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SESION 05

FARMACOLOGIA DE ANEMIA MEGALOBLASTICA Y HEMOLITICA

A. Megaloblástica
A. Hemolítica
Síntesis Hemoglobina
Catabolismo de Hb.

© Jorge Plasencia Alvarez


2018
Anemia - Megaloblástica
definición
Tipo de anemia donde existe una disminución
de la síntesis de ADN.
trae consecuencia
CAUSAS
Detención de la maduración de las 3 líneas
celulares de la médula ósea
Numerosas

Deficiencia de Vitamina B12

95% asociada

Deficiencia de Acido Fólico


Cobalamina – Factor extrínseco de Castle.
Vitamina B12 Molécula muy modificada
Nucléotido.
Cobalto.
Cianuro (artefacto de aislamiento)

A toda la estructura = Cobalamina, menos al


cianuro.

Presenta varias formas:

Cianocobalamina.
Hidroxicobalamina.
Acuacobalamina.

Nitrocobalamina.

Formas activas como coenzimas (2):

5-adenosincobalamina
Metil cobalamina.
Requiere para conversión en formas activas:
NADH, FAD, ATP y Glutatión.
Síntesis de ADN y maduración celular.
Funciones:
Funcionamiento del SNC.

No se puede sintetizar en el propio organismo

Fuentes:
De origen Animal

De origen Vegetal Casi nula Suplementos


(B12) y el intrínsico, se unen en el estómago, en
Absorción: presencia de ácido clorhídrico.

Este complejo FI-


B12, se transporta
hacia el ileon, donde
se fija a receptores,
requiriendo pH
neutro y presencia
de iones de calcio.

Una vez fijado, el


paso al interior del
enterocito se hace en
forma lenta (3 horas)
y con gasto
energético. FI se
queda en el lúmen
Depósito en Hígado: vida media de 600 días

Gasto diario sin ingesta: 1% los síntomas de avitaminosis


aparecen después de 5 años de carencia
Requerimientos:
Tratamiento:

Ligado a la causa.
Objetivos:

Corregir la anemia.

Corregir los trastornos epiteliales.

Reducir los trastornos neurológicos o prevenir su aparición.

Normalizar los depósitos hísticos de cobalamina.

Tratamiento específico Cianocobalamina.

Carencia = 50 – 150 mg / día.

Anemia es grave = transfusión sanguínea.

Anemia es perniciosa = 1 mg IM diario durante la primera semana, luego


una vez por semana durante un mes y después una vez por mes durante
toda la vida.
Vitamina B9 Acido Fólico, Acido pteroilglutámico,
Folacina

Descubierta desde 1958 y


empleada por primera vez en
1945, para el tratamiento de
anemia

✓ Niveles muy bajos en el


Fuentes: reino animal.
✓ Hígado.
Origen Animal:
✓ Ternera.
✓ Pollo.
✓ Leche y derivados.
Origen Vegetal:

✓ Legumbres (habas, lentejas, soya).


✓ Cereales integrales y derivados.
✓ Germen de trigo.
✓ Frutas: plátano, naranja, maní.
✓ Vegetales de hoja verde: espinacas,
col, lechuga y espárragos.

Suplementos:
Absorción:
• Llega a yeyuno como poliglutamatos (folato unido a restos de
glutamato).

• En el epitelio intestinal, es reducido a dihidro y tetrahidrofolatos


(pueden absorberse unidos hasta con 3 restos de glutamato).

• Hidrólisis de los glutamatos conjugados es catalizada por las


conjugasas que hay en el intestino.

• En general se considera que sólo el 50% de folato libre es


absorbido.

• Una vez absorbido, el folato es transportado hacia las células de la


médula ósea, a los reticulocitos y quiza a otras células

• Cerca del 50% del folato se almacena en el hígado.


• Se excreta una parte por la bilis y por la orina
Requerimientos:
Tratamiento:

Ligado a la causa.

Objetivos:

Corregir la deficiencia.

Corregir la repleción de los depósitos

Tratamiento de le enfermedad o situación de fondo.

Normalizar los depósitos hísticos de cobalamina.

Corrección de la dieta

Suplementos de ácido fólico = 5 a 10 mg/día VO


Anemia – Hemolítica
definición
Afección en la cual no se cuenta con células
rojas en buen estado
la razón

Hay destrucción de los glóbulos rojos antes


de los 120 días de vida.

