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ISSN-0002-5151

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ALERGIA MEXICO
Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC
y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Vol. 58 ◊ Número 4 ◊ Octubre - Diciembre 2011


Vol. 58 ◊ Número 4 ◊ Octubre - Diciembre 2011

Editorial
La vacuna de la inf luenza y su uso en pacientes con
asma y alergia al huevo 177

Artículos originales
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en
pacientes hospitalizados 179
Evaluación de la competencia para el tratamiento
de la artritis reumatoide por médicos de primer
contacto 185
Número de células TCD4+CD25+CD127low
(Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y
sin inmunoterapia 192
Potencia relativa de extractos alergénicos de ácaros
en pacientes con asma y rinitis alérgicas 200

Artículos de revisión
A 30 años de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana 206
REVISTA ALERGIA MÉXICO

Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada 213

Comunicación breve
Angioedema y broncoconstricción paradójica
secundarios a bromuro de ipratropio/salbutamol
administrados por inhalador de dosis medida en
pacientes alérgicos a la soya 219

www.elsevier.es www.cmica.org.mx
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ALERGIA MEXICO
Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC
y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Contenido Vol. 58 ◊ Número 4 ◊ Octubre - Diciembre 2011

Editorial
La vacuna de la influenza y su uso en pacientes con asma y alergia al huevo 177
Martín Becerril-Ángeles

Artículos originales
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados 179
Martín Becerril-Ángeles, Adriana Aranda-Jan, Jesús Moreno-Quiróz
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos
de primer contacto 185
Carlos Enrique Cabrera-Pivaral, Carlos Alonso-Reynoso, María Luisa Vázquez-Villegas, Mario
Salazar-Páramo, Guillermo Julián González-Pérez, María Guadalupe Vega-López, Jorge Iván
Gámez-Nava, Arnulfo Nava
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con
y sin inmunoterapia 192
Cristina del Valle Acosta, Cecilia María Rodríguez, Emilia Menso-de Ezcurra, Nelly Barrera,
Calí Nicolás, Paola Virginia Ferrero
Potencia relativa de extractos alergénicos de ácaros en pacientes con asma y rinitis
alérgicas 200
Rodolfo Celio-Murillo, Olimpio Rodríguez-Santos, Feres Abou-Khair, Víctor R. Meli, Humberto
J. Barata, Alexis Labrada-Rosado, Miguel Ángel Cruz-S, Miguel Ángel Cruz-M

Artículos de revisión
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 205
José Juan Terrazas-Estrada
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada 213
Lizbeth Blancas-Galicia, Cecilia Escamilla-Quiroz, Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada

Comunicación breve
Angioedema y broncoconstricción paradójica secundarios a bromuro de ipratropio/
salbutamol administrados por inhalador de dosis medida en pacientes alérgicos a la soya 219
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia Valencia-Zavala, Jesús Alberto Sánchez-
Blanca, María Morfin-Maciel, Blanca María Castillo-Morfin
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Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC
y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Contents Vol. 58 ◊ Issue 4 ◊ October - December 2011

Editorial
Influenza vaccine and its use in patients with asthma and egg allergy 177
Martín Becerril-Ángeles

Original article
Survey of adverse reactions to drugs in hospitalized patients 179
Martín Becerril-Ángeles, Adriana Aranda-Jan, Jesús Moreno-Quiróz
Assessment of the ability of first contact physicians in the treatment of rheumatoid
arthritis 185
Carlos Enrique Cabrera-Pivaral, Carlos Alonso-Reynoso, María Luisa Vázquez-Villegas, Mario
Salazar-Páramo, Guillermo Julián González-Pérez, María Guadalupe Vega-López, Jorge Iván
Gámez-Nava, Arnulfo Nava
CD4+CD25+CD127low (Treg) cell numbers in patients with allergic rhinitis with and
without immunotherapy 192
Cristina del Valle Acosta, Cecilia María Rodríguez, Emilia Menso-de Ezcurra, Nelly Barrera,
Calí Nicolás, Paola Virginia Ferrero
Relative potency of allergenic extracts from mites in patients with asthma and allergic
rhinitis 200
Rodolfo Celio-Murillo, Olimpio Rodríguez-Santos, Feres Abou-Khair, Víctor R. Meli, Humberto
J. Barata, Alexis Labrada-Rosado, Miguel Ángel Cruz-S, Miguel Ángel Cruz-M

Review articles
Thirty years since the Human Immunodeficiency Virus Infection 205
José Juan Terrazas-Estrada
Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review 213
Lizbeth Blancas-Galicia, Cecilia Escamilla-Quiroz, Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada

Brief Communication
Angioedema and paradoxical bronchoconstriction secondary to ipratropium bromide/
salbutamol administered by metered dose inhaler in patients with soy allergy 219
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia Valencia-Zavala, Jesús Alberto Sánchez-
Blanca, María Morfin-Maciel, Blanca María Castillo-Morfin
Rev Alergia Mex 2011;58(4):177-178

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◊ Editorial

La vacuna de la influenza y su uso en


pacientes con asma y alergia al huevo
Influenza vaccine and its use in patients with asthma
and egg allergy

L
a vacunación contra los virus de la influenza y es cercana a 90%. En los programas sanitarios de
ha ganado importancia a partir de la epide- México la vacuna de la influenza está indicada en
mia de 2009; durante la cual, la morbilidad menores de cinco años y mayores de 65 años y
y mortalidad se relacionaron directamente al virus en grupos de mayor riesgo: embarazadas, diabéti-
A H1N1. En México se registraron 72 548 casos cos, neumópatas crónicos, hipertensos y otros.
confirmados de infección por el virus AH1N1 y Los virus incluidos en la vacuna estacional de
1316 muertes.1 Hasta la semana 40 de 2011, los re- influenza son seleccionados con base en el infor-
gistros de influenza en los hemisferios norte y sur me sobre los virus que se están propagando y a la
y en países tropicales mostraban una tendencia efectividad de la vacuna de la temporada anterior,
estable y de pocos casos.2 a través de centros nacionales para la influenza de
Se estima que la influenza estacional afec- 106 países. La OMS cuenta con cinco Centros
ta entre 5% y 15% de la población general, con de Referencia e Investigación en: EUA, Reino Uni-
manifestaciones clínicas como fiebre alta de apa- do, Australia, Japón y China, que hacen análisis
rición súbita, tos seca, cefalea, rinorrea, mialgias adicionales de los virus. La vacuna estacional tri-
y malestar general, que la mayoría de las veces valente es diseñada para proteger contra uno de los
remiten de manera espontánea durante la primera principales tres grupos de la influenza en huma-
semana. El periodo con más casos de influenza nos durante la próxima temporada. Para la vacuna
es de noviembre a marzo, principalmente en re- del hemisferio norte en la temporada 2011 – 2012,
giones templadas. Los grupos de mayor riesgo de la OMSS recomendó la inclusión de los virus inac-
infección son los de niños menores de dos años, tivados: tipo A/california/7/2009 (H1N1), tipo A/
los adultos mayores y pacientes con enfermedades Perth/16/2009 (H3N2) y tipo B/Brisbane/60/2008.
crónicas. Se desconoce la mortalidad anual real La vacuna estacional del hemisferio sur contiene
por complicaciones de la influenza, pero en Es- los virus: tipo A/California/7/2009 (H1N1), tipo
tados Unidos se calcula entre 20 000 y 36 000 A/Perth/16/2009 (H3N2)-like virus y tipo B/Bris-
casos.3 bane/60/2008. Si la vacuna actual contiene los
La manera más efectiva de prevenir la influen- mismos tipos de virus que la del año anterior se
za y sus complicaciones es la vacunación. La pro- recomienda aplicar la vacuna de esta temporada,
tección por la vacuna de la influenza en adultos debido a que la inmunidad del año previo puede
sanos, se alcanza dos semanas después de aplicada brindar protección insuficiente.4

00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
La vacuna de la influenza y su uso en pacientes con asma y alergia al huevo

Hay otros tipos de vacuna contra la influenza inmunizaciones, quien podrá determinar la inten-
disponibles en países como Estados Unidos: la va- sidad de la alergia al huevo o descartarla y cuáles
cuna de dosis alta, que contiene cuatro veces más medidas tomar.
la cantidad de antígenos con el fin de inducir una La recomendación actual es vacunar contra
mayor inmunogenicidad, y se recomienda para ma- la influenza a los pacientes alérgicos al huevo,
yores de 65 años; la de inyección intradérmi- debido a que son mayores los riesgos de no vacu-
ca, sugerida para personas entre 18 y 64 años, que nar que los de aplicar la vacuna, y se ha obser-
contiene menos antígenos pero es tan eficaz como vado que más de 95% de los alérgicos al huevo
las vacunas intramusculares y se inyecta con una toleran bien esta vacuna.8 La aplicación de la vacu-
aguja muy pequeña y una vacuna de virus atenua- na debe hacerse previo consentimiento informado
dos que se aplica en forma de spray nasal, reco- y en instalaciones adecuadas para atender casos de
mendada para personas sanas y no embarazadas, anafilaxia y resucitación. La vacuna se puede apli-
con edades entre cinco y 49 años. car mediante los métodos de dos dosis o de dosis
Se sabe que las infecciones virales causan cer- única. Con el procedimiento de dos dosis primero
ca de 85% de exacerbaciones del asma en niños y se inyecta 10% de la dosis y se observa durante
50% en adultos, principalmente durante el otoño 30 minutos si hay desarrollo de síntomas. Si no
e invierno;3 los pacientes con asma pueden tener se presentan síntomas se puede aplicar 90% res-
exacerbaciones más severas y frecuentes cuando tante de la vacuna y tener al paciente en observa-
tienen influenza. Desafortunadamente el número ción 30 minutos más. Si con la aplicación de 10%
de pacientes asmáticos que reciben la vacuna de de la dosis se presentaron reacciones alérgicas, no
la influenza no es mayor a 30%, lo que los coloca se debe aplicar la dosis siguiente. Con el método
en una situación de mayor riesgo infeccioso y de de dosis única, una vez inyectado el paciente debe
exacerbación del asma.5 La guía GINA recomienda permanecer en observación durante 30 minutos.
la vacuna anual de influenza sólo en pacientes con Para las aplicaciones subsecuentes, se sugiere
asma persistente moderada y grave. De seguir esta utilizar la misma marca de vacuna que no causó
recomendación el resto de pacientes asmáticos po- reacciones alérgicas.8
dría estar en una situación de vulnerabilidad ante
la infección por virus de la influenza. Referencias
El riesgo de anafilaxia para cualquier inmuni- 1. Estadísticas de la epidemia. Secretaría de Salud, México. Disponible en:
zación es de 0.65 a 1.53 por cada millón de dosis. http://portal.salud.gob.mx/contenidos/noticias/influenza/estadísticas.
html. Consultado el 25 de septiembre de 2011.
Los aditivos de la vacuna de la influenza como ti- 2. Seasonal Flu. International Situation Update. Disponible en: http://www.
merosal, antibióticos y la gelatina, pueden causar cdc.gov/flu/international/activity.htm. Consultado el 25 de septiembre de
2011
reacciones alérgicas.6 Otro aspecto de importancia 3. Nathan RA , Geddes D, Woodhead M. Management of influenza in patients
alergológica es la aplicación de la vacuna de la in- with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Ann Allergy Asthma
Immunol 2001;87:447-454.
fluenza en pacientes alérgicos al huevo. Se conoce 4. Selección de vacunas de temporada de influenza 2011 - 2012. Disponible en:
http://espanol.cdc.gov/enes/flu/about/qa/vaccine-selection.html. Consul-
un caso de muerte inmediata tras aplicar la vacu- tado el 25 de septiembre de 2011.
na de la influenza en una mujer –ya adulto ma- 5. Chung EK, Casey R, Pinto-Martin JA, et al. Routine and influenza vacci-
nation rates in children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
yor- alérgica a la penicilina.7 Las vacunas contra 1998;80:318–22.
la influenza desarrolladas en embriones de pollo 6. Kelso JM, Li JT, Nicklas RA, et al. Adverse reactions to vaccines. Ann Allergy
Asthma Immunol 2009;103:S1-S14.
pueden estar contaminadas con ovoalbúmina y 7. Johann-Liang R, Josephs S, Dreskin SC. Analysis of anaphylaxis cases after
vaccination: 10-year review from the national vaccine injury compensation
podrían causar reacciones alérgicas en personas program. Ann Allergy, Asthma Immunol 2011;106:440-443.
sensibilizadas al huevo o pollo. El contenido veri- 8. Greenhawt MJ, Li JT, Bernstein DI, et al. Administering influenza vaccine to
egg allergic recipients: a focused practice parameter update. Annals Allergy,
ficado de ovoalbúmina en cada dosis de 0.5 mL de Asthma Immunol 2011;106:11-16.
vacuna de influenza no alcanza un microgramo,
lo que hace poco probable provocar una respues- Martín Becerril-Ángeles
ta alérgica con su aplicación. En caso de pacien- Editor
tes que van a recibir la vacuna de la influenza Calle Alondra 42, Col. El Rosedal,
y tienen sospecha o son alérgicos al huevo, la me- Delegación Coyoacán, 04330.
dida inicial es una valoración por un alergólogo México, D. F.
con experiencia en alergia causada por huevo e Correo electrónico: mbecer5@gmail.com

