Declaraciones consensuadas del Workshop “PROBIOTICOS Y SALUD. EVIDENCIA CIENTIFICA” Madrid, 18 de diciembre de 2009 Los probistices son microorganismos vivos que cuando se administr cantidades adecuadas confieren un beneficio a la salud del hospedador. nen Las sustancias “constituyentes de" o "producidas por’ microorganismos no deben considerarse probidticos aun cuando tengan efectos biolégicos saludables. Para que un microorganismo sea calific demostrar cientificamente que produc hospedador. Los efectos beneficiosos para la salud deben demostrarse mediante estudios realizados en poblacién humana con metodologia cientifica adecuada. Los estudios de laboratorio en model ito imprescin: dible antes de realizarlos en poblacién humana, y proporcionan informacién bre mecanismos de accién, pero por si mismos no son prueba suficiente de .cia en salud humana. ef Los efectos saluudables demostrados para una cepa microbiana espectfica no son exirapolables o atribuibles a otras cepas de la misma especie. Una cepa microbiana con categoria de probiético por haber demostrado eficacia en una indicacién concreta (por ejemplo, prevencién de diarrea) no es necesariamente valida para otras indicaciones (por ejemplo, preven dealergia). La eficacia de algunas cepas probidticas esta ampliamente documentada para indicaciones concretas de salud gastrointestinal (por ejemplo, algunas tipos de diarrea, estrenimiento, intestino irritable, inflamacién intestinal) Existen cepas probiéticas con eficacia demostrada para indicaciones coneretas sobre ol sistema inmune (por ejemplo, prevencién de infecciones). Las evidencias cientificas observadas sobre un tipo de pablacién no son extrapolables a otta poblacién que varie en edad (nifios y ancianos) 0 en estado fisiol6gico (por ejemplo, gestaciony lactancia),Probiéticos y Salud. Evidencia Cientitica 1. Los probidticos son microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren un beneficio ala salud del hospedador. Esta definicidn, que fue propuesta en el marco de un informe de consulta a expertos internacionales convoca- dos de forma conjunta por la FAO y la OMS’, se encuentra ampliamente establecida en la bibliogratia, siendo la mas referenciada desde su primera publicacion. En general, aspectos tales como vibllidad de los microorganismos, administracion oral y efecto beneficioso demostrado para la salud tras su consumo, son criterios permanentes en la mayoria de las definiciones que se han propuesto para robidticos. Aunque no esté reflejaco explicitamente, la dafinicién también implica que los probidticos mantengan activa su capacidad beneficiosa cuando alcanzan los lugares donde interaccionan con el hospedador y que explican sus mecanismos de accion. La definicion también hace referencia a que la viabilidad de los probidticos debe mantenerse durante la vida util del producto en el que se administran, el cual debe contener la cantidad de microorganismos necesarios para propor- ianar el beneficio 2. Las sustancias “constituyentes de" o “producidas por” microorganismos no deben considerarse probidticos aun cuando tengan efectos biolégicos saludables. ‘Aigunos mecanismos de accién relativos al efecto eneficioso de probisticos incluyen, entre otros, la liberacién de enzimas microbianas en eliintestino (p. e). galactosidasa que hidroliza la lactosa presente en los alimentos), la secrecién de proteinas y las proteinas extracelulares u otras macromoléculas asociadas a las envolturas microbianas que interaccionan con receptores Ge reconocimiento de patrones en las células del hospe- adoro la produccién de metaboiitos o péptidos con actividad antimicrobiana (p. oj. bacteriocinas). Aunque ‘estén relacionadas con los mecanismos de accién por los que los microorganismos probicticas ejercen su efecto beneficiaso en el hospedador, estas sustanciasnodeben considerarse en si mismas como probidticos, ya que no ‘son organismos vivos 0 viables. De igual manera, las capacidades metabdlicas aportadas por la microbiota intestinal residente o aut6ctona de las que carecen las Células intestinales humanas, como son la degradacién de componentes no digeribles de la dieta, metanogéne- sis, gluconeogénesis, destoxificacién de xenabisticos ola iosintesis de aminodcidos esenciales, vitaminas © isoprenoides, no les confieren a estos microorganismos la categoria de probidticos, +. FHQINHO Pb info, Heh at ural pais an guns aan. FAD Foe and aon Pp BS, 2D, S25 -106120. Doni fnhnsnarptocm nO 2g 2. La. aoe DeKeesnanser SC Hest nasa bt brid ata moka campari wih areas and ptoge, Nite Mtl 2008 (71-18, Probidticos y Salud. Evidencia Cientitica 3, Para que un microorganismo sea calificado de probidtico es imprescindible demostrar cientificamente que produce efectos beneficiosos en la salud del hospedador. La capacidad de producir un efecto beneficioso para la salud ©s la propiedad esencial que caracteriza a un probidtico. En el contexio de la sociedad del siglo XXI, es. evidente que los efectos sobre la salud pueden y deben estar veriicados por métodos cientificos que avalen y Garanticen la eficacia y seguridad del agente que los produce. Por tanto no son aceptabies las alegaciones sobre salud que no se fundamentan en datos cientificos’ En consecuencla es necesario que exista evidencia cientfica que demuesire que el consumo de un microor- ganismo determinado produce un efecto saludable concreto paraacreditar su categoria de probidtico. 4. Los efectos beneficiosos para la salud deben demostrarse mediante estudios realizados en poblacién humana con metodologia cientifica adecuada. Los métodis usuales para mostrar evidencia cientitica de Un efecto fueron revisados tanta por el grupo de expertos de OMS y FAO’ como por los grupos de trabajo de PASSCLAIM®, de tal modo que esas dos publicaciones ofrecen una visién amplia sobre el tema. Existe consenso Undnime sobre el concepto de que no hay prueba final sobre un efecto de salud si no se ha confirmado su eficacia en individuos de la misma especie para la que se ropone su uso. Por tanto, los probidticos que se propo- nen para la salud humana deben haber demostrado eficacia en estudios con individuos humanos. $.Poqa. Aine JM ASNG BSF Cot. Carns. Mowe, Pan PSL, acu 6, Talla, agen HPASSCLA: usenet 205 tt Sip 11590Probiéticos y Salud. Evidencia Cientitica 5. Los estudios de laboratorio 0 en modelos animales son un requisito imprescindible antes de realizarlos en poblacién humana, y proporcionan informacion sobre mecanismos de acci6n, pero por si mismos no son prueba suficiente de eficacia en salud humana. La necesidad inoludible de demostrar oticacia y seguri- dad en estudios realizados con individuos humanos no debe inducira pensar que los estudios de laboratorio oen modelos animales son superfos 0 incluso indtiles. En el caso de los probicticos, siempre es necesario partir de tuna caracterizacion adecuada del microorganismo que se pretende seleccionar para su uso en aplicaciones humanas. La caracterizacion adecuada del microorganis- mo segiin las recomendaciones de! grupo OMS/FAO’ debe incluir su identificacion a nivel de género, especie y copa por métodos fenctipicos (propiedades biolégicas expresadas in iro) y genotipicos (secuenciacion de sus genes, especialmente de fragmentos del gen 16SIRNA, y descripcién de métodos para su identficacién en medios biolégicos por técnicas espectticas inciuyendo técnicas do ‘ingerprinting’ como PFGE o similares)y depésito dela cepa en colecciones reconocidas internacionalmente. La catacterizacion adecuada y los estudios de seguridad en modelos animales son requisitos necesarios antes de su empleo en poblacién humana. Los estudios de laboratorio y en modelos animales son ademas muy conveniontes para entender eilustrar los macanismos de accion de un efecto sobre a salud humana. 