Am J Hum Genet 39:573-583, 1986

La inc y la frec génica de ataxia-telangiectasia en los Estados Unidos

RESUMEN

INTRODUCCIÓN
La ataxia-telangiectasia (A-T) es un síndrome autosómico recesivo bien definido y totalmente
penetrante en el que las manifestaciones principales son la ataxia cerebelosa progresiva y la
telangiectasia oculocutánea [1]. Aunque los síntomas neurológicos generalmente se notan cuando el
niño comienza a caminar, a menudo toman varios años para que su naturaleza progresiva y las
telangiectasicas se vuelvan evidentes. Mientras que las infecciones pulmonares recurrentes, los
defectos inmunes variados y los cánceres ocurren a una frecuencia inusualmente alta en A-T, muchos
pacientes con A-T sobreviven hasta la adolescencia o la vida adulta temprana [2].
Las células cultivadas de pacientes A-T son excepcionalmente sensibles a la muerte celular por
irradiación gamma Xor [3]. Dicha irradiación no inhibe la incorporación de timidina en las células
A-T como lo hace en las células normales; los ensayos de complementación basados en estas
observaciónes han detectado al menos cinco grupos de complementación A-T distintos en las
primeras 12 líneas celulares analizadas [4]. La heterogeneidad clínica [5] en A-T aún no se ha
correlacionado con esta heterogeneidad genética.
Dado que los heterocigotos A-T, que son relativamente comunes en la población según el principio
de Hardy-Weinberg, pueden tener un mayor riesgo de cáncer que los no portadores [6], el gen A-T
puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del cáncer en la población general. La
magnitud de la contribución del gen A-T a la incidencia del cáncer en la población general es una
función del riesgo relativo de cáncer asociado con el gen y su frecuencia en la población. Sin embargo,
solo se dispone de datos limitados para estimar la frecuencia del gen A-T [7], y la detección de A-T
en recién nacidos o población aún no es posible. En el transcurso de dos investigaciones
epidemiológicas de familias A-T, hemos reunido una muestra amplia y completa de pacientes con A-
T de todos los EE. UU. Este grupo de pacientes con A-T nos permite estimar la frecuencia del gen
A-T utilizando dos enfoques independientes. Primero, la proporción de niños A-T que identificamos
entre todos los niños nacidos en un período específico de años brinda una estimación mínima de la
incidencia de A-T en el momento del nacimiento. A partir de esta estimación, la frecuencia de un
alelo A-T único hipotético puede estimarse a partir del principio de HardyWeinberg.
Una estimación alternativa se puede derivar de la incidencia de A-T en familiares no emparentados
de los probandos y la estructura genética de las familias estudiadas. Los parientes homocigóticos
cercanos a la sangre de los probandos se producen con mayor frecuencia en los casos de recesivos
relativamente comunes como la fibrosis quística que en los síndromes más infrecuentes. Debido a la
heterogeneidad, cualquier estimación es solo una primera aproximación a la frecuencia del gen
compuesto para todos los alelos A-T. Estas estimaciones se pueden mejorar con información sobre el
número de loci y alelos A-T y sus frecuencias relativas.
MÉTODOS
La busqueda de casos se llevó a cabo en 1970-72 y 1980-84 para identificar familias A-T en las que
los efectos del gen A-T sobre la salud en portadores heterocigotos pudieran ser estudiados. Los dos
grupos de homocigotos A-T identificados durante estas encuestas se combinaron para formar la
población de estudio descrita aquí.

Received March 21, 1986; revised June 27, 1986.

This work was supported by grants CA14235, HDO3110, CA28854, and CA36362 from the National Institutes of Health.
1 Biological Sciences Research Center 220H, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27514.
2 Department of Medicine, University of North Carolina.
3 Department of Medical Informatics, University of Utah Medical Center, Salt Lake City, UT 84132. © 1986 by the American Society of

Human Genetics. All rights reserved. 0002-9297/86/3905-0003$02.00

[Escriba aquí]