178 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Rev Alergia Mex 2011;58(4):179-184 Recibido el 12 de julio de 2011, aceptado el 27 de septiembre de 2011

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◊ Artículo original

Encuesta de reacciones adversas a


medicamentos en pacientes hospitalizados
Martín Becerril-Ángeles, Adriana Aranda-Jan, Jesús Moreno-Quiróz.

Departamento de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. México, D. F.

PALABRAS CLAVE:
Reacciones Resumen
adversas por Introducción: La prevalencia de las reacciones adversas a medicamentos (RAM)
medicamentos, varía entre 0.7% a 35% de la población general y son causa de hospitalización en
eventos adversos hasta 8% de los casos. Se ha observado que las RAM se presentan en 15% de los
por medicamentos, pacientes hospitalizados.
hipersensibilidad, Objetivo: Conocer la prevalencia de las RAM mediante una encuesta por entrevis-
México.
ta en pacientes internados y la revisión de expedientes clínicos en un hospital de
tercer nivel de atención, en la ciudad de México.
Resultados: Fueron incluidos 328 pacientes de un total de 377 hospitalizados. Se
encontró que 81 pacientes (24.69%) refirieron reacciones adversas con algún me-
dicamento durante su hospitalización o antes. Del grupo con RAM, 61.7% eran
mujeres, con una edad promedio de 48.2 años. Casi 80% de los casos con RAM
tenían antecedentes familiares atópicos y la mitad de ellos había tenido reacciones
con un medicamento y la otra mitad con dos o más medicamentos. Los servicios con
más casos de RAM fueron Cardiología y Hematología. Los medicamentos referidos
como la primera causa de RAM fueron los β-lactámicos (40%), seguidos de anti-
neoplásicos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron urticaria (18%) y
angioedema. Los tipos de reacción probable más frecuentes fueron de hipersensi-
bilidad tipo I y los efectos colaterales. Encontramos que 24% de los casos de RAM
no estaban registrados en los expedientes clínicos.
Conclusiones: Encontramos que uno de cada cuatro pacientes hospitalizados tenía
antecedente de reacciones adversas a medicamentos, entre quienes predomina-
ron las mujeres. La mayoría de casos con RAM tenía antecedentes atópicos. Los
β-lactámicos fueron la primera causa de RAM. Observamos un sub-registro eleva-
do de RAM en los expedientes clínicos.

Correspondencia: Dr. Martín Becerril Ángeles. Calle Alondra 42, Col. El Rosedal, Delegación Coyoacán, 04330. México, D. F.
Correo electrónico: mbecer5@gmail.com

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Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados

KEYWORDS:
Survey of adverse reactions to drugs in hospitalized patients
Adverse drug reac-
tions, adverse drug Abstract
events, hypersensi- Introduction: The prevalence of adverse reactions to drugs (ARD) varies between 0.7%
tivity, Mexico. and 35% in the general population, causing hospitalization in up 8% of the cases. It
has been described that ARD occurs in 15% of hospitalized patients.
Objective: To know the prevalence of ARD by means of a survey carried out by the
interviewing of hospitalized patients and the reviewing of clinical files in a third level
hospital.
Results: Three hundred and twenty eight patients out of 377 hospitalized individuals
were included. Eighty one patients (24.6% referred adverse reactions to some drugs du-
ring or before their hospitalization. Of the group with ARD, 61.7% were women, with an
average age of 48.2 years. Nearly 80% of the cases with ARD had had reactions to one
drug, while the other half presented them to two or more medications. The Departments
with the most cases of ARD were Cardiology and Hematology. β-lactamic drugs (40%)
were the first cause of ARD, followed by antineoplastics. The most frequent clinical ma-
nifestations were urticaria (18%) and angioedema. The most frequent types of probable
reaction were by type-1 hypersenstivity and collateral effects. We found that 24% of the
cases with ARD were not registered on the clinical files.
Conclusions: We found that one out of four in-hospital patients had history of adverse
reactions to drugs, being women the most affected. The majority of cases with ARD had
atopic history. β-lactamic drugs were the first cause of ARD. We found a high under re-
gistration of ARD on clinical files.

Introducción idiosincráticas, alérgicas y pseudoalérgicas. Las


reacciones de tipo C, también llamadas químicas,
Se conoce como reacción adversa a medicamentos se relacionan a la estructura química de la droga o
a todo efecto indeseable, nocivo y no intencionado sus metabolitos. Las reacciones tipo D se definen
que difiere de los efectos terapéuticos esperados como reacciones tardías por presentarse a largo
y que ocurre durante el uso clínico de un medi- plazo y se detectan durante el desarrollo de nue-
camento o combinación de medicamentos, en las vos medicamentos. Finalmente las reacciones de
dosis y vías recomendadas y con propósito diag- tipo E, se describen como aquellas que se desarro-
nóstico, terapéutico o profiláctico.1-4 Las RAM se llan tiempo después de finalizado el tratamiento.5-7
pueden manifestar como un efecto conocido o pre- Hace pocos años se ha propuesto otra clasificación
sentarse por primera vez. En este tópico se exclu- de RAM, basada en criterios de dosis-respuesta,
yen las sobredosis absolutas o relativas, intentos tiempo de evolución y susceptibilidad, pero resulta
de suicidios, etc.4 compleja en su aplicación clínica.8
Las RAM se han clasificado de acuerdo a ca- Otra forma de clasificar a las RAM se basa en
racterísticas químicas, farmacológicas y clínicas. el mecanismo de daño inmunológico involucrado
Las reacciones tipo A son predecibles y represen- en las reacciones de hipersensibilidad, de acuer-
tan 80% de las RAM, tienen una relación dosis- do a Gell y Coombs. Las reacciones de tipo I son me-
respuesta, pueden evitarse con la suspensión o re- diadas por IgE y ocurren tras la administración de
ducción de la dosis y rara vez ponen en peligro la fármacos o biológicos, y los desencadenantes más
vida. Las reacciones tipo B son impredecibles y son frecuentes son los antibióticos. Se presentan inme-
de mayor riesgo para la vida. Este tipo de reaccio- diatamente tras la administración de un medica-
nes son independientes de la dosis y se relacionan mento y pueden ocasionar anafilaxia y la muerte.
a la respuesta individual del huésped. En este gru- Las reacciones de tipo II son citotóxicas, relacio-
po se encuentran las reacciones por intolerancia, nadas a cuadros clínicos graves y potencialmente

180 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Becerril-Ángeles M. et al.

fatales. Las reacciones tipo II están mediadas por hospitalizados cuyas condiciones de salud permi-
anticuerpos IgG e IgM citotóxicos, que se forman tieran hacerles una historia clínica, enfocada en
en respuesta a la exposición de las membranas ce- antecedentes atópicos y de RAM, con una descrip-
lulares con fármacos. Las reacciones de tipo III se ción de las manifestaciones clínicas presentadas.
presentan por la formación de complejos inmunes, Además se registraron las variables demográficas
las características principales son fiebre, exante- de cada paciente. No se incluyó a los pacientes que
ma, urticaria, linfadenopatía y artralgias una a por la gravedad de su estado clínico, fueran inca-
tres semanas posteriores a la administración del paces de participar en el estudio. El protocolo fue
fármaco. Las reacciones de tipo IV, mediadas por aprobado por el Comité local de Ética e Investiga-
linfocitos T, se desarrollan por el uso tópico o sis- ción y cada paciente aceptó su participación me-
témico de medicamentos.9 Hay otras cuatro sub- diante el consentimiento bajo información.
categorías de reacciones de tipo IV, según el tipo
de células predominantes involucradas.10 Resultados
Debido a que la mayoría de fármacos se admi-
nistran por la vía oral, frecuentemente ocasionan En el momento de la encuesta había 377 pacientes
síntomas gastrointestinales como pérdida del ape- hospitalizados en los diferentes Departamentos,
tito, náuseas, distensión abdominal, estreñimiento de los cuales se incluyeron 328 (87%). El prome-
y diarrea. Las manifestaciones clínicas más fre- dio de medicamentos por cada paciente encuestado
cuentes pueden ser sistémicas o localizadas a un fue de 2.4. Casi una cuarta parte de los pacientes
órgano como la piel, médula ósea, corazón, riñón, refirió antecedentes de una o más reacciones ad-
pulmón, hígado, entre otros.11 versas a medicamentos. En este grupo con RAM,
De acuerdo con el Programa Internacional de con una edad promedio de 48.2 años (21 a 89),
Vigilancia de Medicamentos de la Organización hubo 50 mujeres y 31 hombres. Casi 80% de los
Mundial de la Salud (OMS) iniciado en 1960, se ha pacientes con RAM tenía antecedentes familiares
estimado una prevalencia de RAM en la población atópicos. Cuarenta y dos pacientes (51.83%) refi-
que varía de 0.7% a 35%.12 Las RAM son causa rieron RAM a un medicamento y los 39 restantes
de hospitalización de hasta 8% de los pacientes.13 tuvieron reacciones a dos medicamentos o más. En
Estudios en otros países han descrito que las RAM el Departamento de Cardiología encontramos el
se presentan en 15% de los pacientes hospitali- mayor número pacientes con RAM, 19 (23.45%);
zados.14,15 Los antibióticos, antineoplásicos y an- en Hematología encontramos casi el mismo nú-
mero, 18 (22.2%). En los pacientes de Nefrología,
tiinflamatorios son los medicamentos con mayor
Neurología y Unidad Metabólica se encontró un
frecuencia asociados a RAM.16,17
menor número de casos de RAM. Entre los dos
primeros Departamentos suman casi la mitad de
Objetivo
pacientes con RAM (Tabla 1).
Determinar, mediante una encuesta, la preva- La penicilina fue responsable de 40% de las
lencia de RAM en pacientes internados en un hos- RAM. Los medicamentos utilizados para quimio-
pital de tercer nivel de atención, así como algunas terapia se asociaron a cerca de 20% de las reac-
características clínicas de este tipo de reacciones. ciones adversas. Las sulfas y los AINE se relaciona-
ron a un número menor de RAM (Tabla 2). Entre
Métodos los pacientes con reacciones adversas a la penici-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