6. Los efectos saludables demostrados para una cepa microbiana especifica no son extrapolables o atribuibles a otras cepas de la misma especie. Una ceparmicrobiana se define por las distntas propieda- des y caractersticas que la diferencian de otros microor- ganismos de su especie, abarcando propiedades fenotipicas (morfolégicas, fisiolégicas, bioquimicas, ecoldgicas, etc), estructurales (membrana citoplasmat- cca, pared celular, capsula, etc.) genéticas (ADN, ARN) Las cepas que resulfen de nuevos aislamientos microbia- nos deben evaluarse para demostrar un efecto beneficio- so, independientemente de que correspondan a una ‘specie en la que se ha desorto alguna copa probidtica EI desarrollo de las técnicas de biologia molecular ha permitido identiicar diferentes estructuras celulares y moléculas electoras que son cepe-dependientes y que estén relacionadas con les interacciones especticas entre los microorganismos probisticas y las células del hospedador’. Algunas caracteristicas cepa-dependiente descritas son, entre otras, a produccién de adhesinas y de exopolsacérides, relacionados conla permanencia de probidticos en el intestino, la actividad inmunomodulado- ray la produccién de bactoriocinas. Adicionalmente, ol caracter espectfico de cepa de los probicticos hace necesario el desarrollo de huellas genéticas que permitan determinar, ademés dela viabilidad en los productos en ue se administran la autenticidad de los microorganis- ‘mos quo sean declarados como probisticos, ‘Youu Vanfn EPs ant ut iar: Mower aps st) Sey analy Am Re Miao, 20 68260280 Probidticos y Salud. Evidencia Cientitica 7. Una cepa microbiana con categoria de probidtico por haber demostrado eficacia en una indicacién concreta (por ejemplo, prevencién de diarrea) no es necesariamente valida para otras indicaciones (por ejemplo, prevencidn de alergia). Las cepas con categoria de probistico, dependiendo de sus caracteristicas, pueden ser eficaces sobre una patologia determinada u otra. Es el caso de Lactobacillus rhamnosus GG cuya ullidad se ha demostrado en miitiples estudios para el tratamiento dela gastroenteritis, pediatrica y diarreas asociadas a tratamiento con antibioticos*’. Sin embargo, no hay recomendaciones para el uso de esta cepa en olras situaciones como Prevencién de las infecciones genitourinarias’. Los testudios aleatorizados de intervencion con L.. rhamnosus GGy controlados con placebo, realizados para contrastar la capacidad preventiva sobre el desarrollo de eczema y sensibilizacion atépica en nifios con riesgo, han dado lugar a resultados contradictorios en cuanto a la preven- cién de eczema, en general, y negativos en cuanto a la prevencion de eczema con sensibilizacion atopica, en particular’"*""= 8. La eficacia de algunas cepas probidticas esta ampliamente documentada para indicaciones concretas de salud gastrointestinal (por ejemplo, algunos tipos de diarrea, estrefimiento, intestino irritable, inflamacién intestinal). Una de las principales reas de aplicacién de probisticos ha sido la prevencion y el tratamiento de trastomos gastrointestinales. Hay amplia evidencia cientifica que documenta la eficacia de determinadas