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Se presenta un paciente de sexo masculino de 43 años de edad con carga genética única para
diabetes mellitus, contador, niega habito tabáquico y alcohólico, sangre tipo O factor RH
positivo. Paciente de tez morena, con manchas café con leche en forma generalizada, talla de
158 cm, peso de 69 kg, cuyo padecimiento actual inició desde marzo del año 2016 con presencia
de tumoración en cara anterior de cuello que dejo evolucionar un año sin tratamiento, el cual
creció, y se agregaron datos de compresión progresiva de las vías respiratorias superiores;
además de palpitaciones, ansiedad, exantemas, diarrea, nerviosismo e hipertensión arterial,
masa palpable en flanco derecho. Es sometido a cirugía realizándose tiroidectomía total con
disección radical bilateral de cuello, posterior a la cirugía el paciente desarrolla hipertensión de
difícil control quedando internado en terapia intensiva de hospital privado durante un mes, una
vez dado de alta, el paciente, es referido a el Hospital de Clínicas con resultado histopatológico
de cáncer medular de tiroides con invasión a tejido adiposo peri tiroideo y ganglionares 11 de
16 ganglios tiroideos izquierdos y 3 de 4 ganglios tiroideos derechos, se mantenía con
hipertensión difícil de controlar, por lo que se pide:
Tomografia abdom¡no-pélvica donde se encuentra tumoración que corresponde a glándula
suprarrenal derecha con datos de enfermedad metastásica hepática . Figura I
Se solicita estudio de medicina nuclear con MIB1 con hipercaptación en glándula suprarrenal
derecha y captación muy débil en glándula suprarrenal izquierda, correspondiente a probable
feocromocitoma de glándula suprarrenal derecha y probablemente feocromocitoma izquierdo.
Se evidencia además niveles urinarios de metanefrinas incrementadas. Por lo que se inicia
tratamiento preoperatorio con alfa y beta bloqueadores, reposición de volumen intravascular,
niveles de calcio normal. Ante la presencia de hipertensión de difícil control y con diagnóstico
clínico, radiológico y laboratorial de feocromocitoma se decide realizar adrenalectomía paliativa
derecha.
Se somete a adrenalectomía derecha con resección de feocromocitoma y toma de biopsia
hepática el día 11 de octubre del 2017. Figura 2
características clínicas de las NEM 2: La manifestación más común y característica de las NEM 2
es la hiperplasia de las células C del tiroides (parafoliculares), la cual evoluciona hasta desarrollar
finalmente el cáncer medular del tiroides (CMT). Sin embargo, éste se presenta
mayoritariamente (75%) en forma esporádica y sólo el 25% se asocia a NEM 2
Alf Spitschak. Claudia Meier, Bhavani Kowtharapu, David Engelmann and Brigitte M. Pützer.
MiR-182 promotes cancer invasion by linking RET oncogene activated NF-ieBto loss of the
HESl/Notch 1 regulatory circuit. Molecular Cancer (2017) 16:24. Disponible en:
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0563-x
Wohllk G Nelson, Becker C Pedro, Véliz L Jesús, Pineda V Gustavo. Neoplasias endocrinas
múltiples: un modelo clínico para aplicar técnicas de genética molecular. Rev. méd.
Chile [Internet]. 2000 Jul [citado 2017 Nov 02] ; 128( 7 ): 791-800. Disponible en:
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
98872000000700014&lng=es. http://dx.doi.org/10.4067/S0034-
98872000000700014.