En el primer período de búsqueda de casos [6], se buscaron referencias de neurólogos pediátricos y

centros de parálisis cerebral en Pensilvania, Nueva Jersey, Nueva York y Massachusetts y de la Dra.
Elena Boder en Los Ángeles, quien, con el Dr. Robert Sedgwick, fueron los primeros en describió y
nombrar a la AT y compilar un registro completo de pacientes en California y algunos estados del
oeste. Cuarenta pacientes blancos A-T de 26 familias nucleares fueron identificados e incluidos en la
muestra.
Durante el segundo período de búsqueda de casos (1980-84), nuestro objetivo fue localizar cada caso
reciente de AT en los EE. UU. Como primer paso, identificamos a todos los neurólogos pediátricos,
inmunólogos pediátricos y genetistas médicos en los EE. UU. A través de su membresía profecionales
de las sociedades nacionales y obtuvo una lista de todos los afiliados estatales y locales de United
Cerebral Palsy (CP). En 1980 y 1981, escribimos a estos médicos y centros de CP y les pedimos que
derivaran a cualquier paciente con A-T visto en los últimos 10 años para un estudio exhaustivo de
pacientes con T-A y sus familias. A los pacientes que no respondieron se les escribio una segunda
vez y nuevamente se les preguntó por sus pacientes con A-T. Muchos de los médicos y centros de CP
que les escribimos originalmente nos dieron los nombres de las personas adicionales para
contactarnos como posibles fuentes de pacientes con A-T. Contactamos a un total de 1,315 médicos
y centros de CP en 49 estados y el Distrito de Columbia en busca de pacientes A-T. Trescientos
cincuenta y uno nunca respondieron a nuestra solicitud, 732 respondieron que no habían visto ningún
paciente con A-T, y los 232 restantes, de 42 estados y el Distrito de Columbia, nos dijeron que habían
visto pacientes con T-A. El Registro de Cáncer de Inmunodeficiencia también se solicitó en 1982
para referir a cualquiera de sus pacientes con A-T, y varias familias se ofrecieron voluntariamente
para participar en nuestro estudio después de enterarse por medio de la Fundación Nacional de Ataxia
o alguna otra fuente.
De todas estas fuentes, identificamos 399 nuevos supuestos casos de A-T y compilamos tanta
información adicional como pudimos sobre cada uno. Ciento setenta y seis de estos 399 pacientes
con AT no se incluyeron en el estudio por los siguientes motivos: el paciente o el individuo no
pudieron ser localizados (65), el médico remitente o nosotros decidimos que el paciente no cumplía
con nuestros criterios de diagnóstico para AT (62), la familia o el médico remitente se negaron a dar
su consentimiento para el estudio (22), el paciente no residió en los EE. UU. o murió hace muchos
años (27). Los 223 pacientes restantes, muchos de los cuales nos fueron derivados por más de una
fuente, se incluyeron en la población de estudio. Para documentar A-T en cada paciente remitido,
buscamos registros de los exámenes de diagnóstico, así como los registros de todas las
hospitalizaciones y cualquier informe publicado que describa al paciente. No buscamos registros por
cada visita que un paciente hizo a un médico. Para todos los pacientes fallecidos, buscamos el
certificado de defunción y el informe de la autopsia, si se había realizado uno. Para los pacientes que
carecen de información sobre el nivel de AFP sérica [8], nos ofrecimos a realizar esta prueba, que
muchos acordaron hacercela. Se construyeron genealogías familiares completas siempre que sea
posible. Se registró el estado de residencia de la familia en el momento de la búsqueda de casos. La
información sobre el estado de nacimiento se obtuvo de los padres o los registros médicos de cada
paciente.
Los individuos vivos cumplieron con nuestros criterios diagnósticos de A-T si tenían tanto ataxia
progresiva como telangiectasia, a menos que el diagnóstico fuera contradicho por características
[Escriba aquí]

