se informará del resultado, por correo
Sanitat, está oficialmente declarado en
a los padres/tutores. Con la sangre
el DOCV nº 5082, de 31 de agosto de
del talón se valoran y ajustan periódi-
2005, y garantiza la confidencialidad
camente los puntos de corte, para la
de los datos contenidos en él y su uso
población de la Comunitat Valenciana,
exclusivo para los fines del programa.
que podrán variar en función de los
Los resultados positivos se con- percentiles para estos parámetros.
firman con diferentes pruebas
Aunque muy raramente, algunos
bioquímicas y/o enzimáticas: pruebas
casos reales de hipotiroidismo con-
de confirmación del Hipotiroidismo
génito, hiperfenilalaninemias, anemia
Congénito (determinación de los ni-
de células falciformes, fibrosis quísti-
veles de TSH y T4 libre en suero); de
ca, MCADD, LCHADD y GA-I, podrían
la Fenilcetonuria (cuantificación de la
ser valorados como negativos por el
fenilalanina en suero); de la Anemia
cribado por lo que siempre que exista
de células falciformes (identificación
una sospecha clínica de estas enfer-
de la hemoglobina S por electrofo-
medades, el pediatra deberá estudiar
resis capilar); de la Fibrosis Quística
el caso y solicitar los análisis perti-
(test del sudor); de MCADD, LCHADD
nentes.
y GA-I (cuantificación de acilcarnitinas
y ácidos orgánicos); y en el caso de la El procedimiento a seguir según el
LCHADD también a través del análisis resultado de cada una de las pruebas
de la actividad enzimática 3-hidroxiacil se describe más detalladamente en
CoA deshidrogenasa de cadena larga. el apartado específico de cada enfer-
El test del sudor se realiza en los ser- medad, así como los algoritmos de
vicios clínicos de referencia para la cribado específicos para cada una de
Fibrosis Quística. Los laboratorios de ellas.

20
DERIVACIÓN PARA DIAGNÓSTICO DISTRIBUCIÓN DE FUNCIONES
DE CONFIRMACIÓN DE LOS CASOS
SOSPECHOSOS Y TRATAMIENTO 1. Maternidad

Los casos con resultado positivo de –


Proporcionar la documentación
cribado se remiten desde el labora- para la realización de la prueba a
torio a las Unidades de seguimiento los padres.
para completar el diagnóstico de-
finitivo y realizar el tratamiento y – Informar a los padres sobre el
control. Estas unidades cuentan con cribado y recabar la firma de la
los medios materiales y cualifica- autorización/no autorización.
ción de los profesionales necesarios
para poder garantizar un diagnósti- – Supervisar la cumplimentación de
co y tratamiento correcto. Además, los datos de la ficha.
su número limitado facilita la inter-
comunicación con el laboratorio. Sin – Tomar la muestra única de sangre
embargo, a lo largo de la evolución del talón para la detección de to-
del paciente, estas Unidades podrán das las patologías incluidas en el
valorar compartir el seguimiento de programa a todos los recién naci-
los niños/as con aquellos centros sa- dos, preferentemente tras las 48
nitarios más cercanos a su domicilio horas desde el nacimiento y en
habitual en los que pueda realizarse todo caso antes de su alta en la
un seguimiento adecuado. maternidad.

En la Comunitat Valenciana existen – Garantizar la continuidad asis-


actualmente diversas Unidades de tencial, mediante la citación del
seguimiento, que se describen en el recién nacido desde la maternidad
apartado específico de cada enfer- a su centro de Atención Primaria.
medad.
– Remitir las muestras por valija,
todos los días de lunes a viernes,
al Laboratorio de Metabolopatías
del Hospital Universitario y Po-
litécnico La Fe de Valencia, con
listado nominal de remitidos.

21
– Cumplimentar el Informe de Sa- –
Solicitar y obtener una nue-
lud del Recién Nacido (contenido va muestra en los casos de:
en la Cartilla de Salud Infantil) y primera muestra tomada de forma
la historia clínica, haciendo cons- incorrecta, o resultado dudoso con
tar la realización de la prueba de sospecha de alguna de las enfer-
cribado o, en su caso, la no autori- medades incluidas en el cribado.
zación.
– Remitir una muestra de sangre
2. Atención Primaria del talón al laboratorio de genéti-
ca en los casos en que exista una
– En el último trimestre del em- elevación de la tripsina inmuno-
barazo, dar información a los reactiva.
padres sobre el cribado neona-
tal de enfermedades congénitas. – Realizar la confirmación diagnós-
tica de los casos de hipotiroidismo,
– En la primera visita postnatal, fenilcetonuria y anemia de células
comprobar si se ha realizado la falciformes.
toma de muestra en la maternidad.
En caso negativo remitir el niño/a – Gestionar otros estudios de confir-
a la maternidad de nacimiento o de mación.
referencia para realizar esta toma.
– Remitir los resultados negativos
3. Laboratorios de referencia a los padres/tutores en un plazo
de enfermedades congénitas máximo de 30 días.

– Recibir y analizar las muestras –


Remitir los casos positivos a
para el cribado de hipotiroidismo, las Unidades de seguimiento en
fenilcetonuria, anemia de células cuanto sean detectados, para que
falciformes, fibrosis quística, défi- desde éstas se contacte con los
cit de acil CoA deshidrogenasa de padres.
cadena media (MCADD), déficit de
3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa – Cumplimentar el Registro de Me-
de cadena larga (LCHADD) y aci- tabolopatías de la Conselleria de
demia glutárica tipo I (GA-I). Sanitat (MeTaB), y remitir los da-

22
tos de los casos con sospecha de 5. Unidades de Seguimiento
enfermedad congénita detectados
a través del cribado a la Dirección - Contactar con los padres para in-
General de Salud Pública. formar de los casos positivos de
cribado.
– Custodiar las muestras de sangre
del talón al menos durante 2 años – Completar el diagnóstico.
y las fichas con la autorización/no
autorización al menos durante 10 – Realizar el tratamiento y control
años. de los pacientes.

4. Laboratorio de genética – Coordinar y dar apoyo a otros


profesionales sanitarios que parti-
– Recibir y analizar la presencia de cipen en la atención al niño/a.
mutaciones relacionadas con la
fibrosis quística, en las muestras – Aportar al Sistema de Información
remitidas desde el Laboratorio de de Cribado Neonatal (MeTaB), los
Metabolopatías. datos de diagnóstico y tratamiento
- Analizar y gestionar los estudios de los casos de sospecha identifi-
de confirmación genética de las cados mediante cribado.
enfermedades incluidas en el pro-
grama. 6. Dirección General
de Salud Pública
– Informar telefónicamente al la-
boratorio de análisis clínicos de – Proponer y realizar las revisiones,
referencia, de los casos con al me- modificaciones y actualizaciones
nos una mutación relacionada con oportunas del Programa tras recoger
la fibrosis quística. las recomendaciones del Ministerio,
las directrices de la Conselleria de
– Dar apoyo técnico a las unida- Sanitat y las opiniones de los gru-
des de seguimiento en el consejo pos de asesores de expertos, de las
genético de enfermedades congé- diferentes patologías incluidas en
nitas detectadas. el Programa y realizar su posterior
difusión entre todos los ámbitos im-
plicados.

23
– Gestionar los sistemas de in- – Diseñar, elaborar y suministrar los
formación, el mantenimiento, el materiales impresos para la toma
establecimiento de indicadores y de muestra a las maternidades,
la explotación de los datos para para la información a las familias
el seguimiento y la evaluación del y a los profesionales, tanto de las
Programa. maternidades como de las Unida-
des de seguimiento, involucradas
– La representación externa del en el Programa.
Programa.

– Difundir las actividades y re-


sultados del Programa a los
profesionales sanitarios.

24
CRIBADO NEONATAL DE
HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

Grupo de Asesoramiento de Hipotiroidismo congénito en la Comunitat Valen-


ciana

- Fernando Vargas Torcal (Servicio de Pediatría. Hospital General d´Elx)

- Francisca Moreno Maciá (Unidad de endocrinología pediátrica. Hospital


General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mª José López García (Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Clínico


Universitario de Valencia).

- María Pont Colomer (Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital General


de Castellón).

- Lorea Ruiz Pérez (Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital General Uni-


versitario de Alicante).

- Sandra Ruiz Aja (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal. Hospital


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia)

26
CRIBADO NEONATAL DE
HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

Se conoce bien la importancia de las roidismo congénito de 1 cada 2.360


hormonas tiroideas en el desarro- recién nacidos (HPC permanente
llo cerebral e intelectual del niño/a +HPC transitorio).
durante la etapa perinatal. Así, un
déficit en este período, si no se tra- En la Comunitat Valenciana la co-
ta, tiene graves consecuencias entre bertura de este cribado se ha
las que destacan los trastornos del mantenido por encima del 98%
crecimiento y el retraso mental. En desde el año 1996, y ha permitido
los casos de hipotiroidismo congé- detectar a 443 niños y niñas con hi-
nito el paso transplacentario de las potiroidismo congénito entre el año
hormonas tiroideas maternas pro- 1988 y 2013, de lo que se deduce
tege al feto durante el embarazo, que la prevalencia de este problema
motivo por el que la mayoría tiene de salud en nuestro ámbito es de 1
un aspecto normal en el periodo caso por cada 2.544 recién nacidos.
neonatal. El daño cerebral puede
producirse en las primeras sema- Al diagnóstico temprano se llega
nas de vida, y ser irreversible antes por la clínica en menos de un 5%
de que haya evidencias de la enfer- de los casos, dado que los signos
medad. y síntomas suelen ser mínimos en
el periodo neonatal. Sin embargo,
Por ello, un diagnóstico precoz de la la instauración de un tratamiento
enfermedad en su período preclíni- precoz es imprescindible para evi-
co, con inicio temprano de la terapia tar el desarrollo del retraso mental
hormonal sustitutiva, constituye una irreversible y diversos déficits neu-
actividad preventiva de primer orden. ropsicológicos que acompañan al
hipotiroidismo congénito.
Según datos internacionales, el Hi-
potiroidismo congénito (HC) está La mayoría de los casos de hipoti-
presente en 1 de cada 3.000 recién roidismo congénito permanente se
nacidos vivos. En Norteamérica la debe a la disminución de la pro-
incidencia general oscila entre 1 ducción hormonal y dentro de este
de cada 3.000 a 4.000, siendo más grupo principalmente a alteracio-
frecuente en hispanos. En España, nes a nivel primario, es decir, del
los datos recogidos en el año 2013, tiroides por agenesia, disgenesia,
muestran una incidencia de hipoti- ectopia o dishormonogénesis. En

27
estos casos existe una elevación de tratamiento sustitutivo antes de las 2
la TSH en sangre. primeras semanas de vida, asumien-
do que la elevación fisiológica de la
Solo un pequeño número de casos de TSH durante las primeras 24-48 horas
hipotiroidismo congénito, se deben a puede aumentar el número de resul-
un déficit hipofisario aislado de TSH tados falsamente positivo. Por ello se
(aproximadamente 1:100.000 recién recomiendo la toma a las 48 horas
nacidos) o asociado a otros déficits de vida o al alta de la maternidad si
hipofisarios. Estos casos no podrán esta fuera antes. En cualquier caso,
ser detectados a través del cribado la muestra debe realizarse a todos los
mediante la valoración de la TSH. recién nacidos aunque se supere este
plazo, ya que es preferible al NO cri-
BASES DEL CRIBADO bado.

En España el cribado se inició en el Los resultados de los programas


año 1978 con el Plan Nacional de de cribado neonatal respecto al
Prevención de la Subnormalidad y cociente intelectual de los niños
en 1984 con las transferencias sa- detectados con hipotiroidismo con-
nitarias pasó a ser competencia de génito, indican que globalmente
cada una de las autonomías; desde tienen un cociente de desarrollo/
entonces se estableció en la Co- cociente intelectual normal, de
munitat Valenciana el Programa de manera que se está consiguiendo
Detección de Minusvalías Psíquicas el objetivo principal de evitar el re-
que se ha mejorado y ampliado con traso mental. Sin embargo, cuando
el paso de los años. muchos de estos niños se compa-
ran con controles de su familia se
La prueba utilizada para el cribado del aprecia que no están alcanzando
hipotiroidismo congénito es la deter- su verdadero potencial intelectual,
minación de la TSH en una muestra existiendo una correlación con el
de sangre en discos de papel secante inicio del tratamiento sustitutivo. En
obtenida mediante punción del talón. consecuencia, reviste especial im-
El momento idóneo para la toma de portancia la pronta instauración del
la muestra es en los primeros días de tratamiento sustitutivo con T4, que
vida, una vez cumplidas las primeras conviene iniciar en las dos primeras
48 - 72 horas, para poder instaurar el semanas de vida postnatal.

28
PROTOCOLO PARA de peso al nacer, se deberá repe-
LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO tir la prueba en la 3ª semana de
vida.
Información a los padres o tutores
• A los gemelos del mismo sexo
Es uno de los elementos clave del (independientemente de la edad
Programa y deben seguirse las indi- gestacional) se deberá repetir la
caciones recogidas en el apartado de prueba a los 15 días de vida.
este manual, dedicado a describir as-
pectos generales comunes al cribado • En los niños ingresados en UCI
neonatal de estas enfermedades. es aconsejable realizar un con-
trol a los 15 días de vida porque
Toma de muestra su situación clínica y determina-
dos tratamientos pueden afectar
Se recogerá una muestra de san- los niveles de TSH.
gre del talón del recién nacido. Esta
toma se realizará siempre en la ma- • A los que han recibido una trans-
ternidad, antes del alta del recién fusión antes de la extracción de
nacido, entre las 24 – 72 horas de la muestra se ha de repetir la
vida con toma óptima a las 48 horas, prueba pasadas las 72 horas
siguiendo las indicaciones recogidas desde la última transfusión.
en el epígrafe correspondiente del
apartado de “aspectos generales • En los recién nacidos de ma-
del programa” incluido en este do- dre con diagnostico previo al
cumento. embarazo de hipotiroidismo au-
toinmune, dishormonogénesis o
En los casos que se citan a continua- tratamiento con antitiroideos, el
ción se deberá de realizar una serie pediatra responsable del recién
de controles en suero determinando nacido considerara la convenien-
los niveles de la TSH sérica y la T4 cia de repetir la prueba en la 3ª
libre: semana de vida.