2. Realice un resumen de la fisiopatología y clínica de las neoplasias endocrinas múltiples
(NEM 1 Y NEM2 y subtipos A y B)
Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 La NEM1 (MIM # 131100) es una enfermedad autosómica
dominante que predispone al desarrollo de tumores en la glándula paratiroides (Hiperparatiroidismo,
HPP) (cercano al 100% a los 50 años), tumores éntero-pancreáticos (30-75%) y tumores de la
adenohipófisis (10-60%) (1, 2). Algunos pacientes pueden desarrollar además tumores de la corteza
adrenal, tumores carcinoides, angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas, con una combinación
variable de más de 20 tumores tumores endocrinos y no endocrinos
Se han descrito mutaciones de novo en hasta un 10% de los casos (5-10). El gen de la NEM1 consta de 10
exones que codifican una proteína de 610 aminoácidos llamada menin (menina, una proteína nuclear
ampliamente expresada). La proteína menin es una proteína supresora de tumores y también juega un
rol en la mantención de la estabilidad del DNA y regulación génica, sin embargo sus interacciones con
otras proteínas así como su real mecanismo de supresión tumoral está aún en estudio.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2) es un sindrome de
herencia autosómica dominante y afecta aproximadamente a 1 en 30.000 individuos (5, 20-22). Los
principales componentes de este sindrome son cáncer medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO)
e HPP. El proto-oncogen RET (MIM 164761) ubicado en el cromosoma q11.2 codifica una proteína
receptor de membrana del tipo tirosina quinasa (Figura 1). Mutaciones de este proto-oncogen son
responsables de los 3 subtipos de CMT hereditario: NEM2A 80% (MIM 171400), NEM2B 5% (MIM 162300)
y CMT familiar 15% (CMTF, MIM 155240).
Los pacientes afectados de CMTF sufren exclusivamente de CMT; para probar que un miembro particular
de una familia tiene CMTF es necesario demostrar la ausencia de FEO o HPP en dos o más generaciones
de su familia, la comprobación de una mutación RET asociada sólo a CMTF y la existencia de al menos 4
miembros de una familia afectada con CMT sin FEO ni HPP (21, 23). Excepcionalmente hay familias en las
cuales coexiste la enfermedad de Hirschsprung y NEM2 o CMTF, las cuales se asocian con mutaciones en
los codones 609, 611, 618 y 620 (23, 24).
Giusti F, Marini F, Brandi ML. Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1. 2005 31 de agosto
[Actualizado el 12 de Feb 12]. En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Editores.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle; 1993-2017.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1538/
Nelson Wohllk G, Pedro Becker C, Jesús Véliz L y Gustavo Pineda V.: Neoplasias endocrinas
múltiples: un modelo clínico para aplicar técnicas de genética molecular, Revista médica de
Chile, v.128, nº 7 jul. 2000 doi: 10.4067/S0034-98872000000700014
3. Realice un flujograma para el diagnóstico y tratamiento del feocromocítoma.
Sospecha de FEO
Laboratorio de
Metanefrina
Test. Clonidina
Confirmado Descartado
Tomografía
Gamagrafia
Pet Scan
α y β Bloqueantes
liquidos
cirugía
Reinaldo Sanchez. Feocromidioma: Diagnóstico y Tratamiento. 2010 Medigraphic Vol. 21 N°3
124-137 disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/imi/imi-2010/imi102c.pdf
David Cooper. Antithyroid Drugs. New England Journal of Medicine 2005: 352:905-17.
Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra042972
Gregory Brent. Graves’ disease. New England Journal of Medicine 2008; 2594- 605 disponible
en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp0801880
4. Explicar cómo la mutación del proto-oncogen ret asociada a la NEM 2B afectan al codón
918 y como este se manifiesta fenotípicamente en los pacientes.
GENÉTICA DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES ESPORÁDICO En el CMT esporádico se han hallado
mutaciones somáticas en el gen RET en el 23-69% de los tejidos tumorales. La mutación más frecuente es
M918T, en el exón 16, que representa del 25 al 33% del total. Se considera que esta mutación se asocia a
un comportamiento más agresivo . Otras mutaciones que implican un único cambio de aminoácido, más
raras, se han detectado en distintos exones del RET, en los codones 608, 611, 618, 629, 630, 634, 639,
641, 768, 804, 883 y 9221,4. También se han descrito dobles (V591I + M918T) y hasta triples (G911D +
M918T + E921K) mutaciones
GENÉTICA DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES FAMILIAR El CMT familiar forma parte de la NEM
tipo 2, cuya clasificación es la siguiente17,18: – NEM 2A (síndrome de Sipple): CMT, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo primario. – NEM 2B: CMT, feocromocitoma, ganglioneuromatosis intestinal y en
mucosas y hábito marfanoide. – Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF): familias con más de 10
portadores de la mutación, o bien familias con múltiples portadores o miembros afectados mayores de
50 años, después de practicar una historia clínica detallada para descartar otros tumores endocrinos.