lina, 66% tenían antecedentes familiares atópicos.


Se desarrolló un estudio descriptivo, transversal, De acuerdo con las manifestaciones clínicas
mediante la aplicación de una historia clínica referidas, observamos que las reacciones de hi-
alergológica a pacientes hospitalizados en el Hos- persensibilidad de tipo I y los efectos colaterales
pital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret fueron las RAM más frecuentes, 46.9% cada una,
del Centro Médico Nacional La Raza del Instituto y se presentaron en casi 12% del total de pacientes
Mexicano del Seguro Social, en la ciudad de Mé- hospitalizados (Tablas 3 y 4). Las manifestacio-
xico, el mes de julio de 2004. El hospital cuenta nes clínicas más frecuentes asociadas a las RAM
con 500 camas distribuidas entre 18 departamen- fueron urticaria y angioedema y en 5% de los ca-
tos clínicos. Se incluyeron todos los pacientes sos, choque anafiláctico. No se refirieron RAM con

181
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados

◊ Tabla 1. Distribución de pacientes con RAM por departamento clínico. ◊ Tabla 2. Tipo de medicamentos relacionados a RAM en pacientes
hospitalizados.
Pacientes con RAM (%)
Departamento Clínico Número de camas
n = 81 Medicamentos Pacientes con RAM (%)
Cardiología 50 19 (23.45) Penicilina 33 (40.70)
Hematología 35 18 (22.2) Quimioterapia 16 (19.75)
Nefrología 43 8 (8.65) Sulfas 5 (6.17)
Neurología 39 5 (6.17) Metamizol 5 (6.17)
Unidad Metabólica 15 5 (6.17) Nifedipina 5 (6.17)
Neurocirugía 39 4 (4.93) Metoclopramida 5 (6.17)
Medicina Interna 58 3 (3.70) Ácido acetilsalisícilico 4 (4.92)
Reumatología 10 3 (3.70) Naproxeno 3 (3.70)
Gastroenterología 27 3 (3.70) Prednisona 2 (2.46)
Endocrinología 20 2 (2.46)
Cirugía General 39 2 (2.46)
Cirugía Plástica 15 2 (2.46)
Terapia Intensiva 14 1 (1.23)
Unidad Coronaria 13 1 (1.23)
Urología 35 1 (1.23)
Coloproctología 4 1 (1.23) el metabolismo y la respuesta a medicamentos en
Dermatología 1 1 (1.23)
mujeres.20
Trasplante Renal 43 1 (1.23)
Los antecedentes atópicos como factores de
Total 500 81
riesgo para presentar RAM son un punto de dis-
cusión, pero en pacientes con hipersensibilidad
a AINE está demostrada esta asociación.21 En el
aspecto étnico se ha observado mayor susceptibi-
lidad de RAM con anti-retrovirales en caucásicos
afectación pulmonar, gastrointestinal, renal, de y con la enzima convertidora de angiotensina en
médula ósea ni del sistema nervioso. afroamericanos.22,23 Nosotros encontramos que
Encontramos que 24% de los casos con ante- 80% de los casos con RAM tenían antecedentes
cedente de hipersensibilidad a medicamentos no familiares atópicos, en particular en pacientes con
estaban registrados en el expediente clínico. hipersensibilidad a β-lactámicos.
Al igual que en otros estudios, nosotros ob-
Discusión servamos que los antibióticos β-lactámicos y los
fármacos quimioterápicos son los más frecuente-
Las reacciones adversas a fármacos son frecuentes mente involucrados en las reacciones adversas a
en el ambiente hospitalario y ambulatorio.16 Las fármacos.24,25 En los pacientes con hipersensibili-
RAM predecibles son las más frecuentes. Las reac- dad a penicilinas y sulfas, observamos una asocia-
ciones a fármacos mediadas por mecanismos de ción elevada con antecedentes familiares de atopia.
hipersensibilidad, representan casi 10% de las Las lesiones cutáneas son la manifestación
RAM. Diferentes estudios han reportado RAM clínica más frecuente en reacciones por hipersen-
hasta en 15% de los pacientes hospitalizados.15,16 sibilidad a medicamentos, ocurren hasta en 95%
En nuestra encuesta encontramos una prevalencia de los casos.19 En nuestra muestra de pacientes las
de RAM en pacientes hospitalizados de 24.69%, lo manifestaciones más frecuentes fueron urticaria,
que podría atribuirse a haber incluido los antece- angioedema, exantema maculopapular y eritema
dentes de reacciones previas a su internamiento. pigmentado fijo y ocurrieron en la mitad de los ca-
Se ha descrito que las mujeres hospitalizadas sos de RAM.
presentan más RAM que los hombres, tal como Los departamentos clínicos donde encon-
observamos en nuestro estudio, con una relación tramos más casos de RAM fueron Cardiología,
mujeres/hombres de 5/3.18,19 La razón del predo- Hematología y Nefrología, tal vez por el mayor nú-
minio de RAM en mujeres no es clara todavía y mero de camas asignadas y por la polifarmacia y
es probable que la actividad hormonal relacionada tipo de medicamentos utilizados. Las RAM asocia-
al ciclo menstrual, embarazo y menopausia afecte das a la quimioterapia utilizada en Hematología se

182 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Becerril-Ángeles M. et al.

◊ Tabla 3. Tipos de RAM en pacientes hospitalizados. ◊ Tabla 4. Manifestaciones clínicas de RAM en pacientes hospitalizados.

% de pacientes Manifestaciones clínicas No. de pacientes con RAM (%)


No. % de pacientes
Tipos de RAM hospitalizados Urticaria 15 (18.51)
Pacientes con RAM (n = 81)
(n = 377) Angioedema 14 (17.28)
Hipersensibilidad Tipo I 38 46.9% 11.58% Exantema máculopapular 8 (9.87)
Efectos colaterales 38 46.9% 11.58 Choque anafiláctico 4 (4.93)
Tóxico 18 22.2% 5.48% Eritema pigmentado fijo 2 (2.46)
Hipersensibilidad Tipo IV 11 13.58 3.35%

han documentado como las causas más frecuentes con RAM por hipersensibilidad no se informaron
en otros estudios.17 al Comité local de Farmacovigilancia ni fueron re-
El uso más frecuente de la terapia biológica gistrados en el expediente clínico, lo cual es un
con anticuerpos monoclonales, contra receptores riesgo para desarrollar reacciones anafilácticas.
TNF-α y factor 2 de crecimiento epidérmico hu- En nuestro Departamento de Alergia otorgamos
mano entre otros, se ha relacionado a reacciones anualmente cerca de 450 interconsultas a pacien-
adversas. Lo mismo ocurre con los medicamentos tes hospitalizados, de las cuales una cuarta parte
usados en quimioterapia contra diversos tipos de corresponden a RAM y casi todas no son notifica-
cáncer, los cuales después de varios cursos pue- das al Comité local de Farmacovigilancia por los
den causar hipersensibilidad hasta en uno de cada departamentos donde suceden.
cuatro pacientes.26-28 En México existe un programa permanente de
No obstante que el estándar de oro diagnóstico farmacovigilancia y los médicos de instituciones
en hipersensibilidad a medicamentos es la prueba públicas o privadas deben notificar en formatos
de reto, su uso está restringido en pacientes con específicos las RAM que ocurren, pero el repor-
reacciones graves, en estos casos las pruebas cutá- te de RAM es muy bajo. Otra estrategia oficial de
neas y algunas pruebas in vitro de hipersensibili- farmacovigilancia son los reportes periódicos
dad inmediata y tardía son auxiliares diagnósticos de seguridad que deben hacer los propietarios del
confiables.29 registro de medicamentos, cada seis meses los pri-
Los análisis de RAM hospitalarias en perio- meros dos años, cada año durante los siguientes
dos de varios años permiten ver las tendencias e tres años y luego cada cinco años, pero esa in-
identificar los efectos de los medicamentos como formación no se difunde adecuadamente entre la
responsables de daño orgánico.17 Nuestro estudio comunidad médica.
transversal, tiene la limitante de no explorar los
efectos farmacológicos de manera prospectiva. Conclusiones
Algunas debilidades de nuestro trabajo son la
muestra pequeña de pacientes adultos incluidos y, En nuestra muestra de 377 pacientes adultos hos-
al tratarse de una encuesta, no haber confirmado pitalizados, evidenciamos que uno de cada cuatro
mediante pruebas diagnósticas los casos probables manifestó RAM durante o antes de su hospitaliza-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

de hipersensibilidad a medicamentos. ción. Las mujeres presentaron mayor frecuencia de


Es importante contar con programas efectivos RAM que los hombres. La mayoría de los pacientes
de farmacovigilancia, que registren todos o la ma- con RAM refirió antecedentes atópicos. Los anti-
yoría de los casos de RAM, principalmente aque- bióticos β-lactámicos fueron la primera causa de
llos graves y de hipersensibilidad, por su utilidad RAM. En los departamentos de Cardiología y He-
en la identificación de factores de riesgo y la pre- matología se presentó el mayor número de casos
vención de futuros eventos a corto y largo plazo. de RAM. Una cuarta parte de los casos de RAM
En este aspecto es preocupante el elevado sub-re- por hipersensibilidad no se registra en el expedien-
porte de RAM, cercano a 90% en estudios britá- te clínico, lo que representa un riesgo para el desa-
nicos.30 En nuestro trabajo 24% de los pacientes rrollo de anafilaxia por medicamentos.

