TITULO: El Bloqueo de la Vasopresina Corrige la Retención de Agua

y la Hiponatremia en la Insuficiencia Cardíaca Congestiva

AUTOR: LeJemtel TH, Serrano C

TITULO ORIGINAL: Vasopressin Dysregulation: Hyponatremia, Fluid

Retention and Congestive Heart Failure

CITA: International Journal of Cardiology 120(1):1-9, Ago 2007

MICRO: El bloqueo de los receptores renales (V2) por las drogas

tolvaptan y lixivaptan, y de la combinación de los receptores renales
y vasculares (V2/V1A) por el conivaptan, mejora el equilibrio
hidrosalino en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Introducción

La vasopresina arginina (VPA), también conocida como hormona

antidiurética, cumple un papel central en la regulación del balance
hidroelectrolítico. La VPA es un nonapéptido secretado por neuronas
del hipotálamo que se proyecta a la glándula pituitaria (hipófisis) en
respuesta a los cambios en la osmolaridad plasmática. Los receptores
de la membrana celular de la VPA son clasificados como
V1A (expresados sobre el músculo liso vascular y plaquetas),
V1B (pituitario, también conocido como V3) y V2 (renal).

La VPA, que modula la reabsorción de agua por el riñón mediante la

estimulación de los receptores V2, es un potente vasoconstrictor;
además, estimula la agregación plaquetaria a través de la
estimulación de los receptores V1A. Por lo tanto, cumple un papel
importante en el balance hidroelectrolítico, el control del tono
vascular y la contractilidad cardiovascular. La desregulación de la
secreción de VPA produce la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC), el síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SSIHA) y cirrosis, que se asocian con niveles elevados
de VPA.

Regulación del balance de agua por VPA

La VPA regula el balance de agua a través de la absorción de agua

libre de solutos en los túbulos distales y colectores del riñón, con
reducción del flujo urinario. El estímulo para la secreción de VPA en
condiciones normales es el incremento de la osmolaridad. La
respuesta renal a la estimulación de los receptores V2 es regulada por
una familia de proteínas, las acuaporinas. De las 7 acuaporinas
expresadas en el riñón, la acuaporina-2 es el objetivo principal de la
ligadura con VPA.

La liberación de VPA también es estimulada a través de los

barorreceptores atrial y arterial en respuesta a la hipotensión o
depleción de volumen. Una reducción del volumen plasmático o de la
presión arterial mayor del 10% o 20% estimula la liberación de VPA.
Este estímulo no osmótico es el motivo principal de la secreción de
VPA en condiciones patológicas como la ICC.

La desregulación de la secreción de la VPA y el predominio de la

liberación no osmótica de ésta por sobre la regulación osmótica
sucede en diversas condiciones y produce pérdida de equilibrio de
agua e hiponatremia, que se define como una concentración sérica de
sodio menor de 135 mEq/l. En el SSIHA, la secreción de VPA no es
suprimida cuando la osmolaridad plasmática es inferior al nivel
normal. La hiponatremia se produce con frecuencia en estadios
avanzados de ICC y en otras enfermedades relacionadas con la
desregulación de VPA, como los trastornos pulmonares, tumores y
cirrosis descompensada con ascitis.

Desregulación de la VPA en la ICC: hiponatremia y retención

de líquidos

En la ICC, los niveles de VPA circulantes están elevados

(particularmente en pacientes descompensados y con hiponatremia)
y son 2 a 3 veces mayores que en sujetos sanos. Este incremento de
la VPA se asocia con incapacidad para excretar agua y contribuye a la
progresión de la ICC y a la aparición de hiponatremia mediante la
estimulación de los receptores V1A y V2. En estos pacientes con ICC,
la contractilidad cardíaca disminuida produce una reducción del
volumen minuto y de la presión arterial que estimula la retención de
agua causada por disminución del filtrado glomerular distal y por el
incremento plasmático de los niveles de VPA en respuesta a la
estimulación no osmótica.

La liberación no osmótica de VPA se produce en la ICC a pesar del

incremento del volumen plasmático debido a la activación de los
barorreceptores estimulados por una reducción del estiramiento
auricular izquierdo, de la presión arterial, o por ambas causas. El
incremento de la activación de barorreceptores promueve una
respuesta neurohumoral compensatoria que incluye la activación del
sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-
aldosterona (SRAA), que causa mayor liberación no osmótica de VPA,
deterioro hemodinámico real y reducción de la excreción de agua.
La hiponatremia es un predictor independiente de evolución adversa y
muerte en la ICC, de lenta evolución en estos pacientes y muchas
veces clínicamente asintomática. Cuando la hiponatremia es grave, la
supervivencia media de estos pacientes es de pocos meses a pocos
años.