También, según la clasificación de Eng et al18, son familias con 4 o más miembros afectados. – NEM 2A
con liquen amiloideo. – NEM 2A o CMTF con enfermedad de Hirschsprung. – Otros18: hasta 3 miembros
afectados en una familia. Se estima que la prevalencia de NEM 2 es de 1 por cada 200.000 nacidos vivos
y 1 por cada 30.000 habitantes
Relación genotipo-fenotipo según la clasificación del NEM 2 Las mutaciones en los distintos codones del
RET se asocian a las diferentes manifestaciones clínicas de NEM 2 que hemos expuesto en la clasificación.
No obstante, a veces la relación no es tan simple y mutaciones en determinados codones pueden dar
lugar a fenotipos diferentes.
Forga, L. (s.f.). Genética del carcinoma medular. Servicio de Endocrinología. Hospital de
Navarra. Pamplona. Obtenido de http://www.aecat.net/wp-
content/uploads/2014/01/Genetica-del-carcinoma-medular-de-tiroides-de-Lluis-Forga.pdf
Alf Spitschak. Claudia Meier, Bhavani Kowtharapu, David Engelmann and Brigitte M.
Pützer. MiR-182 promotes cancer invasion by linking RET oncogene activated NF-
ieBto loss of the HESl/Notch 1 regulatory circuit. Molecular Cancer (2017) 16:24.
Disponible en: https://molecular-
cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0563-x
David Cooper. Antithyroid Drugs. New England Journal of Medicine 2005: 352:905-
17. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra042972
Gregory Brent. Graves’ disease. New England Journal of Medicine 2008; 2594- 605
disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp0801880
6. Que exámenes complementarios son mándatenos para el dx. Los síndromes NEM I y
NEM2.
La enfermedad está asociada a un alelo, en el cromosoma 11. Para identificarla se podría hacer
una PCR para ver si está presente esa mutación o no. Otro método de diagnóstico podría ser la
secuenciación del gen.
Para el caso del gen NEM1, las investigaciones clínicas y genéticas, junto con la mejora del
conocimiento de la genética molecular de este síndrome, ha facultado relevantes mejoras en el
tratamiento clínico de los pacientes. Se puede recurrir a la cirugía y/o a la terapia farmacológica,
asociada frecuentemente con radioterapia y quimioterapia. El análisis de ADN permite la
identificación temprana de las mutaciones en la línea germinal que se producen en los portadores
asintomáticos de este gen. Para éstos se recomienda un seguimiento regular (con análisis
bioquímicos y/o radiológicos periódicos) para ver el desarrollo de los tumores y lesiones asociadas
a NEM1
Giusti F, Marini F, Brandi ML. Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1. 2005 31 de agosto
[Actualizado el 12 de Feb 12]. En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Editores.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle; 1993-2017.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1538/
Nelson Wohllk G, Pedro Becker C, Jesús Véliz L y Gustavo Pineda V.: Neoplasias endocrinas
múltiples: un modelo clínico para aplicar técnicas de genética molecular, Revista médica de
Chile, v.128, nº 7 jul. 2000 doi: 10.4067/S0034-98872000000700014
8. Cuáles son las cuatro alteraciones neuroectodérmicas que están relacionadas con el
feocromocítoma.