183
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados

Referencias 16. Rebelo-Gomez E, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reac-


tions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:309-316.
17. Patel H, Bell D, Molokhia M, et al. Trends in hospital admissions for adverse
1. Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK. Adverse drug drug reactions in England: analysis of national hospital episode statistics
reactions. BMJ 1998;316:1295-98. 1998-2005. BMC Clin Pharmacol 2007;7:9. doi:10.1186/1472-6904/7/9
2. Vervloet D, Durham S. ABC of allergy: adverse reactions to drugs. BMJ 18. Barranco P, López –Serrano MC. General epidemiological aspects of allergic
1998;316:1511-1514. drug reactions. Clin Exp Allergy 1998;28(Suppl4):S61-S62.
3. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and 19. Thong BY, Leong KP, Tang CY, Ching HH. Drug allergy in a general hospital:
management. Lancet 2000;356:1212. results of a novel prospective inpatient reporting system. Ann Allergy Asth-
4. S.O.S. FARMA (Sistema Orientativo de Síntomas Farmacoinducidos): Las ma Immunol 2003;90:342-347.
Reacciones adversas a los medicamentos y su acercamiento epidemiológi- 20. Thurmann PA, Hompesch BC. Influence of gender on the pharmacokinetics
co; 1995.pp.1. and pharmacodynamics of drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:586-590.
5. Solensky R, Khan DA. Joint Task Force on Practice Parameters. Drug Allergy: 21. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A. Atopy is a risk factor for non-ste-
An updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:259-273. roidal anti-inflammatory drug sensitivity. Ann Allergy Asthma Immunol
6. Gurwitz JH, Field TS, Judge J, et al. The incidence of adverse drug events 2000;84:101-6.
in two large academic long-term care facilities. Am J Med 2005;118:251-258. 22. Easterbrook PJ, Waters A, Murad S, et al. Epidemiological risk factors for hy-
7. Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR, et al. Incidence and preventability of ad- persensitivity reactions to abacavir. HIV Med 2003;4:321-324.
verse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA 23. Morimoto T, Gandhi TK, Fiskio JM, et al. An evaluation of risk factors for
2003;289:1107-16. adverse drug events associated with angiotensine converting enzyme inhi-
8. Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying adver- bitors. J Eval Clin Prac 2004;10:499-509.
se drug reactions. BMJ 2003;327:1222-1225. 24. Fiszenson-Albala F, Auzerie V, Mahe E, et al. A 6 month prospective sur-
9. Macy E. A practical drug allergy update: What you need to know about drug vey of cutaneous drug reactions in a hospital setting. Br J Dermatol
allergies but did not learn in medical school. Permanente J 2009;13:64-66. 2003;149:1018-1022.
10. Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: classification and relationship 25. Kidon MI, See Y. Adverse drug reactions in Singaporean children. Singapore
to T-Cell activation. Drug Hypersensitivity. Basel, Karger; 2007.pp.168–189. Med J 2004;45:574-577.
11. Solenski R. Hipersensibilidad a fármacos. Med Clin N Am 2006;90:233-260. 26. Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to
12. World Health Organization. Medicines: safety of medicines – adverse drug chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J
reactions. Fact sheet N°293. [octubre 2008; citado agosto 09, 2011]; Disponi- Allergy Clin Immunol 2008;122:574-80.
ble en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/en/ 27. Brennan PJ, Rodríguez Bouza T, Hsu FI, et al. Hypersensitivity reactions to
13. Dormann H, Criegee-Rieck M, Neubert A, et al. Lack of awareness of com- mAbs: 105 desensitizations in 23 patients, from evaluation to treatment. J
munity-acquired adverse drug reactions upon hospital admission: dimen- Allergy Clin Immunol 2009;124:1259-66.
sions and consequences of a dilemma Drug Saf 2003;26:353-362. 28. Benucci M, Manfredi M, Demoly P, Campi P. Injection site reactions to TNF-
14. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, et al. Incidence of adverse drug events and alpha blocking agents with positive skin tests. Allergy 2008;63:138-9.
potential adverse drug events. JAMA 1996;274:29-34. 29. Romano A, Torres MJ, Castells M, et al. Diagnosis and management of drug
15. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol 2011;127:S67-S73.
in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 30. Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic
1998;279:1200-1205. review. Drug Saf 2006;29:385-396.

184 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Rev Alergia Mex 2011;58(4):185-191 Recibido el 18 de junio de 2011, aceptado el 25 de septiembre de 2011

REVISTA

ALERGIA MÉXICO
www.elsevier.es

◊ Artículo original

Evaluación de la competencia para el


tratamiento de la artritis reumatoide por
médicos de primer contacto
Carlos Enrique Cabrera-Pivaral,1,2 Carlos Alonso-Reynoso,3 María Luisa Vázquez-Villegas,3 Mario Salazar-
Páramo,1,2 Guillermo Julián González-Pérez,2 María Guadalupe Vega-López,2 Jorge Iván Gámez-Nava,1
Arnulfo Nava.1,2,4

1
Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica. Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional de Occidente. IMSS, Guadalajara, México.
2
Centro de estudios en salud, población y desarrollo humano. Departamento de Ciencias Sociales. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Universidad de
Guadalajara, Guadalajara, México.
3
Dirección de Investigación Decanato Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Guadalajara.
4
Departamento de Inmunología y Reumatología, Hospital General de Occidente, SSJ.

PALABRAS CLAVE:
Competencia clíni- Resumen
ca, Reumatología, Las enfermedades reumáticas se encuentran entre las primeras veinte causas de
consulta en medicina familiar y por ello requiere de una oportuna identificación y
médico familiar
manejo por parte de los médicos familiares. El propósito del presente trabajo fue
México.
medir la competencia clínica del médico, para identificar y manejar la artritis
reumatoide. Con este fin se utilizó un instrumento estructurado y validado, en
una muestra representativa de 144 de 450 médicos familiares en cinco de veinti-
trés Unidades de Medicina Familiar del Instituto Mexicano del Seguro Social en la
Ciudad de Guadalajara, Jalisco, México.
La principal variable de estudio fue la competencia clínica de los médicos definida
como la capacidad de interpretación, evaluación y propuestas que éste realiza en
la práctica de su profesión. Los niveles de competencia se definieron a través de
una escala ordinal y se relacionaron con el resto de variables utilizando la media-
na, el estadígrafo de Kruskal Wallis, y la x2. La mediana de la competencia clínica
fue de 47.3 con rango de -6 a 90, sin diferencias al relacionar entre las unidades
de atención médica. Con el resto de variables de estudio no se demostró diferencia
estadísticamente significativa. Se concluye que el 15.3% de los médicos familiares
reúne la competencia para el manejo de las principales enfermedades reumáticas.

Correspondencia: Dr. Carlos Enrique Cabrera Pivaral. San Juan Bosco 3782, C.P. 1000, Guadalajara, Jalisco, México. Teléfono-fax: (013 33) 121 0345.
Correo electrónico: carlos_cabrera@prodigy.net.mx, navazava@yahoo.com.mx.

00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos de primer contacto

KEYWORDS:
Assessment of the ability of first contact physicians in the treatment of rheumatoid
Clinical competen-
arthritis
ce, rheumatology,
family physician, Abstract
Mexico. Rheumatic Diseases (RD) are part of the 20 most frequent reasons for consultation in
family medicine, therefore, it is mandatory that family physicians perform an oportune
recognizement and therapeutic approach of RD. The aim of this study was to measure the
clinical competence for identification and therapeutic approach of rheumatoid arthritis
(RA) of 144 from 450 family physicians by using a structured and validated instrument.
The FP Sample was obtain from 5 randomly selected from 23 Family Medicine Units of
the Instituto Mexicano del Seguro Social in the city of Guadalajara, México.
Main outcome measure was the clinical competence of FP, defined as the capacity to
interpretate, to evaluate and proposals realized in its clinical practice. Competence levels
were expressed in an ordinal scale and its association with other variables was assessed
by using Kruskal-Wallis test or Chi square test.
Clinical competence median value was 47.3, ranking from -6 to 90, and no statistical
difference was found when comparing by Family Medicine Unit, neither when comparing
by other variables.
We conclude that 15.3 % of FP met clinical competence for identification and therapeutic
approach of rheumatoid arthritis (RA).

Introducción su nivel de atención. Idealmente, debe desarrollar


la capacidad para:
La competencia clínica es el conjunto de capacida- • Comprender los factores de riesgo o la
des1-3 que se expresan en la identificación de signos indagación de los mismos.
y síntomas, en el uso de recursos de diagnóstico, • La integración diagnóstica más apropia-
el uso de recursos terapéuticos y la observación da con los datos clínicos.
de las conductas iatrogénicas por omisión y por • Guiar el estudio diagnóstico, con una vi-
comisión la cual se logra mediante la educación sión totalizadora del paciente; en hacer
de pregrado y posgrado.4-6 En consecuencia, la uso racional de las pruebas diagnósticas
identificación de las enfermedades reumáticas por lo cual contrasta con el uso discrimina-
el médico familiar requiere de una competencia do y orientador.
clínica que permita reconocer la enfermedad, eva- La toma de decisiones representa una de las
luar los factores de desenlace y las estrategias te- capacidades de mayor complejidad. Comprende la
rapéuticas;1 en este proceso, el médico familiar debe elección de cierto recurso propedéutico o preventi-
efectuar una reflexión crítica de los casos con el vo a partir de su mayor efectividad comparado con
propósito de capitalizar su experiencia y así cons- otros recursos, su menor riesgo de morbilidad, su
truir su propio conocimiento respecto del mane- mayor disponibilidad y su menor costo o su mayor
jo clínico de la enfermedad reumática y evitar la facilidad de administración. La información exis-
progresión del daño.7,8 La artritis reumatoide (AR) tente acerca del grado de competencia del médico
es la enfermedad reumática inflamatoria más fre- de primer contacto en resolver casos clínicos pro-
cuente en la atención ambulatoria y por lo tanto el blematizados de pacientes con AR es limitada y en
médico de primer contacto debe contar con las he- México pocos estudios han abordado esta temáti-
rramientas que le permitan adquirir la competen- ca, evidenciando la necesidad de contar con mayor
cia para la atención integral de estos pacientes en información sistematizada al respecto.

186 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Cabrera-Pivaral CE. et al.