• En recién nacidos prematuros de La repetición de las pruebas se


menos de 32 semanas de edad realizará en el laboratorio de su
gestacional o de menos de 1.500 g Hospital de referencia y los resul-

29
tados se remitirán al Laboratorio de La prueba de elección para el cribado
Metabolopatias con carácter urgente, del hipotiroidismo congénito es la de-
vía e-mail (labmet_lafe@gva.es) con terminación de los niveles de TSH en
confirmación de entrega y lectura el una muestra de sangre en papel, ob-
mismo día que se tenga el resultado. tenida mediante punción del talón, por
inmunofluorescencia resuelta en el
tiempo. (Inmunofluorescencia a tiem-
Cumplimentación de la ficha po retardado [DELFIA].
de datos, autorización y remisión
al laboratorio Si la muestra recibida en el laboratorio
no es correcta se debe contactar con
Se realizará de acuerdo a lo señala- los padres por teléfono o telegrama
do en el epígrafe correspondiente del para repetir la toma.
apartado de aspectos generales del
programa de este manual. Se remi- Si la prueba da un resultado negati-
tirán todas las muestras de sangre vo (< 9 µU/ml) se les comunica a los
junto con la ficha cumplimentada en padres por correo. En el caso de que
la que constará la autorización, en su un resultado alcance un valor de alar-
correspondiente sobre, al laboratorio ma (TSH ≥ 9 µU/ml), o sea dudoso,
de referencia de cribado neonatal de se repite la determinación con una
enfermedades congénitas (Labora- segunda muestra de sangre venosa
torio de Metabolopatías del Hospital con el fin de realizar la confirmación
Universitario y Politécnico La Fe de diagnóstica mediante los niveles de
Valencia). TSH y T4 libre.

Proceso de laboratorio. Valores de TSH ≥ 20 µU/ml se de-


Interpretación de los resultados rivan directamente a la unidad de
seguimiento mientras se espera el re-
Al recibir las muestras, el personal sultado de este segundo análisis.
del laboratorio debe introducir los da-
tos del recién nacido en el Registro de
Metabolopatias (MeTaB) y procesar las
muestras.

30
Figura 2. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de hipotiroidismo
congénito.
Figura 2. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de hipotiroidismo congénito
Muestra correcta

SÍ NO

Análisis
Anàlisi de
deTSH
TSH Contacto por teléfono o
telegrama para repetir
toma de muestra

Negativo Positivo Positivo DERIVAR A


(<9
<9 µU/ml
µU/ml) 9-20 µU/ml ≥20 µU/ml UNIDAD DE
SEGUIMIENTO

Respuesta padres *
CRIBRADO Confirmación
Confirmar enen sèrum
suero TSH
(TSH + Tlibre)
+ T4 4libre)
LABORATORIO
METABOLOPATÍAS

TSH <10 µU/ml y TSH 10-20 µU/ml TSH >20 µU/ml y


T4 libre normal
T4 T4 libre normal
y T4 T4 libre baja
T4

Cribado Repetir TSH Cribado


Negativo Positivo

UNIDAD DE
SEGUIMIENTO
Disminuye Aumenta

UNIDAD DE
Respuesta padres SEGUIMIENTO

* Se considera un valor normal de T4 libre entre 0,8 y 2 ng/dl

31
DERIVACIÓN DE CASOS limitado facilita la intercomunicación
SOSPECHOSOS con el laboratorio. Sin embargo, a
lo largo de la evolución del pacien-
Los casos con resultado positivo te, estas unidades podrán derivar a
se remiten desde el laboratorio a los niños/as a aquellos centros sa-
las unidades de seguimiento para nitarios más cercanos a su domicilio
completar el diagnóstico definitivo habitual y en los que pueda realizar-
y realizar el tratamiento y control. se un seguimiento adecuado.
Estas unidades cuentan con los me-
dios materiales y cualificación de los En la tabla 2 se incluyen las unidades
profesionales necesaria para poder de seguimiento que existen actual-
garantizar un diagnóstico y un trata- mente en la Comunitat Valenciana y
miento correcto. Además, su número su cobertura geográfica o territorial.

32
Tabla 2. Hipotiroidismo congénito: unidades de seguimiento.

Departamento de salud Unidad de Seguimiento

Vinaròs Servicio de Pediatría. Hospital General


Castellón de Castellón
La Plana

Sagunto Servicio de Pediatría – Endocrinología


Valencia – Clínico - Malvarrosa Pediátrica. Hospital Clínico Universitario
Gandia de Valencia

Valencia - Arnau de Vilanova - Llíria


Valencia - La Fe
Manises Servicio de Pediatría – Endocrinología
Requena Pediátrica. Hospital Universitario y
Valencia – Hospital General Politécnico La Fe de Valencia
Valencia – Doctor Peset
La Ribera
Xàtiva - Ontinyent

Alicante – Sant Joan d’Alacant


Dénia Servicio de Pediatría. Hospital San Juan
Marina Baixa de Alicante

Alcoy
Elda Servicio de Pediatría – Endocrinología
Alicante – Hospital General Pediátrica. Hospital General Universitario
Orihuela de Alicante
Torrevieja

Elche – Hospital General


Elche - Crevillent Servicio de Pediatría – Endocrinología
Pediátrica. Hospital General d’Elx

33
BIBLIOGRAFÍA

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Compostela: Consellería de Sanidad, Neonatal (AECNE).
Agencia de Evaluación de Tecnologías http//:www.aecne.es.

34
CRIBADO NEONATAL
DE FENILCETONURIA

Grupo de Asesoramiento de Fenilcetonuria en la Comunitat Valenciana

- Jaime Dalmau Serra (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Isidro Vitoria Miñana (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Servicio de Pediatría. Hospital San Juan de Alicante).

- Dolores Rausell Felix (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal.


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- José Vicente Cervera Zamora (Unidad de Genética. Hospital Universitario y


Politécnico La Fe de Valencia).

36
CRIBADO NEONATAL
DE FENILCETONURIA

La fenilcetonuria (PKU) y otras hi- de concentración, mal rendimiento


perfenilalaninemias son errores escolar…).
innatos del metabolismo de los ami-
noácidos. Su frecuencia en España El tratamiento es dietético. Permite
es de aproximadamente 1 caso por el desarrollo neurológico normal de
cada 10.000 nacimientos para la fe- los pacientes tratados.
nilcetonuria clásica, 1 cada 12.000
para la fenilcetonuria atípica y 1 En la Comunitat Valenciana la co-
cada 6.500 para las hiperfenilalani- bertura de este cribado ha sido
nemias transitorias. superior al 98% desde el año 1996
a 2013, identificándose 67 casos de
Es una enfermedad genética, de hiperfenilalaninemias, lo que in-
transmisión autosómica recesiva, dica una prevalencia de 1 caso por
cuyo origen está en una mutación cada13.470 nacimientos.
del gen de la fenilalanin-hidroxilasa
(PAH) que provoca una reducción de
la conversión de la fenilalanina en ti- PROTOCOLO PARA
rosina. El resultado son unos niveles LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO
elevados de fenilalanina en sangre
que son tóxicos para el cerebro. Información a los padres o tutores

Las manifestaciones clínicas de- Es uno de los aspectos clave del


penden de los niveles de fenilalanina programa y deben seguirse las indi-
alcanzados y de la tolerancia a la fe- caciones recogidas en el apartado de
nilalanina en la dieta. Cuando no se este manual dedicado a describir as-
trata, la forma grave o fenilcetonuria pectos generales comunes al cribado
clásica desarrolla un retraso mental neonatal de estas enfermedades.
y motor grave, que comienza a po-
nerse de manifiesto a partir de los 6 Toma de muestra
meses de edad. Otros síntomas son
epilepsia, eccema, hiperactividad, El momento idóneo para la toma de
rasgos psicóticos, automutilaciones la muestra es en los primeros días de
y agresividad. Hay formas menos vida, una vez cumplidas las prime-
graves que cursan con disfunción ce- ras 48-72 horas, tras confirmar que
rebral (disminución de la capacidad se ha iniciado la alimentación. Por

37
ello se recomienda la toma a las 48 del recién nacido en el Registro de
horas desde el nacimiento o al alta Metabolopatías (MeTaB) y procesar
de la maternidad si ésta fuera antes. las muestras.
En cualquier caso, la muestra debe
realizarse a todos los recién nacidos Si la muestra recibida no es correc-
aunque se supere este plazo, ya que ta, se debe contactar con los padres
es preferible al NO cribado. por teléfono o telegrama para la
toma de una segunda muestra.
Para su realización se seguirán las
indicaciones recogidas en el epígra- La prueba de cribado se realiza me-
fe correspondiente del apartado de diante el análisis de aminoácidos
“aspectos generales del programa” por espectrometría de masas en
recogido en este documento. tándem en muestra de sangre im-
pregnada en papel. Los marcadores
Cumplimentación de la ficha de más importantes son la fenilalanina
datos, autorización y remisión al y el cociente fenilalanina/tirosina. El
laboratorio laboratorio establecerá sus propios
puntos de corte a partir de los per-
Se realiza de acuerdo a lo señalado centiles de su población sana. Estos
en el epígrafe correspondiente del puntos de corte serán revisados
apartado de aspectos generales del periódicamente a medida que el cri-
programa de este manual. Se remi- bado avance y la base de datos sea
tirá la muestra de sangre junto con más amplia.
la ficha cumplimentada, en su co-
rrespondiente sobre, al laboratorio La prueba de confirmación bio-
de referencia para el cribado neo- química se realiza mediante la
natal de enfermedades congénitas cuantificación de fenilalanina en sue-
(Laboratorio de Metabolopatías del ro por cromatografía de intercambio
Hospital Universitario y Politécnico catiónico. En estas situaciones se
La Fe de Valencia). contactará con la familia para reali-
zar la extracción de sangre venosa.
Proceso de laboratorio. Interpreta-
ción de los resultados El diagnóstico definitivo se realiza
mediante el estudio de mutaciones
Al recibir la muestra, el personal del
del gen PAH.
laboratorio debe introducir los datos

38
Figura 3. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de fenilcetonuria

Figura 3. Algoritmo de funcionamiento de cribado neonatal de fenilcetonuria

Muestra
Muestra correcta
correcta
Muestra correcta


SÍ NO

Contacto por teléfono o


Análisis Aminoácidos
telegrama para repetir
(MS/MS )
(MS/MS))
(MS/MS)
toma de muestra

Normal Phe y/o ratio Phe/Tyr ≥cut off


* CRIBADO LABORATORIO
METABOLOPATÍAS

Respuesta padres Solicitar nueva muestra en suero

Normal
Phe ≥ 150 µmol/L
Respuesta padres

DERIVAR A UNIDAD DE
SEGUIMIENTO

Estudio de mutaciones

* El punto de corte se establece en base a los percentiles 99.5 ó 99.9 de la población de niños cri-
bados mediante muestra de sangre del talón. Estos valores se revisan periódicamente.

39
DERIVACIÓN DE LOS CASOS centros sanitarios más cercanos a
SOSPECHOSOS su domicilio habitual y en los que
pueda realizarse un seguimiento
Los casos con resultado positivo adecuado.
se remiten desde el laboratorio a
las unidades de seguimiento para En la tabla 3 se incluyen las
completar el diagnóstico definitivo y unidades de seguimiento de la fenil-
realizar el tratamiento y control. cetonuria que existen actualmente
en la Comunitat Valenciana, según
Estas unidades cuentan con los su cobertura geográfica o territorial.
medios materiales y profesionales Para Castellón y Valencia la Unidad
con la cualificación necesaria para de Nutrición y Metabolopatías del
poder garantizar un diagnóstico y Hospital Universitario y Politécnico
tratamiento correcto. Además, su La Fe de Valencia y para Alicante el
número limitado facilita la interco- Servicio de Pediatría del Hospital
municación con el laboratorio. Sin San Juan de Alicante y el Hospital
embargo, a lo largo de la evolución Universitario y politécnico La Fe de
del paciente, estas unidades podrán Valencia.
derivar a los niños/as a aquellos

40
Tabla 3. Fenilcetonuia: unidades de seguimiento y su cobertura geográfica o
territorial

Departamento de salud Unidad de Seguimiento

Vinaròs
Castellón
La Plana
Sagunto
Valencia – Clínico - Malvarrosa
Gandia Unidad de Gastroenterología, Metabolismo
Valencia - Arnau de Vilanova - Llíria y Nutrición. Hospital Universitario
Valencia - La Fe y Politécnico La Fe de Valencia
Manises
Requena
Valencia – Hospital General
Valencia – Doctor Peset
La Ribera
Xàtiva - Ontinyent

Alicante – Sant Joan d’Alacant


Dénia
Marina Baixa Servicio de Pediatría. Hospital San Juan
Alcoy de Alicante
Elda
Alicante – Hospital General Unidad de Gastroenterología, Metabolismo
Orihuela y Nutrición. Hospital Universitario
Torrevieja y Politécnico La Fe de Valencia
Elche – Hospital General
Elche - Crevillent

41
BIBLIOGRAFÍA

- Grupo de trabajo sobre concreción de Enlaces de interés:


cartera común de servicios del SNS
para cribado neonatal. Informe del - Martínez-Pardo M, Belanguer Quin-
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ciones del SNS. Ministerio de Sanidad, actuación. Asociación Española para
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tría de masas en tándem. Revisión
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nidad y Consumo. Avalia-t. Nº 2006/07.