clínicas que no eran consistentes con el diagnóstico. Los pacientes fallecidos cumplieron con nuestros
criterios de diagnóstico si habían sido diagnosticados con A-T y pudimos obtener la documentación
médica que respaldaba el diagnóstico. Para ser incluido en la muestra, se requería que cada familia
nuclear contuviera al menos un probando que cumpliera con los criterios anteriores. Los hermanos
adicionales de probandos que sus parientes describieron como A-T fueron aceptados como tales, a
pesar de que la documentación médica completa no estaba disponible en todos los casos. Sesenta
familias contenían varios hermanos con A-T que se incluyeron en los análisis. En dos familias
adicionales, los segundos hermanos, descritos por sus padres como A-T, fueron excluidos de todos
los análisis ya que habían muerto en el extranjero y no se podían recuperar registros.
Para los probandos identificados durante el primer período de búsqueda de casos, la información de
ascendencia basada en los países de nacimiento de los abuelos y bisabuelos de los probandos se ha
reportado [9]. Para el segundo grupo de familias (1980-84), obtuvimos información sobre la
ascendencia india y estadounidense de los abuelos de los probandos de los padres del probando en
las familias blancas no amish. Los países de origen para abuelos comunes en familias consanguíneas
o relacionadas en la muestra se contaron solo una vez.
Pedigríes para 231 pacientes blancos que figuran en 138 familias nucleares en 132 familias afines se
ingresaron en una computadora Data General Eclipse en la Universidad de Utah y se prepararon para
el análisis. Las 50 familias AT que no se incluyeron en este análisis fueron: las 23 familias no blancas,
23 familias blancas para las que no teníamos pedigrí extendidos y cuatro familias amish cuya pequeña
población fundadora hace que la frecuencia de sus genes sea irrelevante para una estimación de los
Estados Unidos exogámicos frecuencia de genes caucásicos.
Pedigree Analysis [10, 11] es un método estadístico para la estimación de parámetros de un modelo
genético a partir de observaciones recogidas en pedigrí extendido. El análisis estadístico sigue el
método de máxima verosimilitud al calcular la probabilidad del conjunto de observaciones en función
de los parámetros del modelo genético. Las estimaciones de estos parámetros se obtienen
maximizando la función de verosimilitud [12]. Los cálculos se realizaron utilizando el PAQUETE
DE ANÁLISIS DE PEDIGREE [13].
Para este análisis, las observaciones consisten en el estado de la enfermedad (afectado o no afectado
por A-T) de cada miembro de los pedigríes estudiados. El modelo genético asumido es un único locus
recesivo que causa A-T. La información sobre la frecuencia del gen A-T se obtiene de estos pedigríes
al considerar la frecuencia de individuos afectados entre los parientes no hermanos. Por ejemplo, para
un gen recesivo común, muchos primos hermanos se verían afectados, pero para un raro gen recesivo,
muchos primos menos se verían afectados. Esto se debe a que es más probable que un primo afectado
tenga un gen en común con el probando y, si sus padres no están relacionados, haya recibido un gen
del conjunto de genes en general. Por lo tanto, la frecuencia del gen de la enfermedad en los primos
afectados es una medida de su frecuencia en el conjunto de genes. Calculamos la probabilidad del
conjunto total de observaciones que prueban diferentes valores de frecuencia genética; es decir, para
cada frecuencia de gen considerada, calculamos la probabilidad de haber observado el patrón
específico de primos afectados que se encontró en los pedigríes estudiados.
Dado que estas familias A-T no son una muestra aleatoria de la población general, necesitamos
corregir la probabilidad de que nuestras observaciones tengan en cuenta el hecho de que solo
las familias que contienen uno o más individuos afectados con A-T están incluidas en el
cálculo. Esta corrección para la determinación de las familias se realizó dividiendo la
probabilidad descrita anteriormente por la probabilidad de haber observado un probando [11].
[Escriba aquí]

En la mayoría de las familias, el evento de verificación fue uno o más pacientes en una
hermandad. En un pedigrí, la evaluación de la familia A involucró a individuos afectados en
dos familias nucleares (figura 1). Si los padres del probando no están relacionados, la
corrección fue para dos genes independientes del conjunto de genes. Sin embargo, si los
padres del probando están relacionados, entonces ambas copias del gen A-T podrían haber
sido heredadas de un ancestro común. Por lo tanto, incluimos cualquier relación conocida
entre los padres en la corrección de la verificación.

Familia A Familia B

Familia D Familia C

Homocigoto A-T
Consanguinidad indocumentada
Consanguinidad documentada

FIG. 1.-Las cuatro familias A-T que contienen homocigotos en más de una hermandad

TABLA 1
DISTRIBUCIÓN DE LA RAZA Y EL SEXO DE LOS 263 PROBANDOS A-T

Raza

Sexo Blanco Negro

S S S
Masculino
Femenino

RESULTADOS
[Escriba aquí]

