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I.

INTRODUCCION
Si pudieras hacer un acercamiento y mirar el ADN en la punta de uno de tus
cromosomas, ¿qué verías? Tal vez esperarías encontrar genes o algunas
secuencias de ADN que participen en la regulación génica. En cambio, lo que
realmente encontrarías es una única secuencia – TTAGGG – repetida una y otra
vez, cientos o incluso miles de veces.
Las regiones repetitivas en los extremos de los cromosomas se llaman telómeros
y se encuentran en una amplia gama de especies eucariontes, desde seres
humanos hasta protistas unicelulares. Los telómeros actúan como tapones que
protegen las regiones internas de los cromosomas y se desgastan un poco en
cada ronda de replicación del ADN.
En este artículo, veremos más de cerca porque son necesarios los telómeros, por
qué se acortan durante la replicación del ADN y principalmente cómo se usa la
enzima telomerasa para extenderlos.
II. OBJETIVO
- Realizar una revisión bibliográfica sobre la telomerasa y conocer la
importancia de este.
III. MARCO TEORICO
Problema al final de la replicación
A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular, los
organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se presenta el
problema de su acortamiento durante la replicación. Este acortamiento es debido a
que al eliminar el cebador de los fragmentos de Okazaki del extremo 5' de la
cadena retardada (en el telómero del nuevo cromosoma) se produce un hueco que
no puede ser rellenado por acción de las ADN polimerasa.
La enzima ADN polimerasa sólo añade nucleótidos en dirección 5' - 3' y necesita
un extremo 3'–OH libre que no existe tras la eliminación del cebador por lo que no
puede completar la síntesis del último fragmento de Okazaki.
De esta manera, en las células somáticas ya maduras se acortan los telómeros a
razón de 15 a 25 nucleótidos en cada proceso replicativo, el número de
nucleótidos correspondientes a un cebador.
Los telómeros
Para evitar la pérdida de genes por el desgaste de los extremos del cromosoma,
las puntas de los cromosomas eucariontes tienen “tapones” de ADN especializado
llamadas telómeros. Los telómeros se componen de cientos o miles de
repeticiones de la misma secuencia corta de ADN, que varía entre organismos,
pero en seres humanos y otros mamíferos es 5'-TTAGGG-3'.
Los telómeros necesitan protegerse de los sistemas de reparación del ADN de la
célula porque tienen cadenas sobresalientes que "parecen" ADN dañado. La
cadena sobresaliente en el extremo de la cadena rezagada del cromosoma se
debe a la replicación incompleta de los extremos (observa la figura anterior). La
parte sobresaliente en el extremo de la cadena líder del cromosoma se genera por
enzimas que cortan y eliminan parte del ADN.
En algunas especies (como los seres humanos), las cadenas sobresalientes se
unen a repeticiones complementarias en ADN de doble cadena cercano y causan
que los extremos del telómero formen bucles protectores. Las proteínas asociadas
a los extremos de los telómeros también ayudan a protegerlos y evitan que se
activen vías de reparación del ADN.

Las repeticiones que componen un telómero se pierden lentamente después de


muchos ciclos de división, y proporcionan un amortiguador que protege las
regiones internas del cromosoma que contienen los genes (al menos por un
periodo de tiempo). El acortamiento de los telómeros se ha relacionado con el
envejecimiento celular y la pérdida progresiva de los telómeros podría explicar por
qué las células solo pueden dividirse un cierto número de veces.
La telomerasa
La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico
con actividad polimerasa que está presente en células de la línea germinal, en
tejidos fetales y en ciertas células madre poco diferenciadas, que replica el DNA
en los extremos de los cromosomas eucarióticos y permite el alargamiento de los
telómeros. También se encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares.
La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del
nacimiento, produciéndose un acortamiento del telómero después de cada división
celular.
Descubrimiento
Fue descubierta por Elizabeth Blackburn y Carol Greider en 1985 estudiando el
protozoo Tetrahymena. La telomerasa de dicho protozoo presenta un ARN de una
longitud de 159 nucleótidos en los que encontramos la secuencia 3'-
AACCCCAAC-5', que es complementaria a la secuencia telomérica de
Tetrahymena que es: 5'-TTGGGG-3'. Por lo tanto, dicha secuencia de ARN le
sirve a la enzima de molde para la síntesis del ADN del telómero haciendo copias
de la secuencia TTGGGG (TTAGGG en telómeros humanos).
Composición y estructura
La telomerasa es una enzima que se encarga de la adición de
desoxirribonucleótidos a los extremos de los telómeros, pero dicha adición está
dirigida por una secuencia de ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir
que se trata de una transcriptasa inversa de características especiales. Hablamos
de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la misma secuencia de ADN.