42
CRIBADO NEONATAL DE ANEMIA
DE CÉLULAS FALCIFORMES

Grupo de Asesoramiento de Anemia Falciforme en la Comunitat Valenciana

- Ángeles Dasí Carpio (Unidad de Hematología Pediátrica. Servicio de Pediatría.


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Francisco José Mares Diago (Unidad de Onco-Hematología Pediátrica.


Servicio de Pediatría. Hospital Clínico Universitario de Valencia).

- Cristina Moscardó Guilleme (Unidad Onco-Hematología Infantil. Servicio


Pediatría. Hospital General Universitario de Alicante).

- Esther Tornado Galla (Servicio de Pediatría. Hospital General de Castellón).

- Eva Barragán González (Laboratorio de Biología Molecular. Servicio de


Análisis Clínicos. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Ana Mª García Gómez (Laboratorio de Metabolopatías y Cribado Neonatal.


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

44
CRIBADO NEONATAL DE ANEMIA
DE CÉLULAS FALCIFORMES

La drepanocitosis o anemia de cé- de África Ecuatorial, donde la mu-


lulas falciformes (AF) es la forma tación afecta hasta a un 40% de la
más frecuente y mejor conocida de población. También está presente en
hemoglobinopatía estructural y se aproximadamente el 10% de la po-
debe a una alteración genética de la blación americana, de manera que
hemoglobina, que se transmite con en EE.UU, país con una elevada tasa
herencia autosómica recesiva y se de población negra, se estima que
caracteriza por la presencia de he- hay 2 millones de portadores y que
moglobina S. se produce alrededor de 1 caso por
cada 1.000 recién nacidos vivos. Sin
Las manifestaciones clínicas en ho- embargo, en Europa existe una gran
mocigotos y dobles heterocigotos, variabilidad en la prevalencia de la
comienzan en los primeros meses de enfermedad entre unos y otros paí-
vida (4-6 meses) y cursa con anemia ses, con prevalencias muy bajas en
hemolítica crónica y amplia varie- el norte de Europa y más elevadas en
dad de episodios vasooclusivos y sus los países de la cuenca mediterrá-
consecuencias (isquemia tisular e in- nea.
fartos), así como predisposición a in-
fecciones, con importante morbilidad En los últimos años, varios países de
y mortalidad tempranas. Las infec- Europa, como Francia, Bélgica o el
ciones son las principales responsa- Reino Unido, han ido incluyendo la
bles de la muerte en niños/as de 1 a 3 detección precoz de hemoglobinopa-
años (sobre todo neumocócica). tías estructurales en los programas
de cribado neonatal. En España, los
Sin el diagnóstico neonatal, la mor- movimientos de población de la últi-
talidad por anemia de células falci- ma década, con una creciente llegada
formes en los primeros años de vida de población procedente de Latinoa-
es del 10% en los países más desa- mérica y África, hacen recomenda-
rrollados. La detección y tratamiento ble abandonar el criterio clásico de
precoz han demostrado disminuir la asociar la anemia falciforme sólo a
mortalidad y mejorar la calidad de determinadas localizaciones geográ-
vida. ficas. Estos flujos migratorios están
teniendo como consecuencia, la apa-
Esta enfermedad se da con mayor rición de nuevos fenotipos y patolo-
frecuencia en la población negra gías que representan un importante

45
problema de salud pública en zonas ticas más frecuentemente hallada en
geográficas donde tradicionalmente los cribados neonatales.
no existían.
En la Comunitat Valenciana, el flujo
En España el programa de cribado se de inmigrantes ha sido muy elevado.
inició en el año 2003 en la Comunidad Este fenómeno ha llevado aparejado
de Madrid y en la actualidad lo rea- un incremento de la natalidad en los
lizan cinco comunidades autónomas últimos años que ha supuesto pasar
(Cataluña, Comunitat Valenciana, de un 4% de nacimientos de madre
Extremadura, Madrid y País Vasco), extranjera en 2000 al 23% en 2009.
ya se dispone pues de información En la tabla 3 se representa la evolu-
sobre la prevalencia de hemoglobi- ción de los nacimientos por área geo-
nopatias estructurales. Se han anali- gráfica de procedencia de la madre,
zado 809.331 recién nacidos y se han donde puede apreciarse que el ma-
detectado 137 casos; lo que repre- yor peso lo tienen las mujeres proce-
senta 1: 5907 recién nacidos, según dentes de Latinoamérica, Europa del
datos del 2012 de la Asociación Espa- Este, Magreb y Europa Occidental y,
ñola de Cribado Neonatal (AECNE). en menor medida, las de África sub-
Siendo una de las alteraciones gené- sahariana y Asia.

Tabla 4. Evolución de los nacimientos según área de procedencia de la madre.


Comunitat Valenciana.
2.010 2.011 2.012 2.013
España 39.033 37.966 36.738 34.149
África del Norte 2.964 2.674 2.552 2.318
África Subsahariana 519 433 407 392
América Central y del Sur 3.667 3.468 3.138 2.870
América del Norte 31 21 25 17
Asia 552 568 521 510
Europa del Este 3.061 2.807 2.743 2.447
Europa Occidental 1.176 1.047 1.021 875
Oceanía 9 9 8 9
Oriente Medio 157 270 246 216

46
El programa de Cribado se inició en – Forma homocigota o anemia falci-
nuestra Comunitat en 2012 en los forme (HbSS). Los individuos que
dos laboratorios de metabolopatías presentan dos mutaciones en el
(Hospital Universitario y Politécnico locus de la beta globina tienen un
la Fe de Valencia y Hospital General 75-95% de la HbS, siendo el res-
Universitario de Alicante). Se han to F. El resultado es la producción
analizado las muestras de 86812 de eritrocitos rígidos que adquie-
recién nacidos y se han detectado 5 ren forma de hoz, se adhieren al
casos patológicos. Lo que representa endotelio vascular y taponan las
una prevalencia de 1:17362 de recién pequeñas arteriolas y capilares, lo
nacidos (años 2012 y 2013), tasa más que origina su oclusión y zonas de
baja con respecto a la media nacio- infarto a la vez que hemólisis y la
nal. consecuente anemia.

BASES GENÉTICAS – Formas dobles heterocigotos


Y DEL CRIBADO (HbS-β-talasemia, HbSC, HbSD
y HbSE). El doble heterocigoto
La drepanocitosis o anemia de cé- HbS-β-Talasemia se asocia con
lulas falciformes se debe a una una anemia falciforme grave,
mutación que afecta al codón 6 de como la del homocigoto, mien-
la cadena de la beta globina, se tras que los dobles heterocigotos
transmite con herencia autosómica HbS-Hb variante suelen tener ma-
recesiva. Hay que distinguir: nifestaciones clínicas variables,
generalmente menos severas, en
– Forma heterocigota o rasgo falci- función de la Hb variante acompa-
forme (HbAS). Los individuos son ñante.
portadores de una sóla mutación
en el locus de la beta globina tie- Uno de los aspectos facilitadores de
nen un 30-40% de HbS. En estos la puesta en marcha de un progra-
casos el paciente no presenta ma de cribado de anemia de células
manifestaciones clínicas, las ci- falciformes es que se puede asociar
fras y la morfología sanguínea son a otros programas ya existentes de
normales y aunque su desarrollo cribado neonatal (hipotiroidismo
físico es normal pueden transmitir congénito y fenilcetonuria), apro-
la enfermedad a su descendencia. vechando sus mecanismos y su

47
estructura. Además las técnicas de Toma de muestra
cribado han mostrado una sensibili-
dad y especificidad cercanas al 100% Se realizará de acuerdo a lo reco-
y su coste-efectividad está justifi- gido en el epígrafe correspondiente
cado de acuerdo con la prevalencia del apartado de “aspectos generales
encontrada en la prueba piloto lleva- del programa” incluido en este do-
da a cabo en la Comunitat. cumento.

Los beneficios de la detección Esta toma se realiza en la maternidad


neonatal del estado de portador antes del alta del recién nacido, entre
falciforme están relacionados con las 24 y las 72 horas desde el naci-
la posibilidad de tomar decisiones miento, preferentemente en las 48 h.
informadas sobre el futuro repro-
ductivo de los padres, la oportunidad Los niños que hayan sido transfun-
de educar a las familias sobre el es- didos, se les solicitará una nueva
tado de portador y facilitar el consejo muestra para realizar la confirma-
o asesoramiento genético al niño/a ción diagnóstica, que según el tipo
llegada su madurez. de transfusión realizada, se hará a
partir de los 45 días tras la última
transfusión, a criterio de la Unidad
de seguimiento.
PROTOCOLO PARA
LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO Cumplimentación de la ficha
de datos, autorización y remisión
Información a los padres o tutores al laboratorio

Es uno de los aspectos clave del Se realizará de acuerdo a lo descrito


programa. Las indicaciones para en el epígrafe correspondiente del
realizarla están recogidas en el apartado de aspectos generales del
apartado de este manual dedicado programa de este manual. Se remi-
a describir aspectos generales co- tirán todas las muestras de sangre
munes al cribado neonatal de estas junto con la ficha cumplimentada
enfermedades. en la que constará la autorización,
en su correspondiente sobre, al la-
boratorio de referencia de cribado

48
neonatal de enfermedades congéni- minutos ofrece un cromatograma de
tas (Laboratorio de Metabolopatías hemoglobinas.
del Hospital Universitario y Politéc-
nico La Fe de Valencia). La identificación de las hemoglobi-
nas se hace comparando los tiempos
Proceso en el laboratorio de retención de éstas frente a patro-
nes correspondientes que se utilizan
Cuando las muestras llegan al labo- en el mismo sistema de análisis. Los
ratorio de referencia para el cribado, resultados patológicos se confirman
se procede a introducir los datos del con la misma muestra de sangre to-
niño/a en el registro de Metabolo- tal por electroforesis capilar (IEF). El
patías (MeTaB) y a continuación se método consiste en la separación de
procesa la muestra. En esta aplica- las formas de hemoglobina según la
ción informática también se recogen carga eléctrica en un capilar de sí-
los resultados de los análisis reali- lice.
zados.
El empleo conjunto de las dos técni-
Aunque la prueba utilizada para el cas presenta una validez cercana al
cribado detecta la presencia cuali- 100%, debido a su elevada sensibili-
tativa de hemoglobina F, A, S, D, C, dad y especificidad.
E, nuestra prueba de cribado, para
la detección de anemia de células
falciformes, se centra en la iden- Interpretación de los resultados
tificación de la hemoglobina S en
sangre del talón. Una vez realizadas las técnicas
de cribado neonatal de anemia
Las muestras de sangre impreg- falciforme se establecerán tres op-
nadas en papel se analizan por el ciones totalmente diferenciadas:
método de cromatografía liquida a) Sin alteración falciforme; b) Ho-
de alta resolución (HPLC) de inter- mocigóticos de anemia falciforme
cambio catiónico. El disco de cribado o heterocigóticos combinados; y c)
contiene 10 µl de sangre total. De Portadores de rasgo falciforme. El
éste, se recorta un pequeño disco proceso a seguir en cada caso está
de 3 mm de diámetro cuya sangre se expresado en el diagrama de flujo
utiliza para el análisis que en pocos adjunto y será:

49
a. Sin ninguna hemoglobina anó- c. Portadores de rasgo falciforme:
mala en el cribado. Se establece En principio el portador es un
como resultado del cribado nor- individuo que no presenta sínto-
mal, el niño/a sale del programa mas. No obstante es pertinente
y se comunica a los padres dicho realizar un diagnóstico de por-
resultado mediante la notificación tadores en los padres con el fin
correspondiente por correo pos- de poder establecer un consejo
tal. genético encaminado a opciones
reproductivas informadas en la
b. Con Homocigosis o heterocigosis pareja y en un futuro en el niño/a
combinada de rasgo falcifor- portador cuando éste alcance la
me: En los casos en los que se edad adulta y quiera procrear. El
encuentra en el cribado homoci- laboratorio de cribado enviará la
gosis de anemia falciforme o una documentación a la Unidad de
combinación de rasgo falciforme seguimiento correspondiente que
con otras mutaciones detecta- será la encargada de pedir los
bles en el cribado neonatal y que estudios complementarios y pro-
pueden dar patología asociada, porcionar esta información.
el laboratorio de referencia para
el cribado neonatal de enferme-
dades congénitas (Laboratorio
de Metabolopatías del Hospital
Universitario y Politécnico La Fe
de Valencia), remitirá al niño/a
a la Unidad de seguimien-
to correspondiente que hará la
confirmación diagnóstica por los
métodos que se detallan en el si-
guiente algoritmo.