Problemas autoinmunitarios
CAUSAS Anomalías genéticas (anemia falciforme, talasemia,
deficiencia de G-6PDH).
Exposición a químicos, fármacos y tóxinas.
Numerosas Infecciones, coágulos en pequeños vasos.
Incompatibilidades en la transfusión.
Hemoglobina - Generalidades:

• Heteroproteína globular.
• Peso molecular 68 kD.
• Presente en altas concentraciones
en hematíes.
• Color rojo de la sangre.

• Proteína de estructura cuaternaria, formada por cuatros subunidades.


• Parte de la hemoproteínas = grupo HEM
Hemoglobina – Tipos.

Otras: oxihemoglobina, carbaminohemoglobina, carboxihemoglobina,


hemoglobina glicosilada.
Hemoglobina – Valores Normales:
Hemoglobina
Recién nacido 19.5 ± 5.0

Mujeres 14.0 ± 2.0


Hombres 16.0 ± 2.0
Tabla 2. Valores de hemoglobina en varones normales nativos de Huánuco (2,000 m) y Cerro de
Pasco (4,340 m) residentes en Cerro de Pasco: Comparación entre mineros y no mineros.
Lugar de Lugar de Hemoglobina
Ocupación
nacimiento residencia gr%
Mineros Huánuco C. de Pasco 19.09 ± 1.79
No mineros C. de Pasco C. de Pasco 18.85 ± 1.56
Huánuco C. de Pasco 19.57 ± 1.40
C. de Pasco C. de Pasco 19.17 ± 1.74
Fuente: Gonzales y Guerra-García (1978). Los datos son promedios ± DS
Hemoglobina - Estructura
• Esta formado por
– Proteína: GLOBINA. (4)
• Grupo prostético: HEMO. (4)
Globina:
– 4 cadenas polipeptídicas.
– Iguales dos a dos.
– Cadenas: α, β, γ, δ, ε

Grupo Hemo:
Estructura compleja, contiene:
✓ Atomo de hierro.
✓ Anillo tetrapirrólico de proto
porfirina IX.
Estructura Cíclica: 4 anillos pirrólicos

Puentes metenilo

Al anillo pirrólico,
se pueden unir:
– Grupo metil. (4) Porfirinas se ligan
– Grupo vinil. (2) a iones de metal =
– Grupo METALOPORFIRINA
propionato. (2)
Hemo – Funciones.
Humanos fabrican 40-50% mg/día de Hemo.

Utiliza 80-85% para la síntesis de Hb.

Hematies carecen de mitocondria, por lo


que no pueden sintetizar el hemo.

Hierro: se puede oxidar = Transportador


Hemo – Síntesis. HEMO

Células Eritroides: médula ósea Hepatocitos

donde se usa para formar hemoglobina citocromo P450


metabolismo medicamentoso
Hemo – Reacciones de la Vía.

Síntesis del hemo, está repartida entre la


mitocondria y el citosol.
Hemo – 1ra Reacción.

Condensación
descarboxilación

Cofactor Amino - cetoadipato ácido δ-aminolevulinico (ALA)

Hemo – 2da Reacción.

Reacción Deshidratación

2 moléculas de ALA
ácido δ-aminolevulinico (ALA) Porfobilinógeno
(primer precursor pirrol)
Metales pesados como el Plomo: Inhiben la enzima
Hemo – 3ra Reacción.
Tetrapirrol lineal
Uroporfirinógeno
I sintasa

UROgen I sintasa

Porfobilinógeno
(4 moléculas)
lento No enzimático
Condensación

uroporfirinógeno I
(Urogen I)
estado inactivo
Hemo – 4ta Reacción.

Activación de uroporfirinógeno.

UROgen III
cosintasa

Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno III


(forma activa)

El resto de reacciones modifican las cadenas laterales y el grado de


insaturación del anillo de la porfirina.
Hemo – 5ta Reacción.
se produce

Descarboxilación de
Uroporfirinógeno.
(acetilos)

Uroporfirinógeno III 1ra.


uroporfirinógeno Descarboxilación.
descarboxilasa

Coproporfirinógeno III
Hemo – 6ta Reacción.
produce

descarboxilación (propionatos)

en

coproporfirinógeno
III oxidasa

Coproporfirinógeno III
Protoporfirinógeno IX
2da. es
Descarboxilación.
Precursor incoloro
inestable de porfirinas,
que se oxida con
facilidad.
Reacción compartida entre citosol y mitocondria.
Hemo – 7ma Reacción.
produce
Puentes metilenos a puentes
metenilos
Oxidación
convierte

Protoporfirinogeno
IX oxidasa

6H
Esto permite

la resonancia de los dobles enlaces, lo que


hace posible la estabilización del anillo
Hemo – 8va Reacción.