Objetivo y a la opción ‘falso’. Se estandarizó por médicos


con especialidad de medicina familiar. El índice
Identificar la competencia clínica del médico fa- de confiabilidad de Kuder - Richardson es de 0.94.
miliar frente a casos clínicos problematizados más Cada respuesta vale un punto, una respuesta inco-
frecuentes de AR. rrecta resta un punto y la respuesta no sé es igual
a cero. El resultado final se obtiene de la suma de
Métodos las respuestas correctas a las que se resta las in-
correctas. Posteriormente se realizó el cálculo de
El diseño es transversal y comparativo. El univer-
respuestas por azar.9,10
so de estudio se conformó de un total de 450 médi-
El nivel de medición de la competencia clínica
cos de primer contacto del primer nivel de atención
se integró con los siguientes grados: nivel I. Defini-
de Unidades de Medicina Familiar del Instituto
dos por el azar <20 puntos; II. Nivel muy bajo de
Mexicano del Seguro Social de la Zona Metropo-
21 a 38 puntos; III. Nivel bajo de 39 a 56 puntos; IV.
litana de Guadalajara. Se incluyeron a médicos
Nivel regular de 57 a 74 puntos; V. Nivel alto de 75
de primer contacto con contratación definitiva y
a 92 puntos; VI. Muy alto 93 a 110 puntos.9 Análisis
temporal, de los turnos matutino o vespertino, de de la información: Para la descripción estadística
sexo femenino o masculino que aceptaron parti- se emplearon: media, moda, mediana, varianza,
cipar en el estudio y contestaron a la totalidad de desviación estándar y porcentaje. En la sección
preguntas del instrumento aplicado. Se excluyeron inferencial se utilizaron pruebas no paramétricas;
del estudio los médicos de primer contacto que: de Kruskal-Wallis para hacer comparaciones entre
laboraban en los servicios de urgencias, del turno tres o más grupos independientes, la U de Mann
nocturno, de vacaciones, con permiso o becados Wihtney para dos grupos y Ji cuadrada para dos
al momento de la recolección de información. La grupos con medición nominal. Consideraciones éti-
unidad de análisis fue: la competencia clínica para cas: De acuerdo con el “Reglamento de la Ley de
identificar la enfermedad reumática. Salud en Materia de Investigación para la Salud”
Unidades de Medicina Familiar seleccionadas: de la Ley General de Salud, el presente trabajo se
se seleccionaron mediante muestreo aleatorio sim- considera investigación sin riesgo (Artículo 17).
ple a cinco de las Unidades de Medicina Familiar Se contó con el consentimiento informado del par-
de la región estudiada. De éstas, mediante mues- ticipante en la investigación (Artículo 14).10
treo aleatorio simple se incluyeron a 144 de 450
médicos de primer contacto potencialmente elegi- Resultados
bles. Variables de desenlace: Competencia clínica
del Médico de primer contacto para la identifi- La muestra incluyó a 144 médicos familiares,
cación de la AR. Variables independientes: Sexo, predominantemente con categoría de médicos de
edad, antigüedad de la práctica profesional y tipo base, otras características generales pueden obser-
de contratación. varse en la Tabla 1.
Instrumento para medición de la competencia Respecto a la competencia clínica para la iden-
clínica: El instrumento consta de casos clínicos tificación de la AR en el adulto según la Unidad
reales condensados, ajustados y divididos en frag- Médica, al relacionar los valores entre las unida-
mentos a los fines del estudio a los que les siguen des médicas y los indicadores de la competencia,
preguntas con tres opciones de respuesta: ‘ver- no existieron diferencias significativas (KW: p =
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

dadero’, ‘falso’ y ‘no sé’. Los dominios evaluados >0.05) (Tabla 2).
para identificar aptitud clínica fueron: factor de En la Tabla 3 se muestra los niveles de la
riesgo, datos clínicos, integración diagnostica, me- competencia clínica. Se observa que 16.7% logra
didas diagnósticas, medidas terapéuticas y puntaje respuestas por azar, 20.1% registra un nivel de
Global. competencia clínica muy baja; 27.7%, una compe-
La versión final después de la validación por tencia clínica baja; 20.1% una competencia regu-
expertos fue de 110 reactivos (35 para cada indi- lar; 15.3% una competencia alta y no se registra
cador), con respuesta coincidente en cuatro o más ningún médico con una competencia muy alta.
de los jueces (4/5 y 5/5). Se balancearon los enun- Los resultados globales reflejaron una mediana de
ciados que corresponden a la opción ‘verdadero’ 47.3 puntos con un rango de -6 a 90. Al relacionar

187
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos de primer contacto

◊ Tabla 1. Datos generales de 144 médicos familiares. En la época actual, las enfermedades cróni-
cas12 y los accidentes ocupan un lugar central para
Categoría laboral Frecuencia % la disposición de una estrategia de la salud públi-
Base 107 84 ca y la educación sanitaria.13,14 Las enfermedades
Eventual 37 16
reumáticas en México y Jalisco para el año 2000,
Total 144 100
Sexo
ocuparon el cuarto lugar como motivo de los dic-
Masculino 76 53.5 támenes de invalidez en el Instituto Mexicano del
Femenino 68 46.5 Seguro Social.15,16
Total 144 100 En el Instituto Mexicano del Seguro Social en
Especialidad en MF Jalisco17 para el 2000 reporta más de 6463 consul-
Sí 80 58 tas de medicina familiar de primera vez por estos
No 64 42
padecimientos. Estos datos muestran la magnitud
Total 144 100
y trascendencia social e institucional. Entre las
Edades
28 -40 54 37
ventajas del diagnóstico y manejo oportuno para
41 - 54 73 57 el médico familiar a partir de la competencia es-
55 - 67 21 6 tán el prevenir las complicaciones y secuelas, re-
Total 144 100 ducir la morbilidad o en su caso, facilitar el inicio
Tiempo de ejercer como médico familiar (años) de la terapia integral.3 Sin embargo, sólo 10.57% de
1-9 42 26 los médicos reúne la competencia clínica alta para
10 - 19 66 48
el manejo inicial y oportuno de la enfermedad
20 - 28 40 26
reumática.
Total 144 100
Con una competencia clínica favorable de
los médicos familiares se puede implementar me-
didas efectivas para retardar la progresión del
daño y sus secuelas a partir de las herramientas
que dispone el especialista de la medicina.18,19
El médico familiar en su práctica médica del
la competencia clínica para la identificación de la primer nivel de atención a la salud atiende en ge-
patología reumática, según la categoría laboral, no neral a los pacientes con las enfermedades más
se muestra una diferencia estadísticamente signi- comunes. Al igual que en otras especialidades, su
ficativa entre los médicos y su contratación, (U; p formación médica de pregrado y de postgrado5,6,20
= 0.25). En la competencia clínica según la anti- se ha basado predominantemente en una educa-
güedad laboral como médico familiar no se obser- ción pasivo receptiva consistente en clases teóri-
va una diferencia estadística (KW; p = 0.59). En cas y prácticas controladas. Tiene sus experiencias
la competencia clínica con o sin especialidad prácticas con frecuencia en hospitales donde el
en medicina familiar, se muestra un mejor nivel en tipo de enfermos y el enfoque de su tratamiento es
los médicos con especialidad; sin embargo, esta muy diferente a lo que encontrará posteriormente
diferencia no es suficiente para considerarse esta- en su práctica clínica primaria; lo cual condiciona
dísticamente significativa (U; p = 0.36). Según el una práctica más biomédica de consumo de infor-
sexo, los resultados no muestran una diferencia mación y reflexiva de la realidad social.11
estadísticamente significativa (U; p = 0.14). Esta deficiente formación inicial podría subsa-
narse mediante una actualización de conocimien-
Discusión tos y una educación médica continua adecuada.
Para ello, el médico deberá realizar: a) el análisis
La competencia clínica es el conjunto de capaci- constante de la literatura médica respecto de esas
dades y competencias de los médicos familiares enfermedades comunes y una confrontación de la
para la identificación de signos y síntomas, de in- misma con la práctica clínica; b) la discusión críti-
dicadores, en la integración diagnóstica, en el uso ca con los demás médicos, especialmente sobre la
de recursos de diagnóstico, el uso de recursos tera- prevención, diagnóstico, tratamiento o pronóstico
péuticos, las conductas iatrogénicas por omisión y de un paciente con base en las evidencias clínicas,
las conductas iatrogénicas por comisión.3,11 la información de la literatura y la experiencia de

188 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Cabrera-Pivaral CE. et al.

◊ Tabla 2. Indicador de competencia clínica para identificar/manejar artritis reumatoide en médicos familiares según Unidad Médica, IMSS. Jalisco, México.

Indicador Global Factor de riesgo Datos Integración Medidas Medios


clínicos diagnóstica diagnósticas terapéuticos
p*
Unidad médica Valor teórico Valorteórico Valor teórico Valor teórico Valor teórico Valor teórico
110 20 25 20 25 20
38** 8 4 12 7 8
A (n = 27) 0.43
(- 6 a 75) (2 a 16) ( -6 a 22) (-10 a 20) (-6 a 22) (-4 a17)
50 10 9 13 11 8
B (n = 29) 0.19
(- 24 a 90) ( 0 a 18) (-8 a 20) (-12 a 20) (-12 a 22) (-4 a 17)
59 10 12 16 10 12
C (n = 11) 0.65
( 26 a 74) (2 a 14) (6 a 20) (2 a 20) (2 a 17) (6 a 19)
62 12 13 12 12 11
D (n = 25) 0.89
( 13 a 85) (4 a 18) (-2 a 22) (-6 a 20) (-2 a 20) (-6 a 20)
40 7 5 10 8 7
E (n = 40) 0.37
(3 a 74) (3 a 14) (2 a 21) (2 a 21) (4 a 17) (3 a 17)
p* 0.023 0.38 0.049 0.37 0.49 0.13

*Prueba de Kruskal – Wallis. **Valores expresados como mediana (valor mínimo a valor máximo).