50
Figura 4. Algoritmo de funcionamiento del cribado neonatal de anemia de cé-
lulas falciformes.
 

Muestra correcta

SÍ NO

Análisis (HPLC) Contacto por teléfono o


telegrama para repetir
toma de muestra

Normal Alterado

CRIBADO
LABORATORIO
Respuesta padres Misma muestra METABOLOPATÍAS
Electroforesis capilar (IEF)

Normal Patológico Portador S

Remitir al
Servicio de
Respuesta padres Hematología

Estudios Complementarios: Unidad de Seguimiento

Niño y familiares 1 er grado


Padres Niño

Electroforesis Hemograma
Electroforesis
Electroforesis y Hemograma
Confirmación y Hemograma

FAS FAS y Micro


Est. Molecular 2 Portadores 1 Portador citosis

Tratamiento Consejo Estudio Est.Molecular


Genético Molecular Talasemia
Consejo
Genético

Recomendaciones y
Alta

51
DERIVACIÓN DE CASOS En estas unidades de seguimiento
SOSPECHOSOS Y PORTADORES se realizará el consejo genético de
los niños y niñas con síndrome dre-
Cuando se detecta un valor patoló- panocítico, portadores y sus familias.
gico o portador S, el laboratorio de También serán estas unidades las
metabolopatías y cribado neonatal que soliciten el estudio de biología
contacta telefónicamente con los molecular, en los casos que proceda,
servicios clínicos de seguimiento de para poder completar el diagnósti-
Hematología Infantil establecidos co y realizar el consejo genético de
para este Programa, para derivarles forma adecuada. El Laboratorio de
a los recién nacidos. Estas unidades Biología Molecular del Hospital Uni-
serán las encargadas de realizar los versitario y Politécnico La Fe asumirá
estudios complementarios oportu- esta función.
nos para confirmar o descartar la AF
y, el tratamiento y seguimiento de es- En cualquier caso, los criterios de
tos niños. diagnóstico, tratamiento y manejo de
los pacientes con A.F se debe realizar
Estas unidades cuentan con los me- siempre de acuerdo a Guías clínicas,
dios materiales y cualificación de los nacionales e internacionales, actua-
profesionales necesaria para poder lizadas y avaladas científicamente.
garantizar un diagnóstico y trata-
miento correcto. Sin embargo, a lo En la tabla 5 se incluyen las cuatro
largo de la evolución del paciente, unidades de referencia que existen
estas unidades podrán derivar a los actualmente en la Comunitat Va-
niños/as a aquellos centros sani- lenciana, para el seguimiento de la
tarios más cercanos a su domicilio anemia de células falciformes de los
habitual y en los que pueda realizar- niños/as detectados a través del pro-
se un seguimiento adecuado. grama de cribado.

52
Tabla 5. Anemia de células falciformes: unidades de seguimiento y su cobertu-
ra geográfica o territorial


Departamento de Salud Unidad de Seguimiento

Vinaròs Servicio de Pediatría. Hospital General


Castellón de Castellón
La Plana

Sagunto Servicio de Pediatría – Hematología


Valencia – Clínico - Malvarrosa Pediátrica. Hospital Clínico Universitario
Gandia de Valencia

Valencia - Arnau de Vilanova - Llíria


Valencia - La Fe
Manises
Servicio de Pediatría – Hematología
Requena
Pediátrica. Hospital Universitario
Valencia – Hospital General
y Politécnico La Fe de Valencia
Valencia – Doctor Peset
La Ribera
Xàtiva - Ontinyent

Alicante – Sant Joan d’Alacant


Dénia
Marina Baixa
Alcoy
Elda Servicio de Pediatría – Hematología
Alicante – Hospital General Pediátrica. Hospital General Universitário
Orihuela de Alicante
Torrevieja
Elche – Hospital General
Elche - Crevillent

53
BIBLIOGRAFÍA

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54
CRIBADO NEONATAL
DE FIBROSIS QUÍSTICA

Grupo de Asesoramiento de Fibrosis Quística en la Comunitat Valenciana

- Amparo Escribano Montaner (Unidad de Neumología infantil y Fibrosis


Quística. Hospital Clínico Universitario de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Unidad de Fibrosis Quística pediátrica. Hospital


Universitario San Juan de Alicante).

- Carmen Ribes Konincky (Unidad de Fibrosis Quística pediátrica. Hospital


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Elena Bonet Estruch (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal.


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Juan Silvestre Oltra Soler (Unidad de Genética. Hospital Universitario y


Politécnico La Fe de Valencia).

56
CRIBADO NEONATAL
DE FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística (FQ) es una en Cataluña; 1:6.602 en Baleares;


enfermedad multisistémica, de ori- 1:5.376 en Murcia; 1:4.800 en Aragón
gen genético debida a mutaciones y 1:6.424 en la Comunitat Valenciana,
en el gen que codifica la proteína incidencia muy similar a la de Balea-
reguladora de la conductancia trans- res y Cataluña.
membrana de la FQ (CFTR, siglas del
inglés “cystic fibrosis transmebrane Su manifestación clínica es diversa,
conductance regulator”), localizado afectando principalmente al aparato
en el cromosoma 7. respiratorio y digestivo, pero también
al páncreas endocrino y al aparato
Las alteraciones en este gen oca- reproductor, entre otros. En la tabla
sionan defectos en el transporte de 6 se sintetizan las manifestaciones
electrolitos a través de las mem- clínicas de esta enfermedad.
branas celulares, lo que se traduce
en una alteración de la función de La supervivencia de las personas
muchos órganos como el tracto con FQ se ha prolongado mucho en
respiratorio, gastrointestinal y geni- los últimos años. De hecho, en los
tourinario, el páncreas, el hígado, y años 60 del pasado siglo pocos eran
las glándulas sudoríparas. los que alcanzaban la adolescencia,
mientras que en el año 2000 en EEUU
Su frecuencia es más elevada en las la edad media en el momento del fa-
personas de raza caucásica (1:2.000- llecimiento era de 24 años (5% antes
6.000 nacimientos), especialmente en de los 10, 25% antes de los 17 y 75%
las procedentes del norte de Europa, antes de los 35 años). El fallecimien-
siendo menos frecuente en los paí- to generalmente se debe al deterioro
ses de la costa mediterránea (p.ej.: la respiratorio (insuficiencia respirato-
prevalencia en el Reino Unido es de ria). Es de esperar que las mejoras
1:3.229 nacimientos y en Francia de en el abordaje de esta enfermedad,
1:4.801). Los estudios efectuados con incluida su detección precoz a través
los resultados de los programas de del cribado, contribuyan a prolongar
cribado en España, muestran tam- aún más la supervivencia y la calidad
bién una diferente distribución según de vida de estas personas.
las CC.AA., siendo su frecuencia de
1:4.430 recién nacidos en Galicia;
1:4.339 en Castilla-León; 1:6.244

57
Tabla 6. Características fenotípicas compatibles con el diagnóstico de FQ.

1. Enfermedad respiratoria crónica manifestada por:


a. Infección / colonización persistente con un patógeno típico de FQ, incluyen-
do Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae no tipable, Pseudomona
aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia.
b. Tos crónica y producción de esputo.
c. Alteraciones persistentes en la radiografía de torax (p.e. bronquiectasias,
atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación).
d. Obstrucción de la vía aérea, manifestada por sibilancias y atrapamiento aé-
reo.
e. Pólipos nasales; alteraciones radiográficas o en en TAC de los senos parana-
sales.
f. Acropaquias

2. Alteraciones gastrointestinales y nutricionales, incluidas:


a. Intestinales: ileo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolap-
so rectal.
b. Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis aguda recurrente, pan-
creatitis crónica, alteraciones del páncreas en las pruebas de imagen.
c. Hepáticas: ictericia neonatal prolongada, enfermedad hepática crónica
manifestada clínica o histológicamente como cirrosis biliar focal o cirrosis
multilobular.
d. Malnutrición con afectación pondoestatural secundaria (malnutrición protéi-
co-calórica), hipoproteinemia y edema, complicaciones secundarias déficit
de vitaminas liposolubles, osteopenia/osteoporosis.

3. Síndromes de pérdida de sal: depleción aguda de sal, alcalosis metabólica cró-


nica.

4. Alteraciones del sistema reproductor en hombres, que derivan en azoospermia


obstructiva.

Fuente: Farrell Ph et al. J Pediatr 2008; 153(2): S4-S14. Modificado por el “Grupo de
Asesoramiento en Cribado Neonatal de FQ de la Comunitat Valenciana”

58
BASES GENÉTICAS La elevada heterogeneidad alélica que
Y DEL CRIBADO caracteriza a nuestra población, unida
a la distribución geográfica especí-
La FQ es una enfermedad heredi- fica de alguna de las mutaciones,
taria de transmisión autosómica supone que el estudio mutacional de
recesiva, es decir, que para que se la FQ en España sea un proceso la-
manifieste es necesario que los dos borioso y económicamente costoso.
alelos, o copias del gen (la proce- En la práctica asistencial habitual se
dente del padre y la procedente de realiza un rastreo de las mutaciones
la madre) tengan una mutación rela- en el gen CFTR que permite detec-
cionada con la FQ. Cuando sólo uno tar al menos el 80% de los alelos
de los alelos posee la mutación, el causantes de FQ (nivel mínimo reco-
individuo será un portador sano, y mendado por la European Concerted
por tanto no manifestará la enfer- Action on Cystic Fibrosis). La tabla 7
medad. recoge la relación de las mutaciones
más frecuentes en nuestro ámbito
El gen CFTR se localiza en el brazo poblacional, donde se observa que
largo del cromosoma 7, en la ban- sólo una escasa proporción de ellas
da 7q312. Se han descrito más de se presenta con una frecuencia su-
1.800 mutaciones del gen CFTR en perior al 1%.
el mundo, variando su frecuencia
en los distintos países. En España Cabe destacar que no todas las mu-
se han detectado más de 100 mu- taciones afectan de igual modo a la
taciones distintas causantes de proteína CFTR por lo que tienen dis-
FQ. Sin embargo, una de ellas, la tinta capacidad de producir daño. Así,
F508del es la más frecuente en la mientras existen mutaciones como la
mayoría de las poblaciones, siendo F508del, catalogadas como “graves”
responsable de aproximadamente asociadas a las formas típicas de FQ,
el 50% de las mutaciones descri- existen otras mutaciones y variantes
tas en la población española del alélicas, como el 5T, cuya repercusión
área mediterránea. El resto se dis- clínica es mucho menor, siendo más
tribuye con diferente frecuencia en frecuente detectarlas en pacientes
los distintos países, predominando con variantes leves de la enfermedad
algunas de ellas en determinados o en los denominados “trastornos re-
grupos étnicos. lacionados con la CFTR”.

59
Tabla 7. Mutaciones del gen CFTR más frecuentes en pacientes españoles
afectos de FQ.

Mutación Nº casos %
F508del 1009 51,74
G542X 150 7,69
N1303K 57 2,92
1811+1.6kbA>G 36 1,84
R334W 35 1,79
L206W 32 1,64
711 + 1G > T 31 1,58
Q890X 28 1,43
R1162X 25 1,28
2789 + SG > A 24 1,23
R1066C 23 1,18
I507del 21 1,07
1609delCA 18 0,92
712-1G > T 18 0,92
3272-26A > G 18 0,92
2183AA > G 16 0,82
G85E 15 0,77
2869insG 15 0,77
W1282X 15 0,77
V232D 14 0,71
A1006E 12 0,61
2184insA 11 0,56
K710X 11 0,56
TOTAL (n = 23) 1.834 83,72%

Fuente: MJ Alonso et al. Spectrum of Mutations in the CFTR Gene in Cystic Fibrosis Patients of
Spanish Ancestry. Annals of Human Genetics, 2006, 71: 194-201.

60
Además, se han descrito cambios en que la posibilidad de determinar sus
el gen CFTR que no tienen repercusión mutaciones y aplicarlas al criba-
clínica y otros de los que se desconoce do aumenta enormemente su valor
todavía su relevancia clínica. predictivo positivo.

Para que se manifieste la enferme- Los primeros programas de cribado


dad es necesario que ambos alelos de FQ se desarrollaron en los años
tengan mutaciones que producen 80, pero ha sido en la última déca-
FQ. Cuando una pertenece a los da cuando su implantación se ha
grupos de mutaciones “graves” y generalizado. Actualmente están
la otra corresponde a las leves (es implantados en Australia, EE.UU.,
sólo una mutación asociada a tras- Nueva Zelanda, Austria, Francia,
tornos relacionados con la CFTR), Eslovaquia, Polonia, Reino Unido,
la enfermedad tendrá una forma Rusia, varios de los estados de Bra-
de expresión menos grave. Cuando sil, Canadá, Alemania, Grecia, Italia y
ambos alelos presentan mutaciones Países Bajos. En España a fecha del
menos agresivas del gen CFTR, el 2013 todas las Comunidades Autó-
debut clínico será más tardío en la nomas tenían implantado el cribado
infancia, o incluso se manifiesta en de FQ excepto las comunidades de
la adolescencia o en la edad adulta, Asturias, Navarra y Castilla la Man-
y cursará con menor sintomatología cha.
sistemática, en forma a veces, de
esterilidad, bronquiectasias, etc. Los múltiples estudios realizados
en el Reino Unido y en EEUU, es-
El cribado poblacional de la FQ se pecialmente 2 ensayos aleatorios
inició después de que en 1979 se controlados, han permitido eviden-
estableciera la posibilidad de su ciar los beneficios y potenciales
detección en los recién nacidos, riesgos del cribado neonatal de la
mediante la determinación de la FQ. Así, en 2004, el CDC consideró
tripsina inmunoreactiva (TIR) en justificada su realización, y una re-
sangre de talón. visión de la Colaboración Cochrane
en 2009, reconoció sus múltiples
Posteriormente el descubrimiento beneficios con un coste económico
del gen regulador de la conductan- similar al de otras pruebas, como la
cia transmembrana de la FQ (CFTR) fenilcetonuria, y menor que el diag-
en 1989 supuso un gran avance, ya nóstico tradicional.

