Catalina Medarde Caballero

Servicio de Farmacia
H. U. San Cecilio
Granada

SÍNDROME DE
EATON LAMBERT

PATOLOGÍA DE LA PLACA
MOTORA Y SU TRATAMIENTO
 UNIÓN NEUROMUSCULAR

 PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA

 Trastornos congénitos
 Trastornos adquiridos

 SÍNDROME DE EATON LAMBERT

 Fisiopatología
 Manifestaciones clínicas: síntomas y signos
 Diagnóstico y tratamiento

 SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS:

LEMS Y CÁNCER
 UNIÓN NEUROMUSCULAR

Sinapsis especializada que

transmite impulsos eléctricos
desde el nervio terminal
al músculo esquelético
mediante un neurotransmisor,
la acetilcolina

 Terminal nerviosa
presináptica
 Hendidura sináptica
 Membrana postsináptica
PLACA MOTORA especializada
EXCITACIÓN NERVIOSA CONTRACCIÓN MUSCULAR
 TRANSFORMACIÓN DE LA EXCITACIÓN
NERVIOSA EN CONTRACCIÓN MUSCULAR
1. Llegada PA a la terminal
2. Apertura de canales nerviosa
de calcio
dependientes de
voltaje

4. Liberación
3. Entrada masiva
vesículas de NT
de calcio

5. Interacción ACh
con el receptor
6. Apertura canales de sodio postsináptico
ligando dependientes
 9. Propagación por la fibra muscular

10. Salida de calcio

del RE que provoca
el acoplamiento
actina-miosina

7. Entrada de Na⁺

8. EPP “end plate potential”

Potencial de placa terminal CONTRACCIÓN
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES

-Región presináptica
-Hendidura sináptica
-Región post-sináptica
-Membranas de la
fibra muscular
PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
CONGÉNITOS: (Autosómicos recesivos)

DEFECTOS PRE-SINAPTICOS
* Síntesis/Almacenamiento de Ach -> AChT
DEFECTOS SINAPTICOS
*Deficiencia de AChE en el espacio sináptico

DEFECTOS POST-SINAPTICOS
*AchR (deficiencia del receptor, anormalidades cinéticas:
Canales lentos* y rápidos)
*Deficiencia de Rapsina, DOK7, MUSK…
*Autosómico dominante
PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
ADQUIRIDOS:

DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA

*Sd. Eaton-Lambert AUTOINMUNE

LIBERACION DE ACh *Intox. con Mg Tóxica
*Botulismo Tóxica
PRESINÁPTICO
*Intox.
ACTIVIDAD DE AChE organofosforados Tóxica
SINÁPTICO *Crisis colinérgicas Tóxica

DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE

POSTSINÁPTICO
 CONGÉNITOS
-Mutación AChT: Pre-sináptico

- Episodios repentinos de distrés respiratorio y disnea-> apnea

- Suele mejorar con la edad
- Respuesta parcial a acetilcolinesterásicos

-Mutación AChE: Sináptico

↑ ACh -Bloqueo despolarización Debilidad

espacio -Desensibilización y muscular
sináptico pérdida de AchR
-Miopatía

- Debilidad severa progresiva -> escoliosis y fallo respiratorio

- Piridostigmina a corto plazo. Responden a efedrina
 CONGÉNITOS
- Mutación AChR: Post-sinápticos

Disminuye la expresión de AChR, distribución

irregular
Mayor liberación de Ach
Ptosis, oftalmoplegia, debilidad generalizada

-Deficiencia primaria de rapsina:

Hipotonía, artrogriposis
Mejora

- Otros: DOK-7, MUSK

 CONGÉNITOS
Alteraciones cinéticas de AChR: Post-sinápticos

-Sd. canales lentos: Cierre lento de la apertura

espontánea del receptor/Afinidad anormalmente elevada.
elevada
Aparece más tarde.
Afectados músculos cervicales y extensores de dedos,
ptosis, estrabismo, oftalmoplegia.

-Sd. canales rápidos: Apertura excesivamente breve de

los canales. Respuesta muy disminuida a Ach.
Raro. Normalmente en nacimiento.
Problemas bulbares y/o respiratorios. Alta mortalidad.
 Clínica (manifestaciones
DIAGNÓSTICO: miasténicas en la infancia)
- Estimulación repetitiva positiva a bajas frecuencias
- Test Ac antireceptor, anticanales calcio, antiMUSK
negativos
- Falta de respuesta a inmunosupresores
TRATAMIENTO
- Respuesta a ACh disminuida :
Inhibidores AChE/3,4-DAP
- Respuesta a ACh aumentada (SCCMS):
Quinidina
Bloquean AChR abiertos
Fluoxetina
PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
ADQUIRIDOS:

DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA

*Sd. Eaton-Lambert AUTOINMUNE

LIBERACION DE ACh *Intox. con Mg Tóxica
*Botulismo Tóxica
PRESINÁPTICO
*Intox.
ACTIVIDAD DE AChE organofosforados Tóxica
SINÁPTICO *Crisis colinérgicas Tóxica

DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE

POSTSINÁPTICO
 ADQUIRIDOS
MIASTENIA GRAVIS (25-125 casos/millón hab.)
Reducción en el número de AChR en la unión
neuromuscular por autoanticuerpos (80%).