cepas probidti- cas en procesos agudos del aparato digestivo, Algunas de estas indicaciones ya forman parte de la préctica clinica. En cambio el uso de probidticos 0 prebidticos en procesos gastrointestinales crénicos es mucho mas limitado. Recientemente la Organizacion Mundial de Gastroenterologia (\WGO) publico una gula practica sobre 1 uso de probisticos y prebidticas en gastroenterologia’” La guia de la WGO fue elaborada por un grupo internacio- nal de expertos y traducida a distintos idiomas, de modo que esta disponible en la pagina web de la organizacion ensu version en inglés, francés, espanol, portugues, ruso y chino-mandarin. Es interesante resaltar que la guia clinica incluye una tabla de indicaciones precisas que pueden tratarse con cepas probicticas determinadas, evitando por tanto recomendaciones generalizadas que notienenfundamento cientfico, 5. Nando A, he 8, tran, Haver Lugo, YousR. Lats GS nt even tcc area ncn The oun ol Pes 128,35) 5658 6. ASPGHANNitonFxtCormte Cnc oy ef pbs: en ericsson ier J Pada srr 20685507. Disponible ine nus aes CoanetsplPastoPapsotitisp 7. WofahSnoat soe, SajestH MG, Kala Lato inte prancing esp faiens ncn wo stan dy a cara: Arc, Saito tins plato canola Calin, in Pes Coos Past Ab § Hoe 208 Ftp WE BG, Tk, au, Pits ection ees ay tines a wer even a hee am caida scl she, Da, 20H 1806 9. anak Sine von eo Kester. Pts pray pen aap sa 2 mis ao ato Lan 200 38217 10. inne, PT, la Rois ge ea i: cama keaton a eer inane kbc. liy Ci na. 207 doctigg} 10921, 11. KagpM, Moremuh | eraran A tans Faxon te nd placed set obi peu pet cnialvcsof acuais 66 plneton Prins, 208A 29) 806, 12S gp Peis ome ely recommended er pray preven tpl dea. J Ale Cin rene 20021) 170 abr 170 "1. Weld Gator Oaiaten Global Gude Pb and Pisin Gasaotnag, wn waaayProbiéticos y Salud. Evidencia Cientitica 9. Existen cepas probiéticas con eficacia demostrada para indicaciones concretas sobre el sistema inmune (por ejemplo, prevencidn de infecciones). Se acepla en la actualidad, y se ha demostrado por experimentos tanto in vitro como in vivo, que las cepas probidticasinteraccionan con el sistema inmunolégico del hospedador'. Por ejemplo, la formulacién de miitiples especies contenidas en el preparado probictico VSL#3ha mostrado un efecto antintlamatorio beneficioso_ en ratones por una estimulacion local de respuestas epitelia- les inmunes innatas (aumento de la sintesis de TNF-a epitelial y restablecimiento de la permeabilidad intest- ral)" Algunos efectos sobre el sistemainmune que cuentan con numerosas evidencias cientificas obtenidas de estudios dintervencion en humanos incluyen: Modulacién de la activacién de la fagocitosis. Lactobacillus johnsonii Lat puede limitar la inflamacion crénica de bajo grado debida a sobrecrecimiento bacteriano intestinal en personas mayores disminuyendo la fagocitosis". L. rhamnosus HNOD1 ha mostrado capacidad para modular la inmunidad celular innata aumentanda la capacidad fagocitica de células polimor- fonucleares (PMN) y monocitos, asi como un incremento de la actividad de las células natural killer (NK) en personas adultas 0 mayores""*. Lo mismo se ha puesto de manifesto para Bifidobacterium lactis HNO19, aunque los dos estudios que lo han documentado han sido realizados con un pequerio numero de individuos Efecto coadyuvante en vacunas. En estudios de expresion de marcadores de activacién y produccién de citoquinas en cultivos in vitro de células endriticas (derivadas de monocitos) y células T coculti- vadas con distintas especies de lactobacilos (L. johnson- ni L_reuten, L. gasser), seha demostrado que las células endiiticas asf activadas secretan interleuquina (IL)-12.