61
Los beneficios del cribado para los cribado hasta la realización de las
pacientes con FQ se resumen en la pruebas de confirmación.
tabla 8.
Las técnicas empleadas en el cri-
Como contrapartida, las familias bado varían según los distintos
de los niños/as con resultado fal- programas. Suele realizarse en 2
samente positivo pueden verse fases, consistiendo la primera de
sometidas a un periodo de estrés ellas en la determinación de la TIR
desde que son informados del re- en sangre seca de talón, tomada
sultado de sospecha de FQ, hasta transcurridas las primeras 48 ho-
que se descarta la enfermedad. ras de vida. Dado que alrededor del
Para minimizar este problema, los 0,5-1% de los recién nacidos pre-
profesionales sanitarios deben ser sentan niveles altos de la TIR en
especialmente cuidadosos al infor- los primeros días de vida, pero sólo
mar a los padres, tanto antes de la menos del 10%, tendrán la enfer-
extracción de la primera toma de medad, es necesario completar en
muestra de sangre, como cuando ellos una segunda fase de cribado
les comunican los resultados. Ade- antes de derivarlos a la Unidad de
más, deberán reducir al máximo seguimiento donde se confirmará
el periodo de incertidumbre desde el diagnóstico de FQ mediante las
la comunicación del resultado del pruebas necesarias.

Tabla 8. Beneficios evidenciados por el cribado neonatal en los pacientes con FQ.

- Mejora en el crecimiento (peso y talla)


- Previene las deficiencias de proteínas y vitaminas liposolubles
- Mejora la función pulmonar
- Reduce la carga asistencial (disminuye 2-3 veces los ingresos hospitalarios
y la necesidad de tratamiento intravenoso y nebulizado)
- Aumenta la supervivencia
- Permite la prevención primaria (reducción de nuevos casos de FQ) por el
consejo genético

62
Esta segunda fase se realiza sólo confirmado mediante las pruebas
en los recién nacidos con valores complementarias adecuadas (cloros
elevados de la TIR y con un análisis en sudor, y en algún caso estudio
genético realizado sobre la misma ampliado del gen CFTR) para esta-
muestra inicial de sangre seca de blecer el diagnóstico de FQ.
talón, buscando la presencia de mu-
taciones del gen CFTR.
PROTOCOLO PARA
La estrategia empleada condicio- LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO
na la sensibilidad y especificidad
del cribado que en el caso de TIR/ Información a los padres o tutores
DNA es del 94-100% y 98-99% res-
pectivamente. La sensibilidad y Es uno de los aspectos clave del
especificidad de la estrategia em- programa y se apoya en las indica-
pleada, junto con la prevalencia de ciones recogidas en el apartado de
la FQ en la población determina el este manual dedicado a describir
valor predictivo positivo y negativo los aspectos generales comunes del
de la prueba de cribado. cribado neonatal de estas enferme-
dades.
El cribado permite establecer en
el niño/a estudiado la sospecha de Toma de muestra
que tiene una FQ, pero tras él, es
necesario iniciar el proceso clíni- Se realiza de acuerdo a lo indicado
co de confirmación que establezca en el epígrafe correspondiente del
el diagnóstico definitivo, o descarte apartado sobre los “aspectos gene-
la enfermedad. Este diagnóstico se rales del programa” que se incluye
basa en la valoración conjunta de la en este documento.
sintomatología clínica, si la hubie-
ra, de las pruebas de función de la Esta toma se realiza en la maternidad
CFRT, especialmente el test del su- entre las 24 y 72 horas desde el naci-
dor, y del análisis genético. miento, preferentemente a las 48 h. y
siempre antes del alta del recién nacido.
Todo resultado positivo del cribado,
TIR elevada con la presencia de 1 A los niños/as que hayan sido trans-
ó 2 mutaciones, debe ser siempre fundidos, se les solicitará una nueva

63
muestra a las 72 h. de la última trans- (65 ng/ml), la muestra de sangre se
fusión. remite a la Unidad de Genética del
Hospital Universitario y Politécnico
Cumplimentación de la ficha La Fe de Valencia.
de datos, autorización y remisión
al laboratorio En el Laboratorio de Genética se de-
termina la presencia de mutaciones
Se realiza de acuerdo a lo descrito del gen CFTR. Se utiliza un sistema
en el epígrafe correspondiente del comercial para el rastreo conven-
apartado sobre los aspectos gene- cional de 50 de las mutaciones más
rales del programa de este manual. frecuentes en las diferentes poblacio-
Las muestras de sangre, junto con la nes europeas. La sensibilidad de este
ficha cumplimentada en la que debe sistema para la detección de mutacio-
constar la autorización firmada en su nes de FQ en la población española,
correspondiente sobre, se remiten y concretamente, en la Comunitat Va-
al laboratorio de referencia para el lenciana es ≥80% lo que permite
cribado neonatal de enfermedades estimar que se identifica una muta-
congénitas (Laboratorio de Metabo- ción de ambos alelos del gen CFTR en
lopatías del Hospital Universitario y el 64% de los recién nacidos de origen
Politécnico La Fe de Valencia). español con FQ, sólo un alelo mutado
en el 32% de los casos, y ningún ale-
Proceso en el laboratorio lo mutado en el 4% de ellos. Es decir,
que el sistema comercial de cribado
En este laboratorio se introducen, en utilizado es capaz de identificar una
la aplicación informática específica mutación en, al menos, uno de los
del programa de cribado, los datos del alelos en el 96% de los recién nacidos
recién nacido y, posteriormente, los con FQ.
resultados de los análisis realizados.
Todos los resultados quedan recogi-
Se realiza la determinación de la TIR, dos en el Registro de Metabolopatías
en todas las muestras de sangre, (MeTaB), de este modo la Dirección
mediante una técnica que consiste General de Salud Pública y el Labo-
en una plataforma de inmunodetec- ratorio de Metabolopatías y cribado
ción de alta resolución. Cuando el neonatal del Hospital Universitario y
valor es superior al punto de corte Politécnico La Fe conocen la situación

64
de todos los recién nacidos remiti- Cuando no se encuentra ninguna
dos para estudio genético. Además mutación, pero el valor de la TIR en
de esta vía, en todos los casos en que la muestra es superior a un deter-
se detectan una o dos mutaciones, la minado punto de corte (100ng/ml),
Unidad de Genética también contacta el laboratorio se lo comunicará a la
por vía telefónica con el laboratorio de unidad de seguimiento para que ésta
metabolopatías para comunicarle el contacte con la familia y le solicita
resultado. una segunda muestra de sangre, a la
edad de 3 semanas. En ella se vuelve
Desde el laboratorio de metabolopa- a determinar la TIR y, en el caso de
tías y cribado neonatal, se contacta ser superior a un determinado punto
también telefónicamente con los ser- de corte (40 ng/ml), el servicio clínico
vicios clínicos de seguimiento para de referencia, efectuará las pruebas
derivarles los recién nacidos en oportunas, entre ellas un test del su-
los que se han detectado una o dos dor, para confirmar o descartar la FQ,
mutaciones. En estas Unidades de y proceder al tratamiento, en su caso.
Seguimiento se efectúan las pruebas
oportunas para confirmar o descartar En los casos en que las muestras sean
la FQ y proceder al tratamiento, en su tomadas más allá de las 8 semanas
caso. Estos servicios clínicos también de vida, no se debe realizar la TIR por
realizan el consejo genético, pudiendo la dificultad que existe, a esta edad,
solicitar apoyo técnico a la Unidad de para la valoración de los resultados.
Genética. Estos niños deben ser derivados tam-
bién a sus Unidades de referencia.

65
Figura 5. Algoritmo
Figura 5. Algoritmo
Figurade
de funcionamiento
5.funcionamiento
Algoritmo del
de funcionamiento
de cribado cribado
neonatal
de cribado neonatal
de fibrosis
neonatal de de
quística. fibrosis
fibrosis quística.
quística.

Muestra correcta
Muestra correcta

SÍ SÍ NO NO

Análisis (TIR) ≥ Análisis


65 (TIR) ≥ 65 Contacto por teléfono
Contacto
o por teléfono o
telegrama para telegrama
repetir para repetir
toma de muestratoma de muestra
Negativo Negativo Positivo Positivo

Respuesta padres
Respuesta padres
Estudio genético
Estudio genético

0 mutación 0 mutación
1 mutación 1 mutación 12mutación
mutaciones 2 mutaciones
sin clínica con
con
sin clínica
clínica
clínica con
con clínica
clínica

Valor TIR > 100ng/ml


Valor TIR > 100ng/ml
Laboratorio de Metabolopatías
Laboratorio de Metabolopatías CRIBADO CRIBAD
LABORATORIO LABORATOR
METABOLOPATÍAS
METABOLOPATÍA
NO NOSÍ SÍ

Normal Normal

Respuesta padres
Respuesta padres

DERIVAR A UNIDAD
DERIVAR
DE SEGUIMIENTO
A UNIDAD DE SEGUIMIENTO

Repetir TIR a las


Repetir
3 TIR a las 3
semanas semanas

<40 ng/ml <40 ng/ml


>40 ng/ml >40 ng/ml

Normal Normal
Estudio (test deEstudio (test de
sudor…) y consejo
sudor…) y consejo
Respuesta padres
Respuesta padres genético genético

66
Interpretación de los resultados muestra de sangre seca, el estudio
genético de FQ. Con ello se pretende
1. Elevación de la Tripsina reducir, en la medida de lo posi-
inmunorreactiva ble, la inquietud de los padres y la
realización de un número elevado e
Un valor elevado de la TIR en el pe- innecesario de tests del sudor, dado
riodo neonatal puede ser debido a que aproximadamente sólo 2 de
que el recién nacido tenga una FQ o cada 100 recién nacidos con TIR ele-
a que sin tenerla, obedezca a condi- vada tienen realmente una FQ.
ciones fisiológicas y médicas:

– Toma realizada en las primeras 48 2. Tripsina inmunorreactiva


horas de vida, periodo en que es en valores normales
más frecuente encontrar valores
altos de la TIR. Cuando el valor de la TIR se encuen-
tra por debajo del punto de corte, se
– Estrés perinatal, lo que explica puede excluir generalmente la pre-
que una mayor proporción de re- sencia de FQ en el recién nacido.
cién nacidos ingresados en la UCI
Neonatal tengan niveles elevados Sin embargo, en un pequeño por-
de TIR. centaje de casos este resultado es
falsamente negativo, es decir, que

Infecciones congénitas, insufi- aunque el valor de la TIR sea normal,
ciencia renal, atresia intestinal, el recién nacido puede estar afecta-
trisomías 13 y 18. do por una FQ. Esta circunstancia se
da especialmente en los casos que
– Origen étnico: la concentración debutan con un íleo meconial, por
de TIR en el periodo neonatal es lo que a todo recién nacido con íleo
mayor en los recién nacidos cu- meconial se le debe realizar un test
yos padres proceden de países del del sudor, independientemente del
Norte de África. resultado de la prueba de cribado
de FQ.
En todos los casos en los que la
TIR está elevada, en el laboratorio También es frecuente encontrar ni-
de cribado se realiza, en la misma veles de TIR dentro de los límites de

67
la normalidad en ciertas variantes ambos alelos mutados se correspon-
genéticas de la FQ. dan con mutaciones graves (ver tabla
6), la expresión clínica de la enfer-
Del mismo modo, cuando exista medad será mayor que cuando sólo
sospecha clínica de FQ en un niño/a una de ellas pertenezca a este grupo
(p.e. malabsorción, procesos res- y la otra a mutaciones con menor ex-
piratorios de repetición…), se debe presividad fenotípica. Cuando ambas
realizar un test del sudor inde- mutaciones sean de baja expresivi-
pendientemente de que el cribado dad, la enfermedad generalmente
neonatal haya sido normal. Lo con- será más leve.
trario llevaría aparejado un retraso
en el diagnóstico de estos casos, que 3.2. Presencia de un alelo con muta-
es necesario evitar. ción relacionada con FQ y el alelo 5T.

3. Estudio genético La concurrencia de una mutación


relacionada con FQ y el alelo 5T, es-
Cuando el valor de la TIR es elevado, pecialmente si se trata de los alelos
se realiza un estudio genético para con más de 11 repeticiones TG, se
tratar de identificar la presencia de asocia a pacientes con sintoma-
mutaciones del gen CFTR. El resulta- tología relacionada con FQ (como
do puede ser: agenesia bilateral de vasos defe-
rentes, patología pulmonar crónica,
3.1. Presencia de 2 alelos con muta- etc…). En tales casos, esta asociación
ción relacionada con la FQ. les confiere un papel etiopatogénico.

Cuando los 2 alelos corresponden a 3.3. Presencia de 1 solo alelo con


mutaciones relacionadas con la FQ, mutación relacionada con FQ.
el niño/a presenta la enfermedad. En
estos casos unos cloruros elevados Cuando sólo 1 de los 2 alelos con-
en el sudor confirmarán el trastorno tiene una mutación del gen CFTR
funcional de la proteína CFTR. relacionado con la FQ, generalmente
se trata de un niño/a portador pero
El nivel de gravedad estará rela- no enfermo, aunque hay que des-
cionado con el tipo de mutaciones cartar la enfermedad realizando las
detectadas, de modo que cuando pruebas oportunas, como el test del

68
sudor. En el caso de que se trate de ni será un portador. Se trataría en-
un portador, el resultado de la prue- tonces de un caso falso positivo de la
ba de sudor es normal. TIR y el resultado de la prueba de cri-
bado de FQ se daría como “normal”.
En estos casos la autorización firma-
do por los padres es determinante, En casos excepcionales una FQ pue-
ya que deberán recibir información de deberse a mutaciones del gen
sobre el significado de la condición CFTR no presentes en el sistema
de portador de FQ de su hijo, con la comercial empleado en el laborato-
finalidad de proporcionarles consejo rio. Para evitar, en la medida de lo
genético sobre la conducta a adoptar posible, posibles resultados falsos
en el futuro, cuando el niño/a alcance negativos, cuando el valor de la TIR
la edad adulta y quiera procrear. sea superior a 100 ng/ml, el labora-
torio de cribado se lo comunicará a
En los casos excepcionales en los la unidad de seguimiento, para que
que, además de la mutación identifi- solicite la realización de una segun-
cada, el niño/a portase también otra da prueba de TIR a las 3 semanas de
mutación rara, no incluida entre las edad.
50 testadas y por tanto, no identifi-
cada en el cribado, el niño/a podría De cualquier modo, los profesionales
padecer una FQ. En estos casos la sanitarios deben tener siempre pre-
prueba del sudor podría dar resulta- sente que ante la existencia de una
dos dudosos, o incluso negativos, por clínica sospechosa de FQ, deben rea-
lo que para asegurar el diagnóstico, lizarse las pruebas oportunas (test
se debería realizar un estudio com- del sudor), aunque el resultado del
pleto del gen CFTR, que descartase o cribado o el análisis genético hayan
confirmase una FQ “atípica”. sido normales.