Debilidad muscular fluctuante

Ocular Extremidades Respiratorio
Bulbar

Ptosis Disartria Proximal y Disnea

Diplopía Disfagia simétrico Fallo respiratorio
Disfonía Superiores

En muchos casos por hiperplasia y neoplasia tímicas.

 MIASTENIA GRAVIS

DIAGNÓSTICO  Test edrofonio o “ice pack”

 Electrofisiológicos
 Detección de Ac

TRATAMIENTO a) Inhibidores de la AChE

b) Inmunosupresión
(prednisona)
c) Plasmaféresis
d) IV Ig
e) Timectomía
 CONGÉNITOS
SÍNDROME DE EATON LAMBERT
Trastorno de la transmisión neuromuscular por
autoanticuerpos anticanales de calcio.

Prevalencia no conocida.
1.7 millones: 220 casos MG, 10 casos LEMS.

Asociado a malignidad (SCLC).

SCLC: 3% desarrollan LEMS.
No relacionado con el pronóstico de SCLC.
27% LEMS sin SCLC y 11% LEMS asociado a SCLC:
DM1 o trastornos del tiroides.
FISIOPATOLOGÍA
 Amplitud EPP normal – Sensibilidad a ACh.
Amplitud EPP evocado muy disminuida – Reducción en la
liberación de ACh.

 Número de vesículas, concentración presináptica de ACh,

receptores postsinápticos: normal.

Mayor liberación ACh al aumentar concentraciones de calcio.

Trastorno presináptico de la liberación de acetilcolina

por disminución de la entrada de calcio en la terminal
nerviosa.

La entrada de calcio determina la exocitosis de las vesículas

CANALES DE CALCIO
Proteína transmembrana
con múltiples subunidades.

Canal para el calcio, sensor de voltaje y

ligando en subunidad α1.
Según las características de α1, varios
VGCCs: L, N, P/Q.
P/Q-VGCCs: 95% de los receptores
funcionales de la unión neuromuscular.

Autoanticuerpos que interfieren con el flujo normal de

calcio.
SÍNTOMAS PRESENTACIÓN CLÍNICA

-Debilidad muscular proximal progresiva.

-Dificultad para andar, levantarse de la silla, subir escaleras.

Se suele preservar la función muscular distal.

-Alteraciones autonómicas (sequedad de boca,

disfunción eréctil).
Ptosis, disartria, disfagia.

No suele haber manifestaciones respiratorias.

 PRESENTACIÓN CLÍNICA
SIGNOS

Debilidad proximal sin atrofia muscular.

Ptosis.

Reflejos deprimidos o ausentes.

Facilitación tras activación.

Disfunción autonómica presente pero no determinante.

Respuesta pupilar a la luz disminuida.
Sequedad de boca.
 EATON LAMBERT vs. MIASTENIA GRAVIS
LEMS: MG:

-Debilidad inicial MMII.

-Debilidad inicial
muscular extraocular.
- Siempre debilidad MMII.
Nunca restringido a
- Implicación de nervios
músculos extraoculares,
craneales más severa.
orofaríngeos o MMSS.
- “Fatigable ptosis”
- Elevación paradójica
del párpado.

Ambos: Baja incidencia de debilidad muscular orofaríngea.

 DIAGNÓSTICO
Confirmación Anticuerpos anti-canales de calcio
CLÍNICA
Electrodiagnóstico

Debilidad + sequedad de boca +

hiporreflexia + debilidad orofaríngea o ptosis

Sugiere LEMS

 Siempre buscar malignidad

 DIAGNÓSTICO
Ac anti VGCC – Muy específico. 85-95% P/Q.

Confirma el diagnóstico en pacientes con clínica y

electrofisiología sugerentes de LEMS.

Por sí solo no es determinante (especialmente si hay

malignidad).

Neurofisiología – Patrón característico.

Aumento de la amplitud PA tras estimulación.
Test de ejercicio: (Facilitación)
Amplitud PA en reposo disminuido.
Aumento tras 10’’ de ejercicio.

Estimulación nerviosa repetitiva (RNS):

- Alta frecuencia (10-50 Hz). Más sensitivo pero doloroso.
Realizar en pacientes con evidencia clínica de
LEMS cuando no se puede confirmar con test
de ejercicio.
- Baja frecuencia (2-3 Hz).

Single fiber EMG:

Más sensitivo pero menos específico y disponible.
 DIAGNÓSTICO

10’’
ejercicio

Facilitación post-ejercicio

Aumento amplitud PA >100% tras estimulación se considera

diagnóstico de trastorno presináptico de la unión
neuromuscular.
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Con trastornos con debilidad muscular progresiva

 Debilidad muscular proximal progresiva -> Trastorno

inflamatorio muscular? Distrofia muscular?
* Si los reflejos se conservan. En LEMS se pierden a
no ser que se activen por ejercicio.