€ IL-18 y polarizan la respuesta de los linfocitos hacia un tipo de respuesta Th1 al inducir la secrecién de interferon (IFN}-y pero no de IL-4 0 IL-13", Lo mismo se ha observado con L. fermentum CECTS716 ya que su administracion junto a la vacunacién antigripal mejora la respuesta Tht y la produccién de anticuerpos™ Asimismo, la leche fermentada con Lactobacillus casei DN014001y fermentos del yogur tambiénha demostrado @l efecto coadyuvante en vacunas frente a la gripe estacional”, Frente a la severidad de las infecciones invernales ‘comunk ‘Aunque son varios los estudios de intervencién con probidticos que han puesto de manifesto este efecto positive para la salud, no se puede atribuir a una Unica ‘especie o copa, ya que las diversas evidencias proceden, bien de estudios que emplean combinaciones de especies baclerianas, bien de estudios que emplean una sola cepa como L. johnsonii Lat” pero que convendria fueran replicados de forma independiente en un segundo estudio. 4. coray 6 asns HR Muri A Cos kbeimen pot stir st. 20787781505 15 Papas Bie sen KO, Pear T, Connie prance pthalh estan tpl inrny Raa eedSUSR 21067 A848 16 Sct Piresk Be oe, GarmttD Gun Pesce ey whiner wat: ncaa ra emer JM 2001071 91 17 Shon Ching ang Lio GMS Sanicinmunt having sity ses loing say cosa ota ae dtd acts aus HI.JAnC iran aes 18 GlHS,ClossML AuetwdKdGosPK Dita pebiespleneon bare cs nme ey JBereS200 52) 48 19 arth, Chnda RX Enkrcnen casa imuncconyetrcansnginc Berson I) 200 Ma .2637. 20.GilNS ued Coss Gop Earcenetlinnuniy ele dy pstmt wth het Bacula 201 De. 9 2. ound, Oo §Asiw WK Rue, Den, WateHKL BonrSarcKaan TR Laxalt shaban cast se estar goon roe at ‘es 2, 10228028, 22s Di op MP. Sura, los. Fools tga as, Olina aca emtAnCECTST thar tue an Nsion 07. zee 1. ea, Vana, Tage Bomb Siar and Wet. eb emanty nk rprsaribd pose. aciaon eelelyharaoisd ctl. aie axe 1827-8 24.CeVese Wier, Rao? Na CL, OS, amp Scher Slr, Seven hol ach guePA 168, BietacaromlnamSPOT/ dum F205 ‘noone poe: Afterall 208.244) St 25, Faushna US, Yanan, Asta. no sa Sank greta ssannedro ta intestate ey eeigatemene coming tts sn e109) BJ 207, 98909.7. Probidticos y Salud. Evidencia Cientitica 10. Las evidencias cientificas observadas sobre un tipo de poblacién no son extrapolables a otra poblacién que varie en edad (nifios y ancianos) o en estado fisiologico (por ejemplo, gestacion y lactancia). ‘Son numerosos los estudios que han tratado de demostrar la eficacia y seguridad de las bacterias probidticas en distintos grupos de poblacién y estados fisiolégicos. Los studios que han demostrado evidencias cientificas de los probidticos solo pueden ser atribuidos a lallas cepas analizadas en cada tipo de poblacién estudiada y no se pueden generalizar a todas las poblaciones y estados fisiolégicos”. Las diferencias anat6micas y fisiolégicas (n0 solo en la microbiota intestinal) entre los nifos, adultos y ancianos en poblacion sana son significativas, por 10 que cada estudio normalmente ha tratado de demostrarla eficacia de las bacterias probiéticas en un tipa de poblacién especifica. Lo mismo ocurre con estados fisiologicos concretos comola gestacién y la lactancia, En cualquier caso, los meta-andlisis que han incluido diferentes grupos de poblacion han encontrado efectos diferentes no extrapolables. En este sentido, un meta~ andlisis realizado por Sazawal y cols” mostré que el uso de los probidticos para la prevencién de diarrea aguda os mas eficaz en losnifios que en los adultos. Porlotanto, no todos los probiaticos (ni la combinacién de los mismos) actian de igual forma en un grupo de poblacién que en otro, ni en un estado fisiol6gico concreto, por lo que es necesario demostrar sus efectos en estudios bien diseriados para cada situacion. 