3.4. Ausencia de mutaciones rela-


cionadas con la FQ. DERIVACIÓN DE LOS CASOS
SOSPECHOSOS Y PORTADORES
Si ninguno de los 2 alelos contiene
alguna de las 50 mutaciones del gen Cuando en un recién nacido el va-
CFTR testadas, el niño/a habitual- lor de la TIR se encuentre elevado y
mente no presentará la enfermedad además se haya identificado, en 1 ó

69
2 alelos del gen CFTR, mutaciones de sudor en las primeras semanas
relacionadas con la enfermedad, de vida, generalmente esta prueba
el laboratorio de metabolopatías y no puede realizarse antes de las 3
cribado neonatal de enfermedades semanas de edad. Por el mismo
congénitas contactará con el servicio motivo, en los recién nacidos pre-
clínico de referencia para derivar al maturos, el test del sudor no se
niño/a. También se seguirá el mis- realiza hasta que no hayan superado
mo procedimiento en aquellos recién los 3 kg. de peso.
nacidos cuyos niveles de TIR en la
primera muestra hubieran superado Cabe señalar que un resultado de
los 100 ng/ml aunque no se hubiesen la prueba del sudor es claramente
detectado mutaciones. patológica cuando supera los >60
mmol/l, aunque en los lactantes o
en las FQ “atípicas”, los resultados
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO podrían quedar comprendidos entre
Y SEGUIMIENTO 30 y 59 mmol/l. Una concentración
de Cl <30 mmol/l se considera un re-
El diagnóstico definitivo se basa en sultado negativo, a pesar de lo cual,
la existencia o no de manifestaciones algunas mutaciones en el gen CFTR
clínicas, en las pruebas de la función asociados con formas leves (Como la
de la conductancia transmembrana 3849+10Kb C>T ó la R117H) pueden
de la FQ (test del sudor y/o diferencia dar un test de sudor normal.
del potencial nasal) y en el análisis
genético, aunque ninguno de estos Cuando se detecta un cribado po-
aspectos es suficiente por sí solo sitivo o un estado de portador, los
para establecer el diagnóstico de FQ. servicios encargados de proporcionar
esta información y consejo genético a
La prueba del sudor, con la de- los padres serán las Unidades clíni-
terminación cuantitativa de la cas de seguimiento que realizan la
concentración de cloro, es la prue- confirmación de los casos de FQ de-
ba de referencia para establecer el tectados por el programa de cribado:
diagnóstico de FQ, determinando Hospital Clínico de Valencia, Hospital
qué niños/as son falsos o verdade- Universitario y Politécnico La Fe y
ros positivos del cribado. Debido a Hospital Sant Joan de Alicante.
la dificultad para recoger la muestra

70
En la tabla 9 se presentan los hos- seguimiento de los niños/as con FQ
pitales donde se encuentran las detectados a través del programa de
Unidades para la confirmación y cribado de la Comunitat Valenciana.

Tabla 9. Fibrosis quística: unidades de seguimiento y su cobertura geográfica o


territorial

Departamento de salud Unidad de Seguimiento

Vinaròs
Castellón
La Plana Unidad de Fibrosis Quística. Hospital
Sagunto Clínico Universitario de Valencia
Valencia – Clínico - Malvarrosa
Gandia

Valencia - Arnau de Vilanova - Llíria


Valencia - La Fe
Manises
Requena Unidad de Fibrosis Quística. Hospital Uni-
Valencia – Hospital General versitario y Politécnico La Fe de Valencia
Valencia – Doctor Peset
La Ribera
Xàtiva - Ontinyent

Alicante – Sant Joan d’Alacant


Dénia
Marina Baixa
Alcoy
Elda Unidad de Fibrosis Quística. Hospital
Alicante – Hospital General Universitario San Juan de Alicante
Orihuela
Torrevieja
Elche – Hospital General
Elche - Crevillent

71
El diagnóstico definitivo, seguimiento, con sospecha diagnóstica de FQ, el
y tratamiento de los pacientes con FQ test de sudor pueda llevarse a cabo
se deberá realizar siempre en una de en otros hospitales, siempre que se
las 3 Unidades de referencia para FQ empleen técnicas estandarizadas/
de la Comunitat Valenciana, consti- validadas para la realización del mis-
tuidas por un equipo multidisciplinar mo. En todos los casos, se requiere
que incluye especialistas en neu- siempre su confirmación mediante
mología infantil, gastroenterología y la determinación cuantitativa de la
nutrición pediátrica, fisioterapeutas concentración de Cloro, en las mi-
respiratorios, psicólogos, y perso- cromuestras de sudor recogidas tras
nal de enfermería dedicado a esta la estimulación con pilocarpina, utili-
atención. Esto no se contrapone a zando un cloridómetro.
que exista una estrecha colabora-
ción con los hospitales y centros de En cualquier caso, los criterios de
salud de la zona donde el niño/a vive, diagnóstico, tratamiento y manejo de
para su mejor seguimiento y manejo los pacientes con FQ se debe realizar
en momentos de agudización, con- siempre de acuerdo a Guías clínicas,
trol de la infección bronquial, etc. internacionales y nacionales, actuali-
Del mismo modo, en aquellos niños zadas y avaladas científicamente.

72
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Grupo de Asesoramiento de Déficit de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de


cadena larga (LCHADD) en la Comunitat Valenciana

- Jaime Dalmau Serra (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Isidro Vitoria Miñana (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Servicio de Pediatría. Hospital San Juan de Alicante).

- Dolores Rausell Felix (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal.


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- José Vicente Cervera Zamora (Unidad de Genética. Hospital Universitario y


Politécnico La Fe de Valencia).

76
CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT DE
3-HIDROXIACIL COA DESHIDROGENASA
DE CADENA LARGA (LCHADD)

La LCHADD es un trastorno gené- fuente directa de energía tanto para


tico de la ß-oxidación mitocondrial el músculo esquelético como para
de los ácidos grasos de cadena lar- el músculo cardíaco. Además, en
ga (de 14 a 22 átomos de carbono) el hígado, el acetil-CoA producido
de herencia autosómica recesiva. se utiliza mayoritariamente para
La LCHADD es un trastorno muy la formación de cuerpos cetónicos,
raro, con una incidencia variable, que son exportados a otros órganos,
estimada en nuestro entorno entre como el cerebro.
1/40.000 y 1/200.000.
Cuando está interrumpida la ß-
La principal característica clínica es oxidación se produce una falta de
la hipoglucemia hipocetósica aso- producto final (acetil-CoA), nece-
ciada con el ayuno. Sin embargo, sario para la formación de cuerpos
el espectro de síntomas clínicos es cetónicos así como para la glu-
muy amplio y abarca desde pacien- coneogénesis y la ureagénesis.
tes asintomáticos o con una leve En consecuencia, se produce una
hipotonía hasta pacientes con de- hipoglucemia hipocetósica e hipe-
bilidad muscular, cardiomiopatía, ramoniemia. La hipoglucemia y los
neuropatía, retinopatía y fracaso efectos tóxicos de los ácidos grasos
hepático o incluso muerte súbita. acumulados o de sus metaboli-
En general, el pronóstico depende tos podrían contribuir a los efectos
de la forma clínica, del diagnóstico encefalopáticos. La dependencia
temprano y del manejo terapéutico energética de los ácidos grasos de
correcto. los músculos explicaría la miocar-
diopatía y la afectación muscular.
Desde el punto de vista fisiopatoló-
gico, durante el ayuno, el ejercicio Las manifestaciones clínicas
prolongado o en procesos de ca- se presentan, en general, como
tabolismo (fiebre, cirugía,….) hay consecuencia de una descompen-
mayores necesidades energéticas. sación producida por un aumento
En consecuencia, el aporte energé- de las necesidades energéticas. La
tico de la glucosa es insuficiente, presentación es muy variable en
debiendo recurrir a los ácidos gra- función del grado de déficit enzimá-
sos movilizados a partir del tejido tico: desde muerte súbita neonatal
adiposo. Los ácidos grasos son una ultraprecoz, no accesible al cribado

77
neonatal, hasta formas asintomáti- ésta fuera antes, ya que es preferible
cas. al NO cribado.

En general LCHADD se manifiesta Para su realización se seguirán las


entre los primeros días y 24 meses indicaciones recogidas en el epígra-
de vida, tras un cuadro infeccioso fe correspondiente del apartado de
que comporta aumento de necesida- “aspectos generales del programa”
des energéticas. Puede presentarse recogido en este documento.
en forma de coma hipoglucémico,
vómitos y letargia, disfunción hepá- Cumplimentación de la ficha
tica, síndrome de Reye-like, apneas de datos, autorización y remisión
e incluso en algunos casos muerte al laboratorio
súbita.
Se realiza de acuerdo a lo señalado
en el epígrafe correspondiente del
PROTOCOLO PARA apartado de aspectos generales del
LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO programa de este manual. Se remi-
tirá la muestra de sangre junto con
Información a los padres o tutores la ficha cumplimentada, en su co-
rrespondiente sobre, al laboratorio
Es uno de los aspectos clave del de referencia para el cribado neo-
programa y deben seguirse las indi- natal de enfermedades congénitas
caciones recogidas en el apartado de (Laboratorio de Metabolopatías del
este manual dedicado a describir as- Hospital Universitario y Politécnico
pectos generales comunes al cribado La Fe de Valencia).
neonatal de estas enfermedades.
Proceso de laboratorio.
Toma de muestra Interpretación de los resultados

El momento idóneo para la toma de Al recibir las muestras, el personal


la muestra es en los primeros días de del laboratorio debe introducir los
vida, una vez cumplidas las primeras datos del recién nacido en el Registro
48-72 horas. Por ello se recomiendo de Metabolopatias (MeTaB) y procesar
la toma a las 48 horas desde el na- las muestras.
cimiento o al alta de la maternidad si

78
Figura 6. Algoritmo
Figura 6. Algoritmo de funcionamiento
de funcionamiento del neonatal
de cribado cribadodeneonatal
la LCHADDde la LCHADD

Muestra correcta

SÍ NO

Análisis Contacto por teléfono o


ACILCARNITINAS telegrama para repetir
(MS/MS) toma de muestra

CRIBADO
LABORATORIO
Normal C16OH ≥ cut off * METABOLOPATÍAS
(Valorar PERFIL)

Respuesta padres DERIVAR A UNIDAD


DE SEGUIMIENTO

Confirmación

ÁCIDOS
ACILCARNITINAS ORGÁNICOS BIOQUÍMICA

Normal Alterado

Respuesta padres Estudio de mutaciones


Estudio enzimático

* El punto de corte se establece en base a los percentiles 99.5 ó 99.9 de la población de niños cri-
bados mediante muestra de sangre del talón. Estos valores se revisan periódicamente.

79
En el caso de que la muestra recibida El diagnóstico definitivo se lleva a
no sea correcta, desde el laboratorio cabo mediante el estudio de muta-
se contactará con los padres para ciones en los genes HADHA y HADHB
toma una segunda muestra. y el análisis de actividad enzimática.
Primero se estudia la mutación más
La prueba de cribado se realiza me- frecuente, c.1528G>C, presente en
diante el análisis de acilcarnitinas el gen HADHA. En caso de no encon-
por espectrometría de masas en trar la mutación en homocigosis se
tándem en muestra de sangre im- lleva a cabo el estudio de actividad
pregnada en papel. La enfermedad enzimática LCHADD. Si la activi-
presenta un perfil de acilcarnitinas dad enzimática está disminuida se
característico en el que el marca- completará el análisis genético me-
dor más importante es el C16OH. diante estudios de secuenciación. La
El laboratorio establecerá sus pro- confirmación molecular se realiza
pios puntos de corte a partir de los en la Unidad de Genética del Hospi-
percentiles de su población sana. tal Universitario y Politécnico La Fe
Estos puntos de corte serán revisa- de Valencia.
dos periódicamente a medida que
el programa de cribado avance y la Siempre que se diagnostica una
base de datos sea más amplia. LCHADD, se valorará en cada caso
la ampliación del estudio a otros
Las pruebas de confirmación bio- miembros de la familia.
química, se basa en un nuevo
análisis de acilcarnitinas las cuales
presentan un perfil característico DERIVACIÓN DE LOS
de LCHADD, con aumento de 3-OH- CASOS SOSPECHOSOS
acilcarnitinas de cadena larga, y
el análisis de ácidos orgánicos que Cuando el laboratorio de cribado
también presentan un perfil caracte- detecte un caso positivo, contactará
rístico con aumento de la excreción con la Unidad de Nutrición y Meta-
de ácidos 3-OH-dicarboxílicos de bolopatías de Hospital Universitario
cadena larga, ácidos dicarboxílicos y Politécnico La Fe de Valencia y, en
de cadena larga y normalidad en el caso necesario, con el Servicio de
perfil de acilglicinas. Neonatología, quienes a su vez se