◊ Tabla 3. Nivel de competencia clínica para identificar/manejar AR de En cuanto a la falta de una competencia clí-
los médicos familiares, IMSS. Jalisco, México. nica alta del médico para el manejo de la artritis
reumatoide,6,21 señalaremos que en el ambiente la-
Valoración de la aptitud clínica Frecuencia %
boral del médico familiar, se reconoce factores cul-
1. Azar ( 0 – 20 puntos) 24 18.26
2. Muy bajo (21 – 38 puntos) 29 20.19
turales, sociales, antropológicos (currículo oculto)
3. Bajo ( 39 – 56 puntos) 40 30.76 y hasta de tipo comercial, que en cierto grado con-
4. Regular (57 – 74 puntos) 29 20.19 vierte al médico en un expendedor de recetas. Los
5. Alto (75 - 92 puntos) 19 10.57 médicos trabajan con una alta demanda de aten-
ción a pacientes, escasez de recursos y exceso de
trámites burocráticos. Este ambiente no propicia
el interés de los médicos familiares por participar
cada uno de los participantes; c) actividades de en actividades educativas y de investigación. En
investigación clínica, con una revisión sistemática consecuencia, toda la riqueza de la práctica clínica
y consistencia metodológica de estudios transver- no se documenta.
sales (encuestas) o estudios longitudinales. Bue- La propuesta de solución estará basada en una
na parte de las actividades clínicas cotidianas son educación médica participativa que favorezca la
susceptibles de ser recuperadas para realizar in- recuperación de experiencias con sentido reflexi-
vestigación.7,21 vo sobre aspectos relacionados al diagnóstico y al
Sin embargo, la realidad para la mitad de los tratamiento médico familiar en el primer nivel de
médicos familiares es muy diferente. Las unida- atención a la salud.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

des médicas donde laboran tienen el propósito pre- Así, el modelo educativo de formación y edu-
dominante de dar respuesta a la demanda de ser- cación continua debe propiciar la participación de
vicios. La estructura y el funcionamiento de estas los médicos familiares, reconocida ésta como una
unidades no los estimulan y sí en cambio les difi- forma de que se conviertan en protagonistas de la
culta en gran medida, la realización de las activida- elaboración de su conocimiento. Debe procurarse
des básicas para el desarrollo de la competencia que ellos mismos desencadenen y orienten sus ini-
clínica. Las pocas actividades académicas corres- ciativas promoviendo el desarrollo de una expe-
ponden al tipo clásico de la enseñanza teórica pa- riencia mediada por la crítica.
sivo receptiva y la norma para su actualización es El modelo de atención a la salud, actual-
de tipo vertical mediante una orden o mandato. mente hegemónico, hace una interpretación más

189
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos de primer contacto

biologicista de la problemática de la salud-enfer- Conclusiones


medad. Este hecho contribuye a que la práctica
clínica se oriente a reconocer factores de orden El presente estudio identifica en médicos de pri-
biológico primordialmente, sin tomar en cuenta mer contacto, un nivel subóptimo en la competen-
otros factores de índole familiar y social, lo cual cia clínica para el manejo de la artritis reumatoi-
da una visión distorsionada de la artritis reumatoi- de, siendo relevante el aporte de un instrumento
de al paciente y no permite ir más allá al momen- específico para medición de la competencia. Es
to de realizar propuestas de manejo. En conse- recomendable explorar en estudios posteriores, el
cuencia la práctica clínica no resulta integradora papel que juegan las variables socioculturales.
del enfoque psicosocial del individuo como parte de Con la información recabada, se identifica la
una familia y una sociedad. necesidad de diseñar de una propuesta de inter-
Desde la perspectiva del estudio se propone vención educativa que incluya un programa de
para un mediano plazo reorientar la formación de actualización de conocimientos y de educación
los recursos humanos para la salud de pregrado y medica continua adecuada, siendo conveniente la
participación de médicos especialistas en reuma-
posgrado en atención familiar del adulto mayor;
tología, asi como otros profesionales de la salud
y ofrecer servicios de salud con un replanteamien-
con formación en intervención educativa.
to de la función del médico general y del especia-
lista de la medicina familiar.22
El desarrollo de la competencia clínica requiere Referencias
de ambientes que propicien la reflexión del médi- 1. Schumacher HR. Classification of rheumatic diseases. In: Klippel JH, Dieppe
co, así como la crítica de los contenidos temáticos PA, editors. Rheumatology. St. Louis; Mosby; 1994.pp.7.1-7.4.
2. Mercado BJL, Viniegra VL, Leyva GA. Aptitud para la lectura crítica de in-
y de la propia experiencia, en la elaboración de su formes de investigación clínica en médicos residentes del IMSS en Jalisco.
conocimiento. Esta condición no se refleja en los Revista Médica del IMSS 2001;53:413-421.
3. Amor B. What competence does a rheumatologist need?: An international
resultados obtenidos, antes bien, es abrumador el perspective. Ann Rheum Dis 2000;59:580-2.
4. Sabido SMC, Viniegra VL. Competencia y desempeño en la evaluación del
nivel de la competencia clínica bajo y regular que médico: estudio con pacientes diabéticos en el primer nivel de atención. En:
refleja limitaciones para la identificación y manejo IMSS: La investigación en la educación: papel de la teoría y de la observa-
ción. México, D.F. Editorial del IMSS; 1999.
de las enfermedades reumáticas más frecuentes en 5. Woolfe AD. Undergraduate medical education in rheumatology--aims. J
el adulto. 6.
Rheumatol 1999;55:29-30.
Edmonds J, Bertouch J. The core curriculum: history and examination. J
La utilización de instrumentos19,23-25 de medi- Rheumatol Suppl 1999;55:33-4.
7. Doherty M, Lanyon P. Rheumatology: what should all doctors know? Ann
ción para la competencia, la competencia y el des- Rheum Dis 2000;59:409-13.
empeño laboral es cada vez más frecuente, tanto 8. Alvarez Nemegyei J, Nuño Gutiérrez BL, Alcocer Sánchez JA. [Rheumatic
diseases and labor disability in adult rural population]. Rev Med Inst Mex
para procesos formativos de recursos humanos15 Seguro Soc 2005;43:287-92.
9. Pérez-Padilla JR, Viniegra Velázquez L. [Method for calculating the distri-
como en educación continua para el trabajo. Estos bution of randomly expected scores in a false-true-do not know-type of test].
instrumentos buscan discriminar la competencia Rev Invest Clin 1989;41:375-9.
10. Secretaria de Salud. Reglamento de la Ley General de Salud en materia de
clínica, a partir de reunir un proceso de confia- investigación para la salud. México, D. F. Editorial SSA; 1990.
bilidad en su construcción, el cual permita evitar 11. Viniegra Velásquez L. La crítica, aptitud olvidada por la educación. Primera
edición, IMSS. Agosto 2000.
sesgos de información. 12. Carmona L, Villaverde V, Hernández-García C, et al. EPISER Study Group.
The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain.
El instrumento aplicado en este trabajo es Rheumatology (Oxford) 2002;41:88-95.
capaz de discriminar la competencia clínica alta 13. Quirantes Hernández A, López Granja L, Curbelo Serrano V, et al. Programa
piloto municipal “mejorar la calidad de la vida del diabético”. Resultados so-
(>75 puntos) del médico familiar en la identifica- bre mortalidad, complicaciones y costos en la diabetes mellitus. Rev Cubana
ción de las enfermedades reumáticas. Sin embar- 14.
Med Gen Integr [online] 2000;16:227-232.
Shopa F. Socioantropología médica. Educación Sanitaria: Concepto, campos
go, no consideró otras variables relacionadas a la de acción, agentes y las bases científicas de la modificación de los comporta-
mientos de salud. Paidós editorial; 1988.
exposición educativa de otros contenidos temáti- 15. Instituto Mexicano del Seguro Social. Boletín estadístico y epidemiológico.
cos y metodológicos potencialmente relevantes, en México D. F. 2000.
16. Secretaría de salud M. Boletín estadístico. México, D. F. 2000.
el sentido de lograr valores importantes en la com- 17. Instituto Mexicano del Seguro Social. Boletín estadístico y epidemiológico.
México, D. F.
petencia clínica. Por lo tanto, en este momento no 18. Secretaría de salud M. Boletín estadístico, México, D. F. 2005.
se puede evaluar la incidencia de las actividades 19. Fraser A, Veale DJ. What practical skills do rheumatologists of the future
need? Bailliers Clin Rheumatol 2000;14:635-48.
de educación continua relacionadas con el consu- 20. Dequeker J. Undergraduate education in rheumatology: challenges for the
mo de información, y no con la creación de cono- 21.
millennium. J Rheumatol Suppl 1999;55:3-5.
Viniegra L, Jiménez JL. [New approaches to the measurement of clinical
cimiento a partir de su experiencia. competence]. Rev Invest Clin 1992;44:269-75.

190 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Cabrera-Pivaral CE. et al.

22. Larios MH, Trejo MJA, Cortés GT. Evaluación de la competencia clínica. Re- 24. Rothman AI, Blackmore D, Cohen R, Reznick R. The consistency and uncer-
vista Médica del IMSS 1998;36:77-82. tainty in examiners’ definitions of pass/fail performance on OSCE (objective
23. Gutiérrez GSN, Aguilar ME, Viniegra VL. Validación de un instrumento para structured clinical examination) stations. Eval Health Prof 1996;19:118-24.
evaluar la competencia clínica del médico familiar. Revista Médica del IMSS 25. Dequeker J, Rasker JJ, Woolf AD. Educational issues in rheumatology. Bai-
1999;37:201-210. llieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2000;14:715-29. Review.

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

191
Rev Alergia Mex 2011;58(4):192-199 Recibido el 6 de julio de 2011, aceptado el 25 de agosto de 2011

REVISTA

ALERGIA MÉXICO
www.elsevier.es

◊ Artículo original

Número de células TCD4+CD25+CD127low


(Treg) en pacientes con rinitis alérgica con
y sin inmunoterapia
Cristina del Valle Acosta,1 Cecilia María Rodríguez,2 Emilia Menso-de Ezcurra,1 Nelly Barrera,3 Calí Nicolás,3
Paola Virginia Ferrero.1

1
Laboratorio de Inmunología y Serología.
2
Servicio de Oncohematología.
3
Servicio/Cátedra de Alergia e Inmunología.
Hospital Nacional de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.

PALABRAS CLAVE:
Células Resumen
TCD4+CD25+CD- Introducción: La rinitis y el asma de origen alérgico son las enfermedades infla-
127low, células T
matorias crónicas más comunes de las vías respiratorias. Un sub-grupo de células
T reguladoras, CD4+CD25+, intervienen en el control de enfermedades alérgicas.
reguladoras,
Objetivos: Determinar si existe diferencia en el número de células T reguladoras,
inmunoglobulina E,
identificadas como CD4+CD25+CD127low, en sangre periférica de pacientes con ri-
ITEA, rinitis alérgica, nitis, respecto a controles sanos; si existe correlación del número de estas células
inmunoterapia, con otras manifestaciones de la enfermedad y si dicho número varía en un mismo
Argentina. individuo sometido a inmunoterapia con alergenos.
Métodos: En 37 pacientes con rinitis alérgica y 18 controles, se cuantificaron las
células T CD4+CD25+CD127low por citometría de flujo, los porcentajes de eosinófi-
los en sangre y secreción nasal fueron determinados en frotis, las concentraciones
séricas de IgE total fueron cuantificadas por método de ELISA y las de PCR por el
método inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad. Los parámetros inmunológicos
de los pacientes fueron evaluados antes y después de un año con inmunoterapia
con alergenos.
Resultados: La edad promedio de los pacientes fue de 33 años y la de los controles
de 30 años. El porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low fue mayor en los pacien-
tes que en los controles en condiciones basales (8.031 ± 1.507 vs. 7.316 ± 1.309,
p = 0.03). Luego de un año de inmunoterapia el número de células T reguladoras

Correspondencia: Cristina del Valle Acosta. José Guardado 748 (CP 5016) Bº Villa San Isidro. Ciudad de Córdoba, Provincia de Córdoba - Argentina.
Correo electrónico: cristinacosta68@hotmail.com.