La neurofibromatosis tipo 1, anteriormente conocida como enfermedad de von Recklinghausen, es
una genodermatosis caracterizada por manchas color café con leche y neurofibromas. La fisiopatología
involucra una mutación en el gen NF1, el cual codifica para una proteína que en parte tiene la función de
supresor de tumores
El diagnóstico diferencial es neurofibromatosis tipo 2, forma familiar de manchas café con leche,
síndrome LEOPARD (Lentígines, anormalidades en el EKG, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar,
genitales anormales, retraso de crecimiento, y sordera neurosensorial), síndrome de McCune-Albright
(Displasia fibrosa poliostótica, manchas café con leche, pubertad precoz, y endocrinopatías), Esclerosis
Tuberosa (Múltiples hamartomas, retraso en crecimiento, crisis convulsivas), NEM tipo 2
(Feocromocitomas, carcinoma medular tiroideo, hiperplasia paratiroidea, neuromas mucocutáneos),
síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (Lipomas subcutáneos múltiples, macrocefalia, hemangiomas), y
síndrome de Bloom (manchas café con leche, corta estatura, micrognatia, hipogonadismo).
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL, también conocida por sus sinónimos angiomatosis familiar
cerebeloretinal, hemangioblastomatosis o angiofacomatosis retiniana y cerebelosa), consiste en la
aparición de múltiples tumores en diferentes órganos a lo largo de toda la vida del individuo. Se cataloga
como una enfermedad rara de carácter hereditario autosómico dominante.
El producto de la proteína clara del gen VHL tiene una longitud de 213 aminoácidos y su funcionamiento
se relaciona con la proteína clara elongina-B y elongina-C. Esta relación en el complejo VHL-elongina B-
elongina C mantiene la ligazón entre las proteínas claras especificadas y es la base de su ubicuitinación (el
complejo tiene un nivel de estructura proteínica E3). Se afirmó que los sustratos del complejo VBC son las
proteínas claras HIF1α y HIF2α, junto a la proteína clara atípica λ (de kinaza??); cuando esta ligadura tiene
lugar se establece la proteína clara domena β VHL; por ello la proteínas claras quedan sujeta a
ubicuitinación y determinadas por la misma, degradándose a proteasomas.
El síndrome de Sturge-Weber (SSW) es una enfermedad rara que pertenece al grupo de las
facomatosis. Es un síndrome no hereditario caracterizado por una marca de nacimiento (usualmente en
un lado de la cara) conocida como mancha en vino de Oporto, y por problemas neurológicos.
Comienza en la etapa temprana del embarazo, cuando el bebé se desarrolla en la matriz (de las 6 a las 9
semanas de embarazo). Los tejidos que forman la piel y el cerebro están estrechamente relacionados. Se
cree que es debido al desarrollo de una red de venas que permanece sobre la superficie del cerebro en
lugar de separarse. Se desconoce por qué ocurre esto, y no se puede atribuir a las condiciones de vida de
la madre durante el embarazo.
Alf Spitschak. Claudia Meier, Bhavani Kowtharapu, David Engelmann and Brigitte M. Pützer.
MiR-182 promotes cancer invasion by linking RET oncogene activated NF-ieBto loss of the
HESl/Notch 1 regulatory circuit. Molecular Cancer (2017) 16:24. Disponible en:
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0563-x
Maher ER, L. Iselius, JRW Yates, M. Littler, C. Benjamin, R. Harris, J. Sampson, A. Williams, M.A.
Ferguson-Smith, N. Morton; "Von Hippel-Lindau disease: a genetic study", en J Med Genet, nº 28,
págs. 443-447, 1991
Salas Alanís, J. C., Garza Ramos, R., & Cepeda Valdés, R. (2011). El diagnóstico diferencial es
neurofibromatosis tipo 2,. Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica, 4(9), 268-271.
Obtenido de http://www.medigraphic.com/pdfs/cosmetica/dcm-2011/dcm114e.pdf
Office of Communications and Public Liaison; National Institute of Neurological Disorders and
Stroke; National Institutes of Health (20 de diciembre de 2016). «Esclerosis
tuberosa». Publicación de NIH 01-1846s. Bethesda, Maryland. Consultado el 15 de marzo de
2017.