Receptores VPA como objetivos neurohormonales para el

tratamiento de la hiponatremia en la ICC

Las terapéuticas actuales para corregir la hiponatremia se focalizan

en una actividad inapropiada del sistema nervioso simpático y del
SRAA, que son 2 de los 3 componentes del eje neurohumoral de la
regulación cardiovascular; el tercer componente del eje es la VPA. Los
antagonistas de los receptores V1A y V2 tienen el potencial de prevenir
o revertir la hiponatremia a través de la acuaresis, que es una
excreción de agua libre de electrolitos. Los diuréticos, utilizados con
frecuencia para tratar la sobrecarga en la ICC, no promueven la
excreción de agua libre. Dado que el estímulo no osmótico predomina
sobre el osmótico en la ICC secundaria a disfunción sistólica
ventricular izquierda, el antagonismo combinado de los receptores
V2 (retención de agua) y V1A (vasoconstricción) provee un avance
terapéutico que tiene el beneficio de prevenir la activación de los
receptores V1A no bloqueados luego de la administración de
antagonistas de los receptores V2.

Antagonistas de los receptores V2 y V1A/V2

La eficacia y tolerabilidad de los antagonistas de los receptores

V2 tolvaptan y lixivaptan, ambos en la última fase del desarrollo
clínico, han sido evaluadas en ensayos clínicos con pacientes con
hiponatremia que presentan ICC, cirrosis o SSIHA. El antagonista
intravenoso de los receptores V1A/V2 conivaptan fue aprobado para el
tratamiento de la hiponatremia euvolémica en pacientes
hospitalizados y evaluado en pacientes con hiponatremia
hipervolémica e insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Se ha
demostrado en modelos animales de insuficiencia cardíaca que los
antagonistas de los receptores VPA, solos o en combinación con
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, promueven
acuaresis, efectos sobre la expresión de la acuaporina-2 y beneficios
hemodinámicos.

Farmacología clínica

El tolvaptan es ampliamente metabolizado por el sistema enzimático

citocromo P450 CYP 3A4. Menos del 1% de la droga es excretado sin
cambios en la orina. La administración concomitante con ketoconazol,
un inhibidor del CYP 3A4, puede incrementar el área bajo la curva de
concentración plasmática-tiempo del tolvaptan en un 440% y la
concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 250%. La amiodarona
y desetilamiodarona no incrementan la concentración del tolvaptan.

Los efectos farmacodinámicos de una dosis oral única del antagonista

de los receptores V2 lixivaptan fueron evaluados en un ensayo
aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de dosis
escalonadas, que incluyó a 5 pacientes con cirrosis y ascitis. Cuatro
pacientes recibieron lixivaptan en 5 dosis únicas ascendentes (25, 50,
100, 200 y 300 mg). El lixivaptan es rápidamente absorbido y alcanza
su concentración sérica máxima dentro de la primera hora de
administración. La vida media de eliminación es dependiente de la
dosis y se encuentra en el intervalo de 9.0 horas (100 mg) a 22.6
horas (200 mg).

Los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del conivaptan

(administrado en dosis única por vía oral de 60 mg o intravenosa de
50 mg) fueron evaluados en un estudio abierto, aleatorizado y
cruzado que incluyó a 6 voluntarios sanos hombres entre los 21 y 30
años. En esta población, el conivaptan tuvo una biodisponibilidad oral
del 44%. La vida media de distribución de la dosis intravenosa fue de
0.15 horas y la Cmáx media resultó de 2.681 ng/ml. El conivaptan se
mostró como un potente antagonista de los receptores V2 y débil por
los receptores V1. El efecto máximo del antagonismo fue evidente 2
horas después de la administración y sus efectos farmacodinámicos
se prolongaron por 6 horas. El conivaptan, por vía intravenosa u oral,
incrementa significativamente el volumen urinario y la osmolaridad
urinaria y plasmática.

Eficacia clínica

Tolvaptan. Es un antagonista oral de los receptores V2 en desarrollo

para el tratamiento de la ICC e hiponatremia, 29 veces más selectivo
para los receptores V2 que para los V1A.