 Anormalidades craneales -> Pensar en MG (diferencias

clínicas)

 Alteraciones sensoriales -> Polineuropatía,

poliradiculopatía…
* En LEMS las alteraciones son puramente motoras
RECAPITULANDO…
 SÍNDROME DE EATON LAMBERT

Debilidad muscular proximal progresiva

Implicación extremidades inferiores
Alteraciones autonómicas
Reflejos disminuidos o ausentes
Facilitación post-ejercicio
Diagnóstico -> clínica + facilitación + Ac
 TRATAMIENTO

SINTOMÁTICO INMUNOLÓGICO

 Guanidina  Plasmaféresis
 Aminopiridinas:  IgG i.v.
Inmunosupresores
4-aminopiridina
orales
3,4-diaminopiridina  Glucocorticoides
 Inhibidores de AChE

 Más efectivo: TRATAR LA NEOPLASIA SI EXISTE

 TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
ACh disponible.
Más efectivo: aumentar la liberación.

Guanidina – Máximo 1g/día + Piridostigmina

Toxicidad: controles hematológicos, hepáticos y
renales

Aminopiridinas – Bloquean canales K+

Prolongan la despolarización

Entrada de calcio Liberación de ACh.

 Dalfampiridina (4-aminopiridina): Pasa BHE -> Efectos
adversos (convulsiones)

 Amifampridina (3,4 diaminopiridina): Mejor tolerada.

Incremento fuerza muscular y de la amplitud PA.
20mg c/6h. Máximo 80mg/día
Precaución en epilepsia: mínima dosis posible
Uso compasivo. Medicamento extranjero

Inhibidores AChE – Piridostigmina es la mejor tolerada.

Combinar con 3,4 DAP o guanidina.
Dudosa utilidad. 30-180mg. Náuseas, diarrea.
Debilidad muscular Respuesta limitada a
marcada tto sintomático
INMUNOTERAPIA

Plasmaféresis – Beneficio a corto plazo.

Protocolo? MG: 5 veces (3-5L cada vez) en 7-14 días.
Limitaciones: acceso vascular necesario, disponibilidad del
procedimiento, coste.

IgG i.v. – No específica. Reduce nº Ac

Mejora fuerza muscular
Pico a las 2-4 semanas. Reaparición debilidad -> Repetición
Bien tolerado.
Glucocorticoides – Prednisona: 1mg/kg/día inicio.
Disminuir si mejora (meses). Reducir dosis hasta 20mg/día.
Prestar atención a insuficiencia adrenal

Inmunosupresores orales – Buena opción coste-efectividad.

Práctico.

Azatioprina: 50mg c/12h inicio. Aumentar

25-50mg/semana hasta 2-3mg/kg/día.
Varias dosis/día reducen efectos gastrointestinales.
Micofenolato: En caso de no tolerar azatioprina.
LEMS refractario: ciclosporina o IgG i.v.+inmunosupresor oral
 ESTRATEGIAS
Mejorar la debilidad muscular. Paraneoplásico=No paraneopl.

Piridostigmina (30-120mg/6h)

sino: + 3,4 DAP (10-25mg/6-8h)

ó: + guanidina (5-10mg/kg/día. Máximo 30mg/kg/día.
Monitorizar)

si refractario: IgG i.v. 2 g/kg en 2-5 días. Repetir en intervalos

de 4-12 semanas según síntomas.
ó: inmunosupresores orales (prednisona más experiencia y
efectos adversos). Reticencia al uso si cáncer.

Plasmaféresis más engorroso, sólo en situaciones especiales.

 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
Grupo heterogéneo de desórdenes producidos por
causas diferentes de: metástasis, déficits metabólicos
o nutricionales, infecciones, coagulopatías o efectos
secundarios del tratamiento.

Relacionados principalmente con Cáncer de pulmón

Linfoma
Neurológicos (SPN) Ca. ginecológicos
Endocrinos
g.i.
Dermatológicos…
 EFECTOS SISTÉMICOS DE LAS NEOPLASIAS

Alteraciones funcionales en el Alteraciones funcionales en los

órgano primario del tumor órganos de la metástasis

Efectos tóxicos Efectos metabólicos

Efectos de la acción de mediadores (GF, citokinas, hormonas)

producidos por el tumor o derivados de la acción de autoAc
producidos por el organismo contra las células tumorales.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
 MECANISMO AUTOINMUNE IMPLICADO EN LOS SPN

Autoanticuerpos altamente
específicos contra antígenos
onconeuronales -> Patología
autoinmune
 SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
En <1% de pacientes con cáncer
Aparición del cuadro clínico sin evidencia de cáncer
Baja incidencia
Sospechar!
En >60% de los casos precede al diagnóstico

- Degeneración paraneoplásica cerebelar (PCD)

- Encefalomielitis paraneoplásica/Neuropatía
Más
sensorial (PEM/PSN)
comunes
- Opsoclonía mioclonía paraneoplásica (POM)
- LEMS
Ag onconeuronal VGCC
¡MUCHAS GRACIAS!