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Todos los derechos reservados.
del Valle-Acosta C. et al.

no presentó diferencia significativa con respecto al valor inicial (7.39 ± 1.43 vs.
7.36 ± 1.22; p = 0.94). El número de células T regulatorias luego de un año de
inmunoterapia se correlacionó con el porcentaje de eosinófilos en secreción nasal
(r = 0.7178, p = 0.0234).
Conclusión: El número de células T reguladoras en rinitis alérgica se encuentra
aumentado probablemente por generación inducida en respuesta a la inflamación
crónica de la mucosa nasal.

KEYWORDS:
CD4+CD25+CD127low (Treg) cell numbers in patients with allergic rhinitis with and
Allergic rhinitis, without immunotherapy
CD4+CD25+CD127low
T cells, Abstract
Immunoglobulin E, Background: Allergic rhinitis and asthma are the most common chronic inflammatory
Regulatory T cells, diseases affecting the respiratory tract. A subgroup of regulatory T cells, CD4+CD25+,
Immunotherapy, participates in the control of allergic diseases.
Argentina. Objectives: To determine if there is a difference in the number of peripheral blood regu-
latory T cells, identified as CD4+CD25+CD127low, of patients with rhinitis compared to
healthy controls; if there is correlation of the number of these cells with other manifes-
tations of the disease and if that number changes in the same individual after immu-
notherapy.
Methods: In 37 patients with allergic rhinitis CD4+CD25+CD127low T cells were quantified
by flow cytometry, percentages of eosinophils in blood and nasal secretions were deter-
mined in smear, total serum IgE concentrations were measured by ELISA and serum PCR
concentrations using a immunoturbidimetric assay.
Results: At baseline the percentage of CD4+CD25+CD127low T cells was higher in patients
than in controls (8.031 ± 1.507 vs. 7.316 ± 1.309, p = 0.03). After a year of immunothe-
rapy, the number of regulatory T cells did not show any significant difference respect to
the initial value (7.39 ± 1.43 vs. 7.36 ± 1.22; p = 0.9387). The number of regulatory T
cells after a year of immunotherapy showed correlation with the eosinophils percentage
in nasal secretion (r = 0.7178, p = 0.0234).
Conclusion: The number of regulatory T cells in allergic rhinitis is increased probably
due to induced generation in response to the chronic inflammation of the nasal mucosa.

Introducción y tos, generalmente en la noche o temprano por


la mañana.1,2 En estas patologías alérgicas, existe
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

La rinitis y el asma de origen alérgico figuran en- una respuesta inmune aberrante, con incremento
tre las causas más frecuentes de inflamación cró- de la inmunoglobulina E (IgE) frente a agentes am-
nica del tracto respiratorio. En las últimas décadas, bientales comunes (alergenos), como ácaros del
la prevalencia de ambas enfermedades se ha visto polvo doméstico, hongos, pólenes y proteínas de
notablemente incrementada en varios paises.1,2 La animales; fenómeno que se conoce como sensibi-
rinitis se caracteriza por la presencia de estornu- lización atópica. Posteriormente, el contacto del
dos (especialmente en salva), rinorrea, prurito y aero-alergeno con IgE específica provoca en los in-
obstrucción nasal del flujo de aire, en tanto que dividuos sensibilizados la liberación de histamina
el asma afecta a vías respiratorias bajas y ocasio- y otros mediadores secretados por células cebadas y
na episodios de sibilancias, dificultad respiratoria basófilos, que conducen a la aparición inmediata

éxico.
193
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y sin inmunoterapia

de los síntomas respiratorios. En la fase tardía, di- entre células Treg y T efectoras activadas circulan-
versas células y citocinas del sistema inmune, son tes, ya que estas últimas mantienen una elevada
efectores de la inflamación crónica y participan expresión del marcador luego de su activación, lo
en la producción de cambios histológicos y fun- que no ocurre en LT CD4+ con capacidad regula-
cionales que caracterizan a estas enfermedades: la toria (CD127low). Se ha demostrado que la mayoría
hiperreactividad y el remodelamiento de las vías de las células CD4+CD25+CD127low son FOXP3+,
aéreas.3,4 El predominio en la respuesta inmune incluyendo aquellas con una expresión baja de
de linfocitos T (LT) efectores CD4+ con fenotipo CD25 y que, además, poseen una fuerte actividad
T helper 2 (Th2) es un factor fundamental en el supresora in vitro.13,14 Por lo tanto, CD127 podría
desarrollo de atopia, ya que secretan citocinas resultar un marcador superficial de utilidad, que
como interleucinas (IL) 4, 5, 9 y 13 que inducen en conjunto con CD25, permita aislar linfocitos
la síntesis de IgE y el infiltrado celular en el sitio Treg en sangre periférica con alto grado de pureza.
inflamatorio.2-4 Actualmente, existe gran interés en En el tratamiento de la rinitis y asma alérgicas,
conocer la función que cumplen en las manifesta- la inmunoterapia específica con alergenos (ITEA)
ciones alérgicas diferentes poblaciones de célu- es el único método que modifica la hipersensibi-
las con capacidad regulatoria, como la de un sub- lidad.15 Se han documentado algunos cambios en
grupo de LT que expresa la cadena α del receptor parámetros inmunológicos asociados a la ITEA,
de IL-2 (CD25).5,6 Aunque inicialmente la población como disminución de IgE alergeno-específica
T CD4+CD25+ fue relacionada al mantenimiento e incremento de IgG4 específica y reducción del
de la autotolerancia,7 el rol fisiológico que desem- infiltrado de células inflamatorias en la mucosa
peña en la respuesta alérgica en humanos se ha de- respiratoria. Estas modificaciones se atribuyen a
mostrado en el síndrome de desregulación autoin- la inducción de células Treg en respuesta a la te-
mune, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al rapia.15-18
cromosoma X (IPEX), en el que existe un marcado Experimentos en animales han mostrado la
fenotipo alérgico.8 En este síndrome, hay alteracio- participación de células Treg en el desarrollo y
nes de células T CD4+CD25+ debido a mutaciones la severidad del asma.19,20 En humanos, estudios
en el gen FOXP3 (forkhead box p3), regulador del sobre la relación entre el número o función de cé-
desarrollo y función de este linaje celular.8-10 Los lulas Treg CD4+CD25+ y la condición alérgica apor-
LTCD25+ supresores constituyen en humanos 5% tan diferentes resultados.21-26 Son escasos los datos
a 10% de los linfocitos CD4+ de sangre periférica acerca de esta población regulatoria en pacientes
y se denominan células T reguladoras naturales sometidos a ITEA.18
(nTreg).7,9,10 Se ha comprobado que un porcentaje
importante de LT CD4+ circulantes que carecen Objetivo
de actividad reguladora, en su mayoría células ac- Determinar la asociación entre número de célu-
tivadas, expresan el marcador CD25. Se ha identifi- las Treg en sangre periférica, identificadas como
cado dentro de los LT CD4+CD25+ una pequeña sub- CD4+CD25+CD127low, y la manifestación de rinitis;
población (1% a 2%) fuertemente supresora que la correlación de estas células con la IgE sérica,
muestra una alta expresión de CD25 (CD25high) porcentajes eosinófilos en sangre periférica y en
que la diferencia de células activadas CD25+.11 Es secreción nasal y niveles de Proteína C Reactiva
indiscutible que el fenotipo supresor de células ultrasensible (hs-PCR), considerada esta última
TCD4+CD25+ depende de la expresión de FOXP3, marcador de inflamación crónica.27
tanto que la deleción génica de este factor lleva a Investigar si el porcentaje de células T
la pérdida de la capacidad regulatoria de las cé- CD4+CD25+CD127low se modifica luego de un año
lulas, mientras que su expresión ectópica en linfoci- del tratamiento con ITEA.
tos CD25-FOXP3- les confiere dicha capacidad.9,10,12
Aunque es un marcador altamente específico de Métodos
la población Treg, FOXP3 presenta la desventaja
de requerir fijación y permeabilización de las célu- Pacientes: Se estudiaron 37 pacientes con rinitis
las para su identificación.9,10 Recientes estudios en alérgica diagnosticados según los criterios vigen-
humanos muestran que la expresión de la cadena tes,1 quienes mostraron sensibilización a ácaros o
α del receptor de IL-7, CD127, permite discriminar pólenes, o ambos, mediante pruebas cutáneas por

194 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


del Valle-Acosta C. et al.

punción (prick tests). Los pacientes fueron admiti- ◊ Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los grupos en
dos por el Servicio-Cátedra de Alergia e Inmuno- estudio.
logía del Hospital Nacional de Clínicas, Universi-
Rinitis alérgica Controles
dad Nacional de Córdoba, Argentina entre mayo
Nº de casos 37 18
de 2009 y marzo de 2011. Se excluyó del estudio
Edad (años) 33 (23 - 55)† 30.5 (27 – 44.5)
a los pacientes que presentaran alguna de las si- Sexo (M/F) 18/19 ‡ 4/14
guientes características: polisensibilizados (áca- Ig E Total sérica (KUI/L) 170.1 (81.1 – 776.5) 22.1 (11.3 - 60.4)
ros, pólenes, hongos y epitelio de gato y/o perro); Eosinófilos en sangre periférica (%) 5 (3 - 7) 4 (3 - 5)
que hubieran iniciado ITEA previo a este estudio; Eosinófilos en secreción nasal (%) 6 (0.25 - 32)§ 2 (0.25 - 3)
embarazadas; otras afecciones o co-morbilidades PCR ultrasensible (mg/L) 0.7 (0.3 – 1.5) 0.4 (0.2 – 1.2)
(afecciones pulmonares o de vías aéreas superio-
M/F: Masculino/Femenino- Los datos son expresados como mediana y rango intercuartílico †p=0,85;
res de evolución crónica, afecciones autoinmunes,
‡p=0,08; § (n = 34)
infecciones crónicas). En el grupo control par-
ticiparon 18 individuos adultos voluntarios, sin
antecedentes familiares ni personales alérgicos,
pareados por edad y sexo. Todos los participantes
del estudio dieron su consentimiento informado
por escrito. El protocolo fue aprobado por el Co-
mité de Ética del Hospital Nacional de Clínicas, comenzando desde 10 PNU (unidades de nitróge-
Universidad Nacional de Córdoba. no proteico) hasta alcanzar la dosis máxima tole-
Muestras: Para la identificación de las sub- rada por el paciente.29
poblaciones linfocitarias, la IgE sérica total, los Cuantificación de IgE sérica total. Se cuanti-
eosinófilos periféricos y la proteína C reactiva, la ficó inmunoglobulina E en sueros de pacientes y
muestra sanguínea se obtuvo por punción venosa controles mediante ELISA (RADIM, Italia). El pro-
convencional y la muestra de secreción nasal me- cedimiento se realizó según las instrucciones del
diante un hisopo en ambas fosas nasales. Durante fabricante. Los resultados se reportaron en KUI/L.
la toma de las muestras, los pacientes sólo toma- Determinación de PCR ultrasensible: La valora-
ban antihistamínicos. A 10 pacientes apegados a ción de PCR sérica se realizó por método inmuno-
la ITEA por un período cercano a un año (12.5 ± turbidimétrico de alta sensibilidad potenciado con
3.47 meses) se les extrajo nueva muestra de san- látex (hs-PCR), (Bayer Health Care) empleando un
gre y secreción nasal. Los datos demográficos y autoanalizador SIEMMENS (USA).
clínicos de pacientes y controles se muestran en Determinación de linfocitos T
la Tabla 1. CD4+CD25+CD127low. El número de linfocitos T
Pruebas cutáneas por punción: Se practicaron CD4+CD25+CD127low fue determinado por cito-
a los 37 pacientes con extractos de 20 alergenos metría de flujo, en muestra de sangre entera an-
glicerinados: ácaros (Dermatophagoides pteronys- ticoagulada con EDTA, mediante inmunomarca-
sinus, Dermatophagoides farinae y Blomia tropica- ción de las células con anticuerpos monoclonales
lis), polvo de casa, cucaracha (Periplaneta ameri- unidos a flurocromos: anti CD4-FITC (clon OKT4),
cana), epitelio de gato (Felis domesticus), y perro anti CD25-APC (clon BC96) y anti CD127-PE (clon
(Canis familiaris), pólenes y hongos (Allergo-Phar- eBioRDR5), (eBioscience, U.S.A). El procedimiento
ma). Se usó histamina como control positivo y ve- de inmunomarcación consistió en: incubación de
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