80
pondrán en contacto con los padres TRATAMIENTO DE LCHADD
para conocer el estado del niño/a.
En los primeros días de vida
En el caso de niño/a estable un pe-
diatra de su hospital de referencia, El paciente ingresará en la Unidad de
previo aviso desde la Unidad de nutri- Neonatología del hospital La Fe don-
ción y metabolopatías del H. La Fe o de se completará estudio diagnóstico
el Servicio de Neonatología, que va- y terapéutico.
lorará la situación del niño/a y entre
ambos servicios se decidirá el medio 1. Alimentación
de transporte más adecuado hasta – Si el estado general lo permite
la Unidad de referencia en el H. La tomará una fórmula especial
Fe para iniciar el proceso de confir- rica en ácidos grasos de ca-
mación diagnostica, tratamiento y dena media y pobre en ácidos
control. grasos de cadena larga.
– Si tomaba lactancia materna,
En el caso que el neonato esté ingre- se interrumpirá.
sado se contactara con el Servicio de – Si presenta vómitos o afec-
Pediatría de ingreso para establecer tación del estado general, se
las medidas de traslado a la unidad instaurará fluidoterapia que
de referencia. Para el traslado y, de- aporte iones y glucosa al 10%.
pendiendo del estado del neonato, se
contactara con el 112, coordinador 2. Evitar el ayuno prolongado. En los
CICU de la provincia donde se en- primeros días de vida el tiempo de
cuentre el neonato, para habilitar ayunas nocturno máximo será de
los medios de transporte sanitario: 3-4 horas.
Transporte No Asistido (TNA), Sopor-
te Vital Básico (SVB) o SAMU. 3. No está indicado el tratamiento
inicial con carnitina.
La unidad de referencia para toda la
Comunitat Valenciana es la Unidad Medidas de urgencia
de Nutrición y Metabolopatías del
Hospital General Universitario y Poli- Ante situaciones de stress (infec-
técnico La Fe de Valencia. ción, diarrea,….) se evitará el ayuno
prolongado asegurando una ingesta
adecuada de hidratos de carbono re-

81
curriendo al empleo de maltodextrina * 5-8 años……ofrecer 130 ml
o polímeros de glucosa. cada 2 horas
• En cuanto se encuentre mejor, se
a) Si el niño/a tiene fiebre o reintroduce su alimentación habi-
diarrea y tiene buen estado ge- tual.
neral, se pueden seguir estas • Si tiene diarrea y vómitos, se aña-
normas. dirán los electrolitos estándar
o Preparado: polímero de de una solución de rehidratación
glucosa ó maltodextrina en oral siguiendo las instrucciones
polvo. del pediatra, pero sustituyendo la
o Manera de darlo: bebida solución de polímeros de glucosa
frecuente regular o bolos por el agua.
pequeños. • En caso de no disponer de mal-
o Preparación: (Ver Tabla 10) todextrina, se le puede dar agua
con azúcar o zumos azucarados o
— Cantidades sugeridas durante incluso bebidas de refresco azu-
el primer año: carada en niños mayores.
* Edad 0-3 meses…45-80 ml • Una glucemia normal no es indi-
cada 2 horas cativa de que no esté iniciando una
* Edad > 4 meses…90-100 descompensación.
ml cada 2 horas
b) Si el niño/a vomita o está decaído
— Cantidades sugeridas desde el o presenta regular estado general
año de vida se remitirá a la Unidad de Urgen-
* 1-4 años……ofrecer 100- cias del Hospital más próximo,
110 ml cada 2 horas avisándoles de su llegada.

Tabla 10

Concentración aproximada
Edad (años)
del polímero de glucosa
0-1 años 10 gramos en 100 ml
1-2 años 15 gramos en 100 ml
Más de 2 años 20 gramos en 100 ml

82
BIBLIOGRAFÍA

- Grupo de trabajo sobre concreción de - Protocolos de emergencia del British


cartera común de servicios del SNS Inherited Metabolic Diseases Group
para cribado neonatal. Informe del (BMIDG). Disponible en http://www.
grupo de expertos sobre concreción de bimdg.org.uk/store/protocols/docs/ER-
cartera común de servicios para el cri- LCFAO-Lv1-31-897961-22-05-2013.pdf
bado neonatal. Red Española agencias (acceso 2-5-14).
de evaluación de tecnologías y presta-
ciones del SNS. Ministerio de sanidad, - Ribes A, Baldellou A, Martínez-Pardo
servicios sociales e igualdad. 2012 M, Pineda A, Riudor E. Protocolo de
diagnóstico y tratamiento de las defi-
- J. L. Marín Soria; L. Aldamiz-Eche- ciencias de la β-oxidación mitocondrial
varria; D.E. Castiñeiras Ramos; J. de los ácidos grasos (Protocolo AE-
Dalmau Serra; A. Fernández Sánchez; COM). En :Sanjurjo P ed. Protocolos
D. González Lamuño; Mª. J. Juan Fita; de diagnóstico y tratamiento de los
L. M. Jiménez Jimenez; C. Pérez – Cer- errores congénitos del metabolismo.
dá. Programas de cribado neonatal en Ed. AECOM.2007. Disponible en http://
España: Actualización y propuestas de ae3com.eu/protocolos/protocolo3.pdf
futuro Documento de consenso. Dispo- (acceso 30-11-13).
nible en SEQC | Comision de Diagnostico
perinatal - Documentos definitivos | - Saudubray J-M, van den Berghe G,
Publicaciones Walter JH. (editors) Inborn Metabolic
Diseases. Diagnosis and treatment. 5th
-
LCHADD Diagnostic Guideline del Edition. Springer 2012
NationalInstitute for Health Re-
search. Disponible en http://www.
expandedscreening.org/site/home/
metabolic-lchadd-technical.asp

83
CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT
DE ACIL COA DESHIDROGENASA
DE CADENA MEDIA (MCADD)

Grupo de Asesoramiento de Déficit de acil CoA deshidrogenasa de cadena


media (MCADD) en la Comunitat Valenciana.

- Jaime Dalmau Serra (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital


General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Isidro Vitoria Miñana (Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital General


Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Servicio de Pediatría. Hospital San Juan de Alicante).

- Dolores Rausell Felix (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal.


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- José Vicente Cervera Zamora (Unidad de Genética. Hospital Universitario y


Politécnico La Fe de Valencia).

85
CRIBADO NEONATAL DEL DÉFICIT
DE ACIL COA DESHIDROGENASA
DE CADENA MEDIA (MCADD)

La MCADD es un trastorno genético el músculo esquelético como para


de la ß-oxidación mitocondrial de los el músculo cardíaco. Además, en
ácidos grasos de cadena media (de 6 el hígado, el acetil-CoA producido
a 10 átomos de carbono) de heren- se utiliza mayoritariamente para
cia autosómica recesiva. La MCADD la formación de cuerpos cetónicos,
es el trastorno de beta-oxidación de que son exportados a otros órganos,
ácidos grasos más frecuente, con como el cerebro.
una incidencia variable, estimada
en nuestro medio entre 1/10.000 y Cuando está interrumpida la ß-
1/20.000. oxidación se produce una falta de
producto final (acetil-CoA), nece-
La principal característica clínica es sario para la formación de cuerpos
la hipoglucemia hipocetósica aso- cetónicos así como para la glu-
ciada con el ayuno. Sin embargo, coneogénesis y la ureagénesis.
el espectro de síntomas clínicos es En consecuencia, se produce una
muy amplio y abarca desde pacien- hipoglucemia hipocetósica e hipe-
tes asintomáticos o con una leve ramoniemia. La hipoglucemia y los
hipotonía hasta pacientes con debi- efectos tóxicos de los ácidos grasos
lidad muscular y fracaso hepático o acumulados o de sus metaboli-
incluso muerte súbita. En general, tos podrían contribuir a los efectos
el pronóstico depende de la forma encefalopáticos. La dependencia
clínica, del diagnóstico temprano y energética de los ácidos graso de los
del manejo terapéutico correcto músculos explicaría la miocardiopa-
tía y la afectación muscular.
Desde un punto de vista fisiopato-
lógico, durante el ayuno, el ejercicio Las manifestaciones clínicas se
prolongado o en procesos de ca- presentan, en general, como con-
tabolismo (fiebre, cirugía,….) hay secuencia de una descompensación
mayores necesidades energéticas. producida por un aumento de las
En consecuencia, el aporte energé- necesidades energéticas. La pre-
tico de la glucosa es insuficiente, sentación es muy variable en función
debiendo recurrir a los ácidos gra- del grado de déficit enzimático: des-
sos movilizados a partir del tejido de muerte súbita neonatal ultra
adiposo. Los ácidos grasos son una precoz, no accesible al cribado neo-
fuente directa de energía tanto para natal, hasta formas asintomáticas.

86
En general, la MCADD se manifiesta Para su realización se seguirán las
entre los 3 y 24 meses de vida, tras indicaciones recogidas en el epígra-
un cuadro infeccioso que comporta fe correspondiente del apartado de
aumento de necesidades energé- “aspectos generales del programa”
ticas. Puede presentarse en forma recogido en este documento.
de coma hipoglucémico, vómitos y
letargia, disfunción hepática, síndro- Cumplimentación de la ficha
me de Reye-like, apneas e incluso de datos, autorización y remisión
en algunos casos muerte súbita. A al laboratorio
partir de esta edad hay una mayor
tolerancia al ayuno por la mejoría de Se realiza de acuerdo a lo señalado
la capacidad de la neoglucogénesis. en el epígrafe correspondiente del
apartado de aspectos generales del
programa de este manual. Se remi-
PROTOCOLO PARA tirá la muestra de sangre junto con
LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO la ficha cumplimentada, en su co-
rrespondiente sobre, al laboratorio
Información a los padres o tutores de referencia para el cribado neo-
natal de enfermedades congénitas
Es uno de los aspectos clave del (Laboratorio de Metabolopatías del
programa y deben seguirse las in- Hospital Universitario y Politécnico
dicaciones recogidas en el apartado La Fe de Valencia).
de este manual dedicado a describir
“aspectos generales” comunes al Proceso de laboratorio.
cribado neonatal de estas enferme- Interpretación de los resultados
dades.
Al recibir las muestras, el personal
Toma de muestra del laboratorio debe introducir los
datos del recién nacido en el Registro
El momento idóneo para la toma de de Metabolopatias (MeTaB) y procesar
la muestra es en los primeros días de las muestras.
vida, una vez cumplidas las primeras
48-72 horas, Por ello se recomiendo En el caso de que la muestra recibida
la toma a las 48 horas de vida o al alta no sea correcta, desde el laboratorio
de la maternidad si esta fuera antes, se contactará con los padres para
ya que es preferible al NO cribado. toma una segunda muestra.

87
Figura
Figura7.7.Algoritmo
Algoritmo de de funcionamiento
funcionamiento de cribadodel cribado
neonatal de laneonatal
MCADD de la MCADD

Muestra correcta

SÍ NO

Análisis Contacto por teléfono o


ACILCARNITINAS telegrama para repetir
(MS/MS) toma de muestra

Normal C8 y/o C8/C2 ≥ cut off * CRIBADO


LABORATORIO
(Valorar PERFIL) METABOLOPATÍAS

Respuesta padres DERIVAR A UNIDAD


DE SEGUIMIENTO

Confirmación

ÁCIDOS
ACILCARNITINAS ORGÁNICOS BIOQUÍMICA

Normal Alterado

Respuesta padres Estudio de


mutaciones
* El punto de corte se establece en base a los percentiles 99.5 ó 99.9 de la población de niños cri-
bados mediante muestra de sangre del talón. Estos valores se revisan periódicamente.

88
La prueba del cribado se realiza me- El diagnóstico definitivo se alcanza
diante el análisis de acilcarnitinas por con el estudio de mutaciones en el
espectrometría de masas en tándem gen ACADM. Primero se estudia la
en muestra de sangre impregnada mutación más frecuente, c985A>G. En
en papel. La enfermedad presenta un el caso de no encontrar la mutación
perfil de acilcarnitinas característico en homocigosis se procede a estudios
en el que los marcadores más impor- de secuenciación. La confirmación
tantes son el C8 (octanoilcarnitina) y molecular se realiza en la Unidad de
el cociente C8/C2. El laboratorio esta- Genética del Hospital Universitario y
blecerá sus propios puntos de corte a Politécnico La Fe de Valencia.
partir de los percentiles de su pobla-
ción sana. Estos puntos de corte serán
revisados periódicamente a medida DERIVACIÓN DE LOS
que el programa de cribado avance y CASOS SOSPECHOSOS
la base de datos sea más amplia.
Cuando el laboratorio de cribado
Es importante tener en cuenta que la detecte un caso positivo, contactará
administración de dextrosa en el re- con la Unidad de Nutrición y Meta-
cién nacido enfermo puede provocar bolopatías de Hospital Universitario
un descenso en los niveles de C8 y por y Politécnico La Fe de Valencia y, en
tanto, falsos negativos. caso necesario, con el Servicio de
Neonatología, quienes a su vez se
Las pruebas de confirmación bioquí- pondrán en contacto con los padres
mica se basan en un nuevo análisis de para conocer el estado del niño/a. Un
acilcarnitinas, las cuales presentan pediatra de su hospital de referencia,
un perfil característico de MCADD, previo aviso desde la Unidad de nutri-
con aumento de acilcarnitinas de ción y metabolopatías del H. La Fe o
cadena media, y el análisis de áci- el Servicio de Neonatología valorará
dos orgánicos, por cromatografía de la situación del niño y entre ambos
gases-espectrometría de masas, que servicios se decidirá el medio de
también presentan un perfil caracte- transporte más adecuado del niño/a
rístico con aumento de la excreción de a La Fe para iniciar el proceso de con-
acilglicinas de 6 y 8 átomos de carbo- firmación diagnostica, tratamiento y
no y de ácidos dicarboxílicos de 6 a 10 control.
átomos de carbono.