Fe (++)
Ferroquelatasa

ácido ascórbico
cisteína

Enzima es inhibida por el Plomo.


Precursor
incoloro de
porfirina.
Oxida con
facilidad

Compuesto muy estables.


Anillos completamente conjugados
Absorben luz UV.
Longitud de Onda 400 nm
Hemoglobinas Anormales

HEMOGLOBINOPATIAS

Se refiere es

Anomalías de la Hb,
Defecto de carácter producidas por el simple
hereditario cambio de un aminoácido
Tiene como en una de las cadena de
consecuencia globina
Estructura anormal en
una de las cadenas de
globina

Actualidad: + de 600 hemoglobinopatías, aunque no todas producen


problemas clínicos.
Las que afectan la cadena beta, son más frecuentes que las alfa.
Hemoglobinopatías – Clasificación.
I. Hemoglobinopatías Estructurales: Hb A. Polimerización anómala de la Hb: HbS.
B. Afinidad por el O2 alterada:
con alteraciones de la secuencia de - Alta afinidad: Policitemia
aminoácidos que causan alteraciones - Baja afinidad: Cianosis, pseudoanemia.
de la función o de las propiedades C. Hb que se oxidan fácilmente:
- Hb inestables: Anemia Hemolítica, Ictericia.
físicas o químicas. - Hb M: metahemoglobinemia, Cianosis.

II. Talasemias: A. Talasemia alfa


B. Talasemia beta
C. Talasemias delta-beta, gamma - delta- beta, alfa-beta.

III. Variantes de la Hb talasémicas: Hb A. Hb E


estructuralmente anormal vinculada B. Hb Constant Spring
con la herencia de un fenotipo C. Hb Lepore
talasémico

IV. Persistencia hereditaria de la Hb fetal: persistencia en adultos de concentraciones altas de HbF


V. Adquiridas: A. Metahemoglobinemia debida a exposición a tóxicos.
B. Sulfohemoglobina debida a exposición a tóxicos.
C. Carboxihemoglobina
D. Hb H en eritro leucemia
E. Hb F altas en estado de estrés eritroide y displasia de
médula ósea
PORFIRIAS
Se definen como

Grupo heterogéneo de desórdenes metabólicos congénitos y/o adquiridos

Que consisten

en una falla en la biosíntesis del grupo


HEM de la hemoglobina.
Existen siete formas principales de porfirias.
Clasificadas de acuerdo a sus características clínicas:
neuropsiquiátricas, dermatológicas y en formas mixtas.

Consecuencia es el depósito anormal de porfirinas en distintos tejidos como la piel, sangre,


hueso y dentina, además de heces y orina.
Porfiria Intermitente Aguda.
Enfermedad autosómica dominante.
Prevalencia= 1:100 000 (Reino Unido)
Defecto en uroporfirinógeno I sintasa.
Ataques agudos están separados por
largos periodos de remisión.
Factores asociados: alcohol,
barbitúricos, ACO, halotano.
Rey Jorge III
Manifestaciones Clínicas:
✓ Síntomas abdominales agudos.
✓ Neuropatía. Laboratorio:
✓ Sintomas neuropsiquiátricos: ✓ Niveles elevados de PBG y
depresión, ansiedad y psicosis. ALA en orina.
✓ Orina expuesta a aire = se
oscure: color vino de Oporto.
✓ Reactivo de Ehrlich a orina =
Tratamiento: color rosa, al añadir
✓ Líquidos, analgesia y dieta rica cloroformo en exceso, el color
en CHOs, que inhiben la vía. permanece.
✓ Administra: IV = Hemina.
Porfiria Cutánea Tardía.

Enfermedad autosómica dominante.

Frecuente en Europa y América del Sur.

Defecto: Uroporfirinógeno
descarboxilasa.

Manifestaciones Clínicas: Laboratorio:


✓ Exantema fotosensible. ✓ Aumento de Urogen I y III en
✓ Fragilidad de la piel. orina.
✓ Hiperpigmentación. ✓ Aumento de coproporfirinógeno
✓ No existen signos neurológicos. fecal.
✓ Pruebas hepáticas anormales.
✓ Aumento de hierro leve.
Porfiria Eritropoyética Congénita.

Enfermedad de Günther

Actividad baja de Uroporfirinógeno III


sintasa.

Genera un aumento de producción de


porfirinas de isómero tipo I, por la
médula ósea.