El estudio ACTIV en la ICC (Acute and Chronic Therapeutic Impact of

a Vasopresin Antagonist, [Tolvaptan] in Congestive Heart Failure),
aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, fue diseñado
para evaluar la eficacia y seguridad del tolvaptan (30 mg, 60 mg o 90
mg) en 319 pacientes hospitalizados con diagnóstico de exacerbación
aguda de la ICC. El tratamiento con cualquiera de las 3 dosis
evaluadas produjo una reducción significativamente mayor del peso
corporal medio a las 24 horas en comparación con el placebo, pero no
tuvo efectos sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca a los 60
días. El tolvaptan redujo la mortalidad a los 60 días en pacientes con
disfunción renal o congestión sistémica grave, y se asoció con un
rápido incremento del sodio sérico y retorno a valores normales, que
se mantuvieron durante todo el estudio, con buena tolerabilidad.
Los efectos a corto plazo y largo plazo del tolvaptan en dosis oral de
30 mg/día en pacientes hospitalizados con agravamiento de la
insuficiencia cardíaca fueron evaluados en el estudio EVEREST
(Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study
with Tolvaptan). La eficacia primaria incluyó el tiempo hasta la
muerte por cualquier causa y el tiempo hasta el primer evento de
muerte u hospitalización por causa cardiovascular. Se requiere para
lograr significación estadística el enrolamiento de 3 600 pacientes.
Este estudio destaca la importancia del tratamiento de la
hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Lixivaptan. Se trata de un antagonista de los receptores V2 de

administración oral en desarrollo para el tratamiento de la
hiponatremia asociada con ICC, cirrosis o SSIHA. Esta afinidad por los
receptores V2 es aproximadamente 100 veces mayor que por los
V1A. En un estudio a doble ciego, controlado con placebo, la eficacia y
seguridad de lixivaptan (administrado en una dosis oral única de 10,
30 75, 150, 250 o 400 mg) fueron evaluadas en 42 pacientes con
hiponatremia dilucional (sodio sérico igual o mayor de 120 y menor
de 140 mEq/l) e insuficiencia cardíaca crónica de clase II/III según la
clasificación NYHA. Todas las dosis de lixivaptan mayores de 10 mg
produjeron mayor incremento del flujo urinario y excreción de agua
libre de solutos dentro de las 2 horas luego de la administración. El
lixivaptan demostró una disminución significativa y relacionada con
las dosis en la osmolaridad urinaria, pero no tuvo efectos sobre los
niveles plasmáticos de renina, norepinefrina, aldosterona, péptido
natriurético atrial y endotelina-1. En este estudio, el lixivaptan fue
bien tolerado y no se asoció con ningún evento adverso grave.

Conivaptan. La eficacia y seguridad del conivaptan, un antagonista de

los receptores V1A/V2, han sido evaluadas en pacientes con
hiponatremia euvolémica e hipervolémica; el conivaptan tuvo una
alta e igual afinidad para ambos receptores. Los efectos
hemodinámicos y acuaréticos del conivaptan fueron evaluados en un
estudio a doble ciego que incluyó a 142 pacientes con insuficiencia
cardíaca de clase III/IV de la clasificación de la NYHA debido a
disfunción sistólica ventricular izquierda. Los pacientes continuaron
recibiendo una terapia estándar. Una única dosis intravenosa de
conivaptan (10, 20 o 40 mg) redujo la presión de enclavamiento
capilar pulmonar y la presión auricular derecha, incrementó el
volumen urinario y disminuyó la osmolaridad urinaria
significativamente más que el placebo, en relación con las dosis
administradas. El conivaptan no alteró la presión arterial, el índice
cardíaco, la resistencia vascular sistémica y pulmonar o la frecuencia
cardíaca y fue generalmente bien tolerado.

Resumen
La desregulación de la VPA cumple un papel importante en la
retención de agua e hiponatremia en la ICC y se produce durante la
respuesta compensatoria neurohumoral. Los pacientes con
hiponatremia e ICC avanzada demostraron elevados niveles de VPA
circulante y excreción de acuaporina-2 cuando la liberación de VPA no
es apropiadamente bloqueada en condiciones de hipoosmolaridad.
Los niveles circulantes elevados de VPA y la hiponatremia fueron
factores de pronóstico independiente de una evolución cardiovascular
a largo plazo adversa en la ICC. El boqueo de los receptores VPA
mejora la excreción de agua libre, reduce la poscarga cardíaca,
incrementa el volumen minuto, corrige la hiponatremia en pacientes
con ICC e hiponatremia y es bien tolerado como terapia adjunta de la
ICC. Por último, constituye un tratamiento promisorio de la
hiponatremia y retención de agua en pacientes con ICC, cirrosis o
SSIHA.

Ref: CARDIO, CLMED

Resumen objetivo elaborado por el

Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)

2002