26. sia Fu 9, Gone Moe, Pits a puis ncn at, Na Hip. 200.2226 4 ew 27S, Hema, OU, Ma, 5, ick E car fetes meetin of me arrest ase. moms pro-am as Lec es oon care,Firmantes del Consenso 1. Guillermo Alvarez Calatayud. Hospital General Universitario Gregorio Marafién, Madrid; 2. Rebeca Arroyo Rodriguez. Facultad de Veierinaria. Universidad Complutense de Macrid (UCM), Macrid;3. Rosa Aznar Novella. Instituto de Agroquimica y Tecnologia de Alimentos (CSIC, Valencia) y Universidad de Valencia (UVEG); 4. Fernando Azpiroz, Hospital Vall @Hebron. Barcelona; 5. Begofia Bartolomé Sualdea. Instituto de Fermentaciones Industriales. CSIC. Madrid; 6. Miguol Bixquert. Hospital ‘Arnau de Vilanova. Valencia; 7. Juan Borrero del Pino. UCM; 8. Mar Calvo Torrades. CAP Peralada. Girona; 8. Cristina Campanero Pintado. UCM; 10. IMP Cristina Castellote Bargallo. Universidad de Barcelona (UB). Barcelona; 11. August Corominas. Universitat Autonoma de Barcelona (UAB). Barcelona; 12. Maria Lourdes de Torres Aured. Hospital de Zaragoza Zaragoza; 13. Ligia Esperanza Diaz. Instituto del Frio. CSIC. Madrid 14. Lidia Dominguez Claveria. UAB. Barcelona; 15. Irene Espinosa. UCM. Madrid ; 16. Pilar Femadndez de Palencia. Centro de Investigaciones Biolbgicas. CSIC. Macti; 17. Maria Fernandez. Instituto de Productos Lacteos. Asturias; 18. Julio Galvez. Universidad de Granada (UG) Granada; 19. Angel Gil. UG. Granada; 20. Sonia Gémez. Instituto del Frio. CSIC. Madrid; 21. Carolina Teresa Hemandez Haro. UCM. Madrid; 22. Francisco Ibanez Moya. Universidad de Navarra (UN), Navarra; 23, Esther Jiménez Quintana. UCM. Madrid; 24. Pilar Leon leard. Colegio de Farmacéuticos de Madrid. Madrid: 25. Maria Rosaura Leis Trabazo Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela; 26. V* Eivira Lopez Caballero Instituto del Frio. CSIC. Madrid; 27. Ana Lépez de Lacey. Instituto del Frio. CSIC. Madrid; 28. Marla Marin Martinez. UCM, Madrid 29. AbelMariné. UB. Barcelona; 30, Abelardo Margolles. Instituto de Productos Lacieos. CSIC. Asturias; 31. Magdalena Martinez Cafamero. Universidad de Jaén (UJ). Jaén; 32, Carmen Martinez Rincén. UCM. Madrid $3. Luis Alberto Menchén. Hospital Gregorio Marafn. Madrid 24. Miguel Minguez. Hospital Clinico Universitario. Valencia; 35. MP Pilar Montero Garcia, Instituto del Frio. CSIC. Madrid; 36. M Victoria Moreno Aribas. Instituto de Fermentaciones Industriales. CSIC. Madrid; 97. Esther Nova Rebato. Instituto del Frio-ICTAN. CSIC. Madrid; 38. Tamara Pozo. Instituto del Fri-IGTAN. CSIC. Madrid: 38. ME Isabel Prieto Gomez. Ud Jaén; 40, Daniel Ramén Vidal. Biopolis. Valencia; 41. Margarita Flo. Instituto Nutricién Margarita Ribé. Barcelona; 42. Maria Rodriguez Gonzalez. UAB. Barcelona; 43. Eva Rodriguez Minguez. Instituto Nacional de Investigacién y Tecnologia Agraria y Alimentaria (INIA). Madrid; 44. Javier Romeo. Instituto del Frio. CSIC. Madrid; 45, Patricia Ruas Madiego. Instituto de Productos Lacteos. CSIC. Asturias; 46. M Pilar Rupérez Antén, Instituto del Frio. CSIC. Madrié; 47. Cristina Saro. Hospital de Cabuefies. Gijon ; 48. German Soriano Pastor. Hospital Sant Pau. Barcelona; 49. Paloma Torre Hemdndez. UN. Navarra; 50. Ana Isabel Vallejo. Sociedad Espafola de Nutricin, Madrid: $1. Soledad Vinuesa Vinuesa. Farmacéutica Oficial de Salud Publica; 52. Amelia Marti del Moral. Universidad de Navarra; 58. M® Garme Vidal. UB. Barcelona. 54. Francisco Guarner. Hospital Valle!Hebron; 55. Teresa Requena Rolania. Instituto del Frio-C1AL. CSIC; 56. Ascensién Marcos Sanchez. Instituto del Frio-ICTAN. CSIC.