Hay reacción química por acción de la luz,


lo que da lugar a nuevos compuestos que
destruyen los tejidos
• Piel se recubre de ampollas y
• Huesos se corroen.
En fases avanzadas, puede llegar a
provocar mutilaciones:
✓ orejas y nariz aparecen como
corroídas,
✓ los labios deformados,
✓ las encías descarnadas y
✓ los dientes se colorean y fluorescen.

También se produce una fuerte anemia, lo


que provoca una gran debilidad y una
palidez casi cadavérica.
Bram Stoker
Vlad Drăculea
(Clontarf, 8/11/1847 - Londres, 20/04/1912)
Intoxicación por Plomo – Saturnismo.
Cuerpo Humano= Famosos
Nivel Mínimo aceptado = 10 ug/dL. intoxicados
120 mg de Pb.
• No cumple rol • Romanos.
fisiológico. • Beethoven.
• Tóxico, porque • Goya.
interfiere con: • Handel.
Ca2+, Fe y Zn.
SINTOMAS:
Fuentes comunes.
• Dificultad de
• Agua, aire y
aprendizaje.
alimentos
• Nauseas.
contaminados.
• Cólicos
• Cañerias.
abdominales.
• Cosméticos.
Inhibe 3 enzimas clave: • Inhibición de la
• Pinturas, gasolina,
• ALA deshidratasa: acumula ALA (orina). síntesis de
petróleo, • Coproporfirinógeno III oxidasa. Hemo, anemia.
baterías. • Ferroquelatasa

Tratamiento con Quelantes.


Desferroxiamina mesilato Edetato cálcico sódico penicilamina

LIGAN AL
PLOMO

formando

Complejo excretable
por ORINA
Metabolismo de Pigmentos Biliares
Hemoglobina – Catabolismo.
se destruyen

1 a 2 x 108 eritrocitos por hora


por tanto

recambia alrededor de 6 g de
Hemoglobina
porfirina
se degrada
globina hierro
se degrada células
reticuloendoteliales
aa que la constituyen hepáticas,
los cuales se también esplénicas y de la
reutilizan. se médula ósea
reutiliza
Hem – Degradación / Catabolismo.
80-85% de hem, proviene de glóbulos rojos viejos y
el resto del recambio de citocromos.
Después de 120 días de vida de los GR, la Hb queda
libre.

Células de Kupffer.
¿Dónde se lleva a cabo?
Macrófagos del Sistema Retículoendotelial.
Hem – Degradación / Etapa Sistema Reticuloendotelial.
HEM

Fe+2 se oxida a Fe+3, y el


hemo-oxigenasa
C del puente metilo a CO.

biliverdina reductasa
Hem – Degradación / Transporte de Bilirrubina.

no puede ser
excretado

riñón
Hem – Degradación / Etapa Hepática.

Conjuga con Ac.


Glucorónico
monoglucurónido de bilirrubina

UDP-glucuronil-
transferasa

diglucurónido
de bilirrubina

Une a glutatión S
Transferasas

Ingresa por difusión


simple y facilitada
BILIRRUBINA DIRECTA
soluble en medio acuoso y se elimina por la bilis

“La Bilirrubina es llamada INDIRECTA, cuando sale del SER. En la sangre sólo
existe bilirrubina indirecta y no se excreta por la orina, porque no es soluble
Hem – Degradación / Etapa Intestinal.
diglucurónido de bilirrubina bilirrubina sometida
es hidrolizado a reducciones

forma

mesobilirrubinógeno

estercobilinógeno
se oxida

estercobilina
responsable del color de la materia fecal

Ciclo enterohepático: parte de los productos


derivados de la reducción de la bilirrubina, son
reabsorbidos y llevados de vuelta al hígado, donde
se generará nuevamente diglucurónido de
bilirrubina, que se excreta de nuevo con la bilis
Bilirrubina – Niveles Normales.

0,1 a 0,3 mg/100 ml


Bilirrubina directa
Hasta 2 mg/l

Bilirrubina indirecta menor de 1,0 mg/ml

0,3 a 1,0 mg/100 ml


Bilirrubina total
Hasta 10 mg/l
“Me sube la bilirrubina
¡ay! me sube la bilirrubina
cuando te miro y no me miras
¡ay! cuando te miro y no me miras
HIPERBILIRRUBINEMIA y no lo quita la aspirina
¡no! ni un suero con penicilina
es un amor que contamina
¡ay! me sube la bilirrubina”
Incremento en los niveles de Bilirrubina total o sus fracciones en
sangre circulante
Tratamiento:

Depende del tipo y la causa.

Transfusión sanguínea.

Fármacos inmunosupresores si el caso lo amerita.

Si las células se destruyen rápidamente, se puede emplear:


ácido fólico, hierro