La telomerasa está formada por dos componentes:
- Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de ARN de la
telomerasa (también llamado TR o TER, de telomerase RNA) que se
encuentra totalmente integrado en la enzima. Según las especies, éste
puede tener entre 146 y 1 544 nucleótidos de longitud. La secuencia molde
del telómero suele tener una longitud de entre 9 y 28 nucleótidos y es
característica de cada especie (véase telómero).
- Componente proteico: es la parte de la enzima que contiene la capacidad
transcriptasa inversa (TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase);
invierte el curso normal de la información (ADN hacia ARN), trascribiendo el
ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros es la actividad
telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el resto
de ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin
embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador.
Modo de acción de la telomerasa
La cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación (ya que la replicación
es semiconservadora y, por lo tanto, cada célula hija hereda una cadena antigua y
otra de nueva síntesis) no está apareada con la cadena de nueva síntesis debido
a la eliminación del cebador antes citada. El trozo de molécula de ADN telomérico
no apareado presenta repeticiones en tándem (en humanos hay centenares de
repeticiones de la secuencia TTAGGG) que siempre son ricas en guanina ya que
su apareamiento con el nucleótido citosina se realiza mediante tres enlaces de
hidrógeno en lugar de dos como en el caso de adenina con timina, lo que le
confiere mayor estabilidad al telómero.
Para rellenar el hueco correspondiente al cebador la telomerasa reconoce dichas
secuencias en tándem y realiza una extensión del telómero en dirección 5' - 3',
utilizando como molde para la síntesis de ADN, su propia molécula de ARN sin
necesidad de cebador alguno.
La enzima hibrida su molde de ARN con el ADN del telómero y añade las bases
una a una hasta completar la secuencia de ADN complementaria a su ARN. Tras
esto, se desplaza más adelante y repite este mecanismo, construyendo de este
modo el telómero de forma discontinua.
De esta manera, tras sucesivos ciclos de extensión la enzima va a producir un
extremo 3' libre más largo que el existente al final de la replicación, extremo que
deja espacio para que se una un cebador y se inicie la síntesis de la cadena
retardada en la otra cadena por acción de las ADN polimerasas dando lugar a un
telómero bicatenario.
Tras esto se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina
el último ARN cebador, pero sin consecuencias ya que se ha conseguido
mantener e incluso aumentar la longitud del telómero.
La telomerasa y la senescencia celular
La senescencia celular es el proceso por el que una célula pierde con el tiempo o
con sucesivas divisiones la capacidad de reproducirse. Hace más de 30 años,
Hayflick observó la senescencia replicativa en fibroblastos mantenidos en placas
de cultivo. Publicó que éstos dejan de dividirse tras unas 50 divisiones,
manteniéndose metabólicamente activos pero sin proliferar, hasta morir con el
paso del tiempo. Esto puede deberse al acortamiento de las regiones teloméricas.
Los telómeros, debido a su forma especial de empaquetamiento, están implicados
en el mantenimiento de la integridad del ADN funcional de los cromosomas,
protegiéndolo del ataque de exonucleasas que producirían la pérdida de
nucleótidos de los extremos de la molécula de ADN. Además impiden que se
produzcan fusiones espontáneas entre los extremos de los cromosomas.
Las células somáticas diferenciadas no presentan actividad telomerasa, por lo que
los telómeros de sus cromosomas se van acortando tras cada proceso de división.
Debido a que los telómeros son repeticiones no codificantes, este acortamiento no
produce inicialmente daños en la secuencia codificante, pero llegará un punto en
que se acaben las repeticiones teloméricas y se pierdan regiones codificantes.
Este hecho nos puede hacer pensar que los telómeros están implicados en que
las células diferenciadas tengan un número limitado de divisiones celulares tras
las cuales se produce su muerte por senescencia; es decir, que el acortamiento de
los telómeros está relacionado con la senescencia replicativa de las células
somáticas diferenciadas carentes de actividad telomerasa. Esto nos indica que el
acortamiento telomérico funciona como un reloj que lleva a cabo la cuenta de las
divisiones celulares que le quedan a una determinada célula.
La necesidad de que los telómeros mantengan su integridad para que las células
puedan completar sus ciclos celulares se ha puesto de manifiesto mediante la
utilización de YAC o cromosomas artificiales de levadura. Se ha demostrado que
los YAC se mantienen en buenas condiciones cuando se insertan en células de
levaduras, puesto que contienen telomerasa (ya que en organismos eucariotas
unicelulares la presencia y actividad de la telomerasa es crucial para garantizar la
supervivencia y evitar la pérdida de material genético), pero, sin embargo, si se
cultivan en medios sin telomerasa, los telómeros desaparecen con el tiempo.
Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han
desarrollado un tratamiento que actúa sobre los genes de tal modo que, aplicado
una sola vez en animales adultos, consigue de manera segura alargar la vida
media de los individuos. Este tipo de investigaciones obligaba a modificar
permanentemente los genes de los animales desde la fase embrionaria. Sin
embargo, la terapia génica desarrollada por el CNIO para combatir el
envejecimiento se ha probado en ratones adultos de uno y dos años, con un
efecto rejuvenecedor sobre ellos. El procedimiento consiste en tratar de modificar
la carga genética de un virus cuyo ADN ha sido modificado; sus genes se
sustituyen por uno de los genes más importantes para el envejecimiento de las
especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa. El virus con el ADN
tratado e inoculado en el animal actúa como un vehículo que deposita el gen de la
telomerasa en las células.
Pruebas que relacionan la telomerasa y la senescencia
Recientes estudios con esta enzima han demostrado que la introducción de
telomerasa en células somáticas produce la regeneración de los telómeros. Es
decir, anula el proceso de envejecimiento y muerte celular. En 1998, Bodnar y col.
introdujeron en dos tipos de células humanas normales (sin actividad telomerasa)
el gen que codifica la telomerasa. En contraste con las células normales que
mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros, los clones que
expresaban la TERT mostraron telómeros elongados, se dividían vigorosamente y
mostraron una reducción de la beta–galactosidasa, un biomarcador de la
senescencia. Las células transformadas para expresar la TERT mostraron un
cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones.
Se ha demostrado que el acortamiento telomérico aumenta proporcionalmente con
el número de divisiones o con la edad del organismo eucariótico. Además los
enfermos con síndromes de envejecimiento prematuro presentan una acelerada
pérdida de telomerasa.
Además de las anteriores, podemos concluir, a modo de resumen, una serie de
pruebas generales que demuestran que el acortamiento de los telómeros está
implicado en el envejecimiento y senescencia:
Los telómeros se alargan durante el desarrollo temprano. En las células del
embrión, los telómeros pueden llegar a ser más largos que los del cigoto debido a
que la telomerasa está activa.
La línea germinal presenta la telomerasa activa. Los gametos formarían un cigoto
con una suficiente longitud telomérica para poder llevar a cabo su proliferación.
Las células madre presenta telomerasa activa. Debido a la necesidad de
autoperpetuación de las células madre, necesitan ser capaces de mantener los
telómeros con una longitud adecuada para que no se produzcan daños en el ADN.
El acortamiento telomérico de las células somáticas está relacionado linealmente
con su capacidad proliferativa. Los telómeros de las células diferenciadas serán
más cortos en células que se hayan dividido más veces que los de células más
jóvenes. Además, las células de organismos de edad más avanzada se dividen
menos veces que las células de organismos de menor edad.
Las células que han sufrido una transformación suelen presentar actividad
telomerasa. Nos referimos a células transformadas en laboratorio para
mantenerse indefinidamente en cultivo, y a las células cancerosas que también se
autoperpetúan.
Esto podría conducir a tratamientos con telomerasa que evitarían por completo la
muerte, tanto celular como del individuo, es decir, sería el fármaco que otorgaría la
inmortalidad, salvo por un contratiempo: al administrar telomerasa a seres
pluricelulares complejos como los humanos o animales, la célula empieza a
dividirse indefinidamente, es decir, crea un tumor maligno que se divide a gran
velocidad y, teniendo en cuenta que evita el envejecimiento pero no los demás
males, provocaría la muerte por cáncer.
IV. CONCLUSION
- No existe una tendencia general a la reducción telomérica en tejidos
malignos.
Los agentes inhibidores de la telomerasa pueden provocar que las células
cancerosas pierdan sus telómeros y mueran, antes de que las células
normales, con telómeros mucho más largos, pierdan una cantidad de
telómeros lo suficientemente grande como para que sufran cualquier efecto
adverso.
Los telómeros y la telomerasa tienen un papel clave en procesos tan
importantes para la salud humana como el cáncer, el envejecimiento y la
sensibilidad a radiaciones ionizantes.
V. BIBLIOGRAFIA
- https://es.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-
material/dna-replication/a/telomeres-telomerase
- http://www.aecientificos.es/empresas/aecientificos/documentos/revision_def
initiva_telomeros_figuras.pdf
- https://es.wikipedia.org/wiki/Telomerasa
- http://bvs.sld.cu/revistas/mciego/vol11_01_05/revisiones/r5_v11_0105.htm
- https://www.saludpanama.com/telomeros-y-telomerasa-conoce-su-relacion-
con-el-envejecimiento-y-el-cancer

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