La muestra contenía 231 pacientes blancos de 165 familias nucleares diferentes, 29 negros de 20
familias y tres orientales de tres familias (tabla 1). Hubo un número casi igual de hombres y mujeres
en cada grupo racial, con un total de 129 hombres y 134 mujeres. El número de personas afectadas
en cada hermandad y el tamaño de hermandad para las 163 familias para quienes se obtuvo
información completa sobre la hermandad se muestran en la tabla 2.
Las 188 familias residían en 38 estados diferentes; La tabla 3 enumera los estados en los que vivieron
cinco o más familias. Más de la mitad de las familias (52.1%) vivían en los siguientes seis estados:
California, Michigan, Pensilvania, Nueva York, Massachusetts y Texas, donde el 37.3% de la
población de los EE. UU. vivía en 1970. La información de ascendencia era conocida por 371 de los
abuelos en las 135 familias blancas no amish encontradas durante el período de búsqueda de casos
1980-84. Las regiones de origen predominantes fueron Alemania (13,3%), Inglaterra y Gales
(13,0%), Irlanda (12,9%) y Europa oriental, incluida Rusia (12,7%), mientras que solo el 2,3% eran
italianos. Este patrón difiere del encontrado entre los casos localizados durante el primer período de
búsqueda de casos [9], donde el 21.3% de los abuelos con ancestros conocidos tenían ascendencia
irlandesa, 18.8% italianos, 13.8% europeos orientales, y solo 3.8% eran de origen alemán.

TABLA 2
COMPOSICIÓN DE LAS 163 HERMANDADES A-T PROBANDO CON INFORMACIÓN
COMPLETA
[Escriba aquí]

Tamaño
No. A-T de PACIENTES EN CADA de hermandad
hermandad

NOTA: Todos los hermanos que murieron en el primer año de vida han sido excluidos.
TABLA 3
ESTADOS DE RESIDENCIA PARA LAS FAMILIAS A-T (ESTADOS CON CINCO O MÁS
FAMILIAS)

Familias
Por ciento
Estado del total

Doscientos cincuenta y un pacientes A-T habían nacido en los EE. UU., 11 habían nacido fuera de
los EE. UU. Y el lugar de nacimiento desconocido para el paciente restante. Los años pico de
nacimiento para pacientes A-T blancos en la muestra ocurrieron en los últimos años cincuenta y los
[Escriba aquí]

últimos años sesenta (tabla 4), cuando nacieron 2.5 y 3.0 probandos en los EE.UU. por millón de
nacidos vivos blancos (tabla 5). El único año en el que nacieron los pacientes más blancos (12) en los
Estados Unidos fue en 1969, con 4,0 partos por cada millón de nacidos vivos. Michigan tuvo la
incidencia de nacimiento más alta observada de cualquier estado individual con 11.3 y 11.2 pacientes
blancos nacidos por millón de nacidos vivos para los períodos 1965-69 y 1970-74. Los años de
nacimiento máximos para pacientes A-T no blancos en los EE. UU. Fueron 1970-74, con 3,6
pacientes nacidos por millón de nacidos vivos no blancos.
TABLA 4
AÑOS CALENDARIOS Y LUGAR DE NACIMIENTO PARA LOS 263 PACIENTES A-T.

TLABLA 5
No. A-T DE PACIENTES BLANCOS POR ESTADO Y CALENDARIO AÑO DE NACIMIENTO
Y COMO UNA PROPORCIÓN DE TOTAL DE BLANCOS NACIDOS VIVOS.

NOTA: Para estados con tres o más pacientes en al menos uno de los períodos de tiempo
[Escriba aquí]

La muestra incluyó cuatro familias Amish publicadas [14] relacionadas entre sí y con consanguinidad
parental definida; un grupo de padres eran primos segundos, otro grupo eran primos terceros, y los
otros dos grupos de padres estaban más relacionados. En una familia negra, los padres del probando
eran medio hermanos. Los padres de dos familias iraquíes eran consanguíneos, primos hermanos en
uno y primos segundos en el otro; había un matrimonio tío-sobrina en una familia de la India; y un
matrimonio de primos hermanos en una familia holandesa. La consanguinidad en las familias blancas
restantes que no pertenecen a poblaciones genéticamente aisladas incluía una familia en la que los
padres eran primos hermanos, primos hermanos una vez que se habían eliminado y primos segundos.
Había una familia blanca adicional en la que los miembros de la familia estaban seguros de que los
padres del probando eran primos segundos o terceros, pero la relación exacta no podía documentarse
(figura 1, familia C).
Además de las cuatro familias Amish, 10 de las familias nucleares de probandos A-T estaban
relacionadas entre sí (Figura 1). En un par de familias, probandos hermanos en una familia tenían una
tía paterna con A-T (familia C). En dos parejas de familias, los probandos fueron primos hermanos
(familias B y D). Cuatro familias adicionales tenían probandos relacionados como primos hermanos
y primos hermanos quitados dos veces (familia A).
verosimilitud
Registro de

Frecuencia de genes
FIG.2. -A-T Frecuencia del gen vs probabilidad de registro
Basándose en la proporción de primos homocigotos A-T de probandos, la estimación de la frecuencia
del gen para el alelo de susceptibilidad del compuesto A-T en un modelo recesivo totalmente
penetrante fue de 0,007 (figura 2). El intervalo de confianza estimado del 95% fue de .002 a .020.