89
Siempre que se diagnostica una 3.- Se valorará el tratamiento con
MCADD, se valorará en cada caso la carnitina.
ampliación del estudio a otros miem-
bros de la familia.
Medidas de urgencia
La unidad de referencia para toda la
Comunitat Valenciana es la Unidad Ante situaciones de stress (infec-
de Nutrición y Metabolopatías del ción, diarrea,….) se evitará el ayuno
Hospital General Universitario y Poli- prolongado asegurando una ingesta
técnico La Fe de Valencia. adecuada de hidratos de carbono, re-
curriendo al empleo de maltodextrina
o polímeros de glucosa.
TRATAMIENTO DE MCADD
a) Si el niño/a tiene fiebre o
En los primeros días de vida diarrea y tiene buen estado ge-
neral, se pueden seguir estas
1.- Evitar el ayuno prolongado. En los normas.
primeros días de vida el tiempo de o Preparado: polímero de
ayunas nocturno máximo será de glucosa ó maltodextrina en
3-4 horas. polvo
2.- Tomar lactancia materna o fórmu- o Manera de darlo: bebida
la adaptada. Evitar fórmulas ricas frecuente regular o bolos
en triglicéridos de cadena media pequeños.
(como las fórmulas semielemen- o Preparación: (Ver Tabla 11)
tales).

Tabla 11

Concentración aproximada
Edad (años)
del polímero de glucosa
0-1 años 10 gramos en 100 ml
1-2 años 15 gramos en 100 ml
Más de 2 años 20 gramos en 100 ml

90
— Cantidades sugeridas durante oral siguiendo las instrucciones
el primer año: del pediatra, sustituyendo para su
* Edad 0-3 meses…45-80 ml preparación el agua por la solu-
cada 2 horas ción de polímeros de glucosa.
* Edad > 4 meses…90-100 • En caso de no disponer de mal-
ml cada 2 horas todextrina, se le puede dar agua
con azúcar o zumos azucarados o
— Cantidades sugeridas desde el incluso bebidas de refresco azu-
año de vida carada en niños mayores.
* 1-4 años……ofrecer 100- • Una glucemia normal no es indi-
110 ml cada 2 horas cativa de que no esté iniciando una
* 5-8 años……ofrecer 130 ml descompensación.
cada 2 horas
• En cuanto se encuentre mejor, se b) Si el niño/a vomita o está decaído
reintroduce su alimentación habi- o presenta regular estado general
tual. se remitirá a la Unidad de Urgen-
• Si tiene diarrea y vómitos, se aña- cias del Hospital más próximo,
dirán los electrolitos estándar avisándoles de su llegada.
de una solución de rehidratación

91
BIBLIOGRAFÍA

- A laboratory guide to newborn scree- agencias de evaluación de tecnologías


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Bueno MA, Delgado-Pecellín C, Casti- González Lamuño; Mª. J. Juan Fita; L.
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Ribes A, Fraga JM, Rocha H. Newborn dá. Programas de cribado neonatal en
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www.bimdg.org.uk/store/protocols/ ficiencias de la β-oxidación mitocon-
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ts-6_-15-4-08-296679-17-05-2008.pdf. AECOM). En:Sanjurjo P ed. Protocolos
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- Folleto MCADD para padres de Scree- errores congénitos del metabolismo.
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Genetics (STAR-G) Project (U.S.). Dis- ae3com.eu/protocolos/protocolo3.pdf
ponible en http://www.newbornscree- (acceso 30-11-13).
ning.info/Parents/fattyaciddisorders/
MCADD.html (acceso 2-12-13). - Saudubray J-M, van den Berghe G,
Walter JH. (editors) Inborn Metabolic
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- Grupo de trabajo sobre concreción de 5th Edition. Springer 2012.
cartera común de servicios del SNS
para cribado neonatal. Informe del - Walter JH. Tolerance to fast: rational
grupo de expertos sobre concreción and practical evaluation in children
de cartera común de servicios para with hypoketonaemia. J Inherit Metab
el cribado neonatal. Red Española Dis. 2009; 32:214-7.

92
CRIBADO NEONATAL DE
ACIDEMIA GLUTÁRICA (Tipo I)

Grupo de Asesoramiento de Acidemia Glutárica (tipo I) en la Comunitat


Valenciana

- Jaime Dalmau Serra (Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital


General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Isidro Vitoria Miñana (Unidad de Nutrición y Metabolopatías del Hospital


General Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- Mercedes Juste Ruiz (Servicio de Pediatría del Hospital San Juan de Alicante).

- Dolores Rausell Felix (Laboratorio de Metabolopatías y cribado neonatal del


Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia).

- José Vicente Cervera Zamora (Unidad de Genética del Hospital Universitario y


Politécnico La Fe de Valencia).

94
CRIBADO NEONATAL DE
ACIDEMIA GLUTÁRICA (Tipo I)

La Acidemia Glutárica tipo I (GA-I) es En algunos casos no se desarro-


un trastorno genético del metabo- llan estas crisis encefalopáticas y
lismo de las proteínas de herencia permanecen asintomáticos o con
autosómica recesiva, con una inci- mínimas alteraciones neurológicas,
dencia estimada entre 1/30.000 y como la presencia de temblor o dis-
1/100.000. tonía leve.

Se debe a un déficit del enzima glu-


taril CoA deshidrogenasa (GDH),
implicada en la degradación de los PROTOCOLO PARA
aminoácidos lisina y triptófano. Ello LA REALIZACIÓN DEL CRIBADO
conlleva el acúmulo de ácidos glu-
tárico, 3-hidroxiglutárico y otros Información a los padres o tutores
compuestos derivados, muy tóxicos
para el sistema nervioso. Es uno de los aspectos clave del
programa y deben seguirse las in-
La presentación clínica es muy va- dicaciones recogidas en el apartado
riada, generalmente son niños sanos de este manual dedicado a describir
al nacer, que en la mayoría de casos “aspectos generales” comunes al
presentan una crisis encefalopática cribado neonatal de estas enferme-
antes de los 6 años, sobre todo entre dades.
los 4 meses y los 24 meses. La cri-
sis consiste en la aparición súbita de Toma de muestra
convulsiones, disminución del nivel
de conciencia, irritabilidad, hipoto- El momento idóneo para la toma de
nía, dificultades en la alimentación la muestra es en los primeros días de
y la presencia de movimientos in- vida, una vez cumplidas las primeras
voluntarios llamados distónicos o 48-72 horas, Por ello se recomienda
coreicos. El pronóstico de esta crisis la toma a las 48 horas de vida o al alta
encefalopática puede ser muy gra- de la maternidad si esta fuera antes,
ve y condicionar una pérdida de las ya que es preferible al NO cribado.
adquisiciones motrices adquiridas
del paciente. El desencadenante de Para su realización se seguirán las
la crisis encefalopática suele ser un indicaciones recogidas en el epígra-
proceso banal infeccioso o febril. fe correspondiente del apartado de

95
“aspectos generales del programa” trometría de masas en tándem en
recogido en este documento. muestra de sangre impregnada en pa-
pel. La enfermedad presenta un perfil
Cumplimentación de la ficha de acilcarnitinas característico en el
de datos, autorización y remisión que el marcador más importante es
al laboratorio el C5DC (glutarilcarnitina). El labora-
torio establecerá sus propios puntos
Se realiza de acuerdo a lo señalado de corte a partir de los percentiles de
en el epígrafe correspondiente del su población sana. Estos puntos de
apartado de aspectos generales del corte serán revisados periódicamente
programa de este manual. Se remi- a medida que el cribado avance y la
tirá la muestra de sangre junto con base de datos sea más amplia.
la ficha cumplimentada, en su co-
rrespondiente sobre, al laboratorio Es importante resaltar que no to-
de referencia para el cribado neo- dos los recién nacidos pueden ser
natal de enfermedades congénitas diagnosticados por cribado ya que
(Laboratorio de Metabolopatías del aquellos con GA-I bajo excretora pue-
Hospital Universitario y Politécnico den cursar con valores normales de
La Fe de Valencia). C5DC (falsos negativos).
Proceso de laboratorio.
Interpretación de los resultados Las pruebas de confirmación (diag-
nóstico bioquímico) se realizará
Al recibir las muestras, el personal mediante análisis de ácidos orgánicos
del laboratorio debe introducir los en orina por cromatografía de gases-
datos del recién nacido en el Registro espectrometría de masas. Presenta
de Metabolopatias (MeTaB) y procesar un perfil característico con excreción
las muestras. patológica de 3-OH-glutárico que pue-
de ir acompañado o no de excreción
En el caso de que la muestra recibida patológica de ácido glutárico. Pue-
no sea correcta, desde el laboratorio de ser necesaria la cuantificación de
se contactará con los padres para C5DC en orina si el análisis de ácidos
toma una segunda muestra. orgánicos no confirma el diagnóstico.

La prueba de cribado se realiza el El diagnóstico definitivo se alcanza


análisis de acilcarnitinas por espec- con el estudio de mutaciones en el

96
gen GCDH.La confirmación molecular Se valorará en cada caso la amplia-
se realiza en la Unidad de Genética ción del estudio a otros miembros de
del Hospital Universitario y Politécni- la familia.
co La Fe de Valencia.
Figura 8.Figura
Algoritmo dedefuncionamiento
8. Algoritmo del
funcionamiento de cribado cribado
neonatal neonatal de GA-I
de la GA-I

Muestra correcta

SÍ NO

Análisis Contacto por teléfono o


ACILCARNITINAS telegrama para repetir
(MS/MS) toma de muestra

CRIBADO
LABORATORIO
Normal C5DC ≥ cut off * METABOLOPATÍAS
(Valorar PERFIL)

Respuesta padres DERIVAR A UNIDAD


DE SEGUIMIENTO

Confirmación

ÁCIDOS ORGÁNICOS y
ACILCARNITINAS Aminoácidos

Normal Alterado

Respuesta padres Estudio de


mutaciones

* El punto de corte se establece en base a los percentiles 99.5 ó 99.9 de la población de niños cri-
bados mediante muestra de sangre del talón. Estos valores se revisan periódicamente.

97
DERIVACIÓN DE LOS encefalopática descansa en tres pi-
CASOS SOSPECHOSOS lares:

Cuando el Laboratorio de cribado de- 1.- Alimentación especial


tecte un caso positivo, contactará con la El niño tomará una alimen-
Unidad de Nutrición y Metabolopatías tación especial, que será
de Hospital Universitario y Politécnico controlada en la Unidad de Nu-
La Fe de Valencia y, en caso necesario, trición y Metabolopatías del
con el Servicio de Neonatología, quie- hospital de referencia.
nes a su vez se pondrán en contacto
con los padres para conocer el estado En el caso del lactante, toma-
del niño/a. Un pediatra de su hospi- rá una fórmula especial que no
tal de referencia, previo aviso desde la contiene lisina y tiene cantidades
Unidad de nutrición y metabolopatías reducidas de triptófano. Podrá
del H. La Fe o el Servicio de Neonato- tomar lactancia materna, pero
logía valorará la situación del niño/a en cantidades limitadas que indi-
y entre ambos servicios se decidirá el cará el especialista.
medio de transporte más adecuado del
niño/a a La Fe para iniciar el proceso de La alimentación complementaria
confirmación diagnostica, tratamiento incluirá cereales, frutas y verdu-
y control. ras. No se incluirán proteínas de
alto valor biológico, presentes en
La unidad de referencia para toda carnes, pescados, huevos y le-
la Comunitat Valenciana es la Uni- che.
dad de Nutrición y Metabolopatías
del Hospital General Universitario y Esta restricción alimentaria será
Politécnico La Fe de Valencia. más importante en los primeros
6 años de vida.

TRATAMIENTO DE AG-I 2.- Carnitina


Se administra para eliminar los
En los primeros días de vida productos tóxicos acumulados en
el organismo.
El tratamiento, cuyo objetivo es pre-
venir la presentación de una crisis

98
3.- Medidas de urgencia — Cantidades sugeridas desde el
Ante situaciones de stress (in- año de vida
fección, diarrea,….) se evitará el * 1-4 años……ofrecer 100-
ayuno prolongado asegurando una 110 ml cada 2 horas
ingesta adecuada de hidratos de * 5-8 años……ofrecer 130 ml
carbono recurriendo al empleo de cada 2 horas
maltodextrina o polímeros de glu- • En cuanto se encuentre mejor, se
cosa. reintroduce su alimentación habi-
tual.
a) Si el niño/a tiene fiebre o diarrea • Si tiene diarrea y vómitos, a la so-
y tiene buen estado general, se lución de rehidratación oral que
pueden seguir estas normas. indique el pediatra se añadirán
o Preparado: polímero de los polímeros de glucosa en la
glucosa ó maltodextrina en proporción que corresponda a su
polvo edad.
o Manera de darlo: bebida • En caso de no disponer de mal-
frecuente regular o bolos todextrina, se le puede dar agua
pequeños. con azúcar o zumos azucarados o
o Preparación: (Ver Tabla 12) incluso bebidas de refresco azu-
carada en niños mayores.
— Cantidades sugeridas durante
el primer año: b) Si el niño/a vomita o está decaído
* Edad 0-3 meses…45-80 ml o presenta regular estado general
cada 2 horas se remitirá a la Unidad de Urgen-
* Edad > 4 meses…90-100 cias del Hospital más próximo,
ml cada 2 horas avisándoles de su llegada.

Tabla 12

Concentración aproximada
Edad (años)
del polímero de glucosa
0-1 años 10 gramos en 100 ml
1-2 años 15 gramos en 100 ml
Más de 2 años 20 gramos en 100 ml

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Sèrie E:

Sèrie E: nº 61
Programes Sanitaris
nº 61

PROGRAMA
DE CRIBATGE NEONATAL

Programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas en la Comunitat Valenciana


DE MALALTIES
CONGÈNITES
A LA COMUNITAT VALENCIANA