DISCUSIÓN
Cuando se examinaron los intervalos de 5 años de incidencia máxima de nacimientos en EE. UU.
Para pacientes blancos con AT (1955-59 y 1965-69) y no blancos (1970-74) en este estudio, hubo
muy poca diferencia entre la incidencia de AT en pacientes blanco y no blancos (2.5 y 3.0 frente a
3.6 nacimientos de AT por millón). En general, los países de origen más comunes para los ancestros
de los pacientes con A-T fueron: Inglaterra y Gales, Irlanda, Europa del Este y Alemania. La
ascendencia italiana era mucho más común entre el primer grupo de casos A-T reunidos (1970-72)
que en el grupo más reciente (1980-84). El gen A-T parece estar ampliamente distribuido en las
poblaciones europeas, pero su frecuencia relativa en diferentes grupos étnicos no puede estimarse a
partir de nuestros datos.
[Escriba aquí]

La estimación mínima absoluta para la frecuencia del gen A-T puede derivarse de la fórmula de
Hardy-Weinberg utilizando como estimación de la incidencia del nacimiento la proporción observada
de casos A-T para todos los niños nacidos en el mismo período de tiempo. Debido a que el número
de pacientes no blancos es pequeño, este análisis se limita a los pacientes A-T blancos. El intervalo
de 5 años con la mayor incidencia de nacimiento de A-T fue 1965-69. Esto no es sorprendente, ya
que los pacientes nacidos entre 1965 y 1969 habrían tenido la edad suficiente durante el segundo y
más extenso período de detección de casos para haber sido diagnosticados con AT, pero lo
suficientemente jóvenes como para que muchos todavía estuvieran vivos y en contacto con un posible
médico remitente. , o, si fallecieron, habrían muerto lo suficiente para que la familia sea referida
efectivamente para el estudio. Según el número de pacientes AT nacidos en 1965-69, se puede estimar
una tasa de incidencia mínima de un caso por cada 333,333 nacimientos vivos en los EE. UU. Si hay
un solo alelo AT, su frecuencia mínima estimada sería .0017, que es muy cerca del límite inferior de
confianza (.0012) para la frecuencia del gen en el análisis de verosimilitud. Una frecuencia de .0017
corresponde a una frecuencia heterocigota de .0034 o una en 290 personas. Como esta estimación se
basa en la incidencia observada de casos documentados, representa el límite inferior práctico para las
estimaciones del gen A-T o la frecuencia de heterocigotos en la población blanca de los EE. UU.
Es probable que la estimación de .0017 para la frecuencia mínima del gen A-T sea sustancialmente
menor que la frecuencia del gen verdadero por dos motivos. En primer lugar, se basa en la suposición
de que A-T es genéticamente homogéneo. Sin embargo, hay evidencia de varios grupos de
complementación diferentes en A-T [4]. Si hay varias entidades genéticas distintas que comprenden
A-T, entonces la frecuencia de portadores heterocigotos de genes A-T es mayor de lo que sería
estimado por el principio de Hardy-Weinberg suponiendo que no hay heterogeneidad genética.
Usando la suposición simplificadora de que hay N entidades genéticas de igual frecuencia que se
llaman A-T, entonces la frecuencia del gen compuesto sería aproximadamente la raíz cuadrada de N
multiplicada por la frecuencia del gen estimada en el supuesto de una única condición genética
homogénea. Con base en la incidencia de AT al nacer observada en esta muestra, la frecuencia mínima
del gen para AT en la población blanca de EE. UU. Sería de 0,0034 si hay cuatro grupos de
complementación igualmente frecuentes y de 0,0051 si hay nueve grupos, con frecuencias de
heterocigotos correspondientes de .0068 y .010.
Además, la estimación de .0017 para la frecuencia del gen A-T es inevitablemente baja debido a que
los casos identificados por nuestras encuestas comprenden una fracción desconocida de todos los
pacientes A-T nacidos en los Estados Unidos. Debido a que muchos homocigotos A-T no se
diagnostican hasta tarde en la primera década o temprano en la segunda década de la vida, una
proporción desconocida de individuos afectados muere antes de que se les diagnostique A-T. Los
neurólogos pediátricos, los inmunólogos pediátricos y los genetistas humanos encuestados
probablemente no habían visto a todos los pacientes con AT diagnosticados en los EE. UU. Además,
algunos médicos no respondieron a nuestra encuesta o declinaron referir a sus pacientes AT para su
estudio y algunas familias AT derivadas eligió no participar Mudd et al. [15] compararon la incidencia
de homocistinuria según lo determinan las pruebas metabólicas al nacer con la observada mediante
técnicas de localización de casos similares a las utilizadas aquí en el estudio de A-T y encontraron
que el cribado de recién nacidos encontró casi cinco veces más casos; la incidencia observada de A-
T habría sido supuestamente mucho más alta si el cribado metabólico de A-T en el momento del
nacimiento fuera posible y ampliamente realizado.
El análisis de pedigrí, basado en el hallazgo de que había familias extendidas que contenían
homocigotos AT relacionados que no eran todos hermanos, arrojó una estimación de frecuencia
[Escriba aquí]

genética de .007, que corresponde a una incidencia de aproximadamente un caso AT en 20.400

nacimientos y una frecuencia heterocigota de uno en 71 personas. La incidencia más alta observada
en nuestro presente estudio fue el aproximadamente un caso de A-T por 88,000 nacimientos
observados en Michigan en 1965-69. Nuestra búsqueda de casos en Michigan para 1965-74 puede
haber sido más completa que en otros estados o la incidencia de A-T en Michigan puede haber sido
realmente más alta que en otros estados.
A partir de estos datos, ¿cuáles son los límites superiores para las estimaciones de la frecuencia del
gen A-T? Del análisis de pedigrí, una frecuencia de gen de .02 fue el límite superior de confianza del
95%. Si A-T en la población blanca de EE. UU. Consistía principalmente en cuatro grupos de
complementación diferentes de frecuencia aproximadamente igual, las estimaciones de frecuencia
máximas de genes y heterocigotos derivadas del límite superior de confianza del análisis de pedigrí
serían .04 y .077, respectivamente. Suponiendo que A-T está compuesto por nueve grupos de
complementación igualmente frecuentes daría lugar a una frecuencia de gen compuesto A-T de .06 y
una frecuencia de heterocigotos de .113.

Si se conociera la proporción de matrimonios de primos primos en la población general blanca de EE.

UU., La frecuencia del gen también podría estimarse mediante la fórmula de Dahlberg [16], ya que
conocemos la proporción de matrimonios de primos primos (1,8%) entre todos los matrimonios que
producen AT blanco pacientes en nuestra muestra. Aunque la fórmula de Dahlberg no puede
aplicarse, esta proporción de matrimonios de primer primo es baja en comparación con la observada
en los EE. UU. En otros dos síndromes autosómicos recesivos propensos al cáncer [17, 18] y es
compatible con una frecuencia relativamente alta de genes A-T. Se desconoce el número de grupos
de complementación diferentes en A-T y sus frecuencias relativas. A partir de los datos limitados
disponibles [4], la heterogeneidad "verdadera" puede ser plausiblemente representada a efectos de
estimación por cuatro grupos de complementación igualmente frecuentes. Bajo esta suposición,
cuando sea posible medir directamente la frecuencia de heterocigotos AT, probablemente caerá entre
0,68%, basado en la incidencia observada, y 7,7%, derivado de la estimación de la frecuencia máxima
del gen del análisis de pedigrí, con 2,8% siendo el lo más probable es que se base en el análisis de
pedigrí.
La proporción de heterocigotos A-T entre todos los pacientes con cáncer o entre pacientes con un
cáncer específico puede estimarse a partir de la frecuencia de heterocigotos y el riesgo relativo de
cáncer para los heterocigotos A-T. Si el riesgo relativo de cáncer en todos los sitios en adultos es de
dos o tres veces [19], entonces los heterocigotos A-T constituirían aproximadamente el 5,4% o el
8,0% de todos los adultos con cáncer. Con un riesgo relativo estimado de seis para el cáncer de mama,
aproximadamente el 15% de todos los pacientes con mama serían heterocigotos A-T. Aunque las
estimaciones de máxima verosimilitud de la frecuencia del gen y el riesgo relativo del cáncer tienen
amplios límites de confianza, estas estimaciones muestran que una proporción sustancial de todos los
pacientes con cáncer en los EE. UU. Puede portar el gen A-T.

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