hículo como control negativo. La lectura de pápula 70 µL de la muestra de sangre con 5 µL de cada
y eritema se realizó a los 15 minutos de la coloca- anticuerpo durante 30 minutos a temperatura am-
ción del alergeno. Un diámetro de la pápula mayor biente en oscuridad, lisado de los glóbulos rojos
a 3 mm fue considerado resultado positivo.28 por agregado de solución de 2 mL de NH4Cl e in-
Inmunoterapia específica con aeroalergenos: Se cubación durante 15 min en oscuridad, lavado y
realizó por inyección subcutánea de dosis crecien- nueva suspensión de las células en PBS. Una vez
tes del alergeno relevante (aquel que presentó ma- finalizada la técnica de marcación, se procedió de
yor tamaño de la pápula en las pruebas cutáneas), inmediato a la adquisición de los datos en citóme-
formulado en base acuosa (Alergo-Pharma). La ad- tro FCSCalibur de cuatro colores (Becton-Dickin-
ministración se realizó bajo la pauta convencional, son, U.S.A.). En todas las muestras se contó un

195
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y sin inmunoterapia

mínimo de 50 000 eventos. Para el análisis de los Un valor de p <0.05 se consideró estadísticamente
datos se empleó el programa CellQuestPro (Bec- significativo. El análisis estadístico fue realizado
ton-Dickinson, USA) y el procedimiento descrito empleando el software GraphPad Instat3 (USA).
en la Figura 1.
Eosinófilos en sangre periférica y secreción na- Resultados
sal: Se determinó el porcentaje de eosinófilos en
sangre periférica y en secreción nasal por recuen- Comparación de parámetros inmunológicos entre
to diferencial en 100 elementos de la serie blanca pacientes y controles: Los niveles de IgE sérica to-
en frotis teñidos con May-Grunwald-Giemsa em- tal y los porcentajes de eosinófilos en sangre y en
pleando microscopio óptico (Leitz-Wetzlar, Ale- secreción nasal fueron significativamente mayores
mania). Se realizaron dos frotis por cada paciente, en los pacientes que en los controles (p <0.0001, p
tanto de sangre como de secreción nasal, y se in- = 0.04 y p = 0.01, respectivamente); en cambio,
formó el promedio de los porcentajes hallados en no hubo diferencia significativa en las concentra-
ambos extendidos. ciones de hs-PCR entre ambos grupos (p = 0.25).
Análisis estadístico: Los datos numéricos de Número de células T CD4+CD25+CD127low en
los grupos en estudio se expresaron como media- pacientes: Se compararon los porcentajes de célu-
na y rango intercuartílico, excepto para los por- las regulatorias T CD4+CD25+CD127low en sangre
centajes de células T CD4+CD25+CD127low que se periférica de pacientes y controles. La diferencia
expresaron como media y desviación estándar. entre ambos grupos fue estadísticamente signifi-
Se usó la prueba de Mann-Whitney para la com- cativa, fue mayor el número de esas células en el
paración entre dos grupos independientes, y pa- grupo de pacientes (8.03 ± 1.51 vs. 7.32 ± 1.31, p
ra las muestras pareadas la prueba de Wilcoxon o = 0.03) (Figura 2).
la prueba t-pareada según correspondió. La prueba Correlación de los distintos parámetros
exacta de Fisher se aplicó para comparar la distri- inmunológicos con el número de células T
bución de sexos en los grupos. Para el análisis de CD4+CD25+CD127low en pacientes y controles: Se
correlación se aplicó el coeficiente r de Spearman. analizó la correlación entre el porcentaje de células

◊ Figura 1. Los gráficos corresponden a un experimento. A- Los linfocitos CD4+ (R2) fueron seleccionados en la región de linfocitos totales (R1) identificados por
sus parámetros físicos FS vs. SS (tamaño vs granularidad) (gráfico no mostrado). B- La población CD25+CD127low (R3) fue identificada y cuantificada en la región de
linfocitos CD4+ (R2). El porcentaje de células TCD4+CD25+CD127low obtenido se indica sobre R3.

A B
104
1 023

8.29
103
SSC-Height

CD25-APC
102
101
100
0

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
CD4 FITC CD127 PE

196 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


del Valle-Acosta C. et al.

◊ Figura 2. Porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low de pacientes y con- ◊ Figura 3. Porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low de pacientes al
troles. La línea media transversal del box marca la mediana. inicio (pre) y al año de la inmunoterapia (posterior).
% células T CD4+CD25+CD127 low en sangre periférica

12

% células T CD4+CD25+CD127low en sangre periférica


11
11
10
10

9
9

8 8

7 7

6
6
5
Pacientes Controles 5
Pre-terapia Pos-terapia

T CD4+CD25+CD127low y concentración de IgE séri- 4.5 [2 - 5]; p = 0.13) y concentraciones séricas


ca, porcentajes de eosinófilos en sangre y secre- de hs-PCR (pre: 0.5 [0.33 – 2.20] vs. post: 0.2 [0.1
ción nasal y concentración sérica de hs-PCR de los – 1.3]; p = 0.49). En cambio, los porcentajes de
pacientes. En ningún caso observamos correlación eosinófilos en secreción nasal fueron significativa-
(respectivamente: r = 0.32, p = 0.06; r = 0.18, p mente menores en muestras pos tratamiento ITEA
= 0.29; r = -0.01, p = 0,95; r = -0.15, p = 0.38). (pre: 15 [4.75 – 49.25] vs. post: 6 [0.25 - 29]; p =
La correlación de células TCD4+CD25+CD127low 0.02) (Figura 4).
con esas mismas variables fue investigada, ade- Correlación de parámetros inmunológicos con el
más, en el grupo control obteniéndose valores no número de células TCD4+CD25+CD127low en pacien-
significativos (IgE: r = 0.07, p = 0.79; eosinófilos tes con inmunoterapia: Se determinó la correlación
en sangre: r = 0.38, p = 0,12; eosinófilos en moco entre número de células TCD4+CD25+CD127low
nasal: r = 0.33, p = 0.18; hs-PCR: r = 0.12, p = con valores de IgE sérica, porcentajes de eosinófi-
0.63). los en sangre y en secreción nasal y niveles séri-
Número de células TCD4+CD25+CD127low en pa- cos de hs-PCR posterior al año de tratamiento con
cientes con inmunoterapia: Se compararon los por- ITEA. No hubo correlación del número de esas
centajes de células TCD4+CD25+CD127low basales y células con valores de IgE (r = -0.006, p >0.9),
aproximadamente un año después de ITEA en diez con el porcentaje de eosinófilos sanguíneos (r =
pacientes. No encontramos diferencia estadística- 0.449, p = 0.19), y con niveles hs-PCR en suero
mente significativa (pre: 7.36 ± 1.22 vs. post: 7.39 (r = 0.12, p = 0.73). En cambio encontramos co-
± 1.43; p = 0.94) (Figura 3). rrelación de las células TCD4+CD25+CD127low con
Concentración de IgE sérica total, eosinófilos pe- eosinófilos en secreción nasal (r = 0.718, p =
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

riféricos y en secreción nasal y PCR ultrasensible en 0.02) (Figura 5). Además, la correlación fue ana-
pacientes con inmunoterapia: Se compararon los lizada entre esas variables y el porcentaje de célu-
niveles de IgE sérica, porcentajes de eosinófilos en las TCD4+CD25+CD127low en los 10 pacientes antes
sangre periférica y en secreción nasal, y hs-PCR del inicio de la inmunoterapia. No hubo correla-
sérica luego de 12.5 ± 3.47 meses de tratamiento ción entre el nivel de esas células y: concentracio-
con los valores basales en 10 pacientes. No hubo nes de IgE en suero (r = 0.29, p = 0.43), porcen-
diferencia estadísticamente significativa para va- taje de eosinófilos en sangre (r = 0.32, p = 0.37),
lores de IgE sérica (pre: 114.35 [75.23 – 338.98] vs. porcentaje de eosinófilos en secreción nasal (0.26,
post: 136.1 [62.25 – 212.35]; p = 0.28), porcentajes p = 0.47), y niveles séricos de hs-PCR (r = 0.37, p =
de eosinófilos sanguíneos (pre: 7[3.5 - 7] vs. post: 0.30).

197
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y sin inmunoterapia

◊ Figura 4. Porcentaje de eosinófilos en secreción nasal de pacientes al inicio ◊ Figura 5. Correlación del porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low con
(previo) y al año de la inmunoterapia (posterior). el porcentaje de eosinófilos en los pacientes al año de inmunoterapia.

100

% células T CD4+CD25+CD127low en sangre periférica


11
% eosinófilos en sereción nasal

80 10

9
6
8

40 7

6
20

5
0 20 40 60 80 100
0
Pre-terapia Pos-terapia % eosinófilos en sececión nasal

Discusión un porcentaje menor de células CD4+CD25+ y


CD4+CD25high que en niños sanos.25 Una debilidad
Algunos estudios han sido diseñados para investi- de nuestro estudio es no haber evaluado la inten-
gar si los defectos en el número o en la función de sidad y frecuencia de los síntomas y su asociación
las células Treg (CD4+CD25+) en humanos están con el número de células T CD4+CD25+CD127low.
relacionados al desarrollo y la severidad de enfer- Un factor que podría contribuir a la diferencia
medades atópicas. Sin embargo, los resultados de de resultados obtenidos en las distintas investiga-
estudios en pacientes asmáticos o con rinitis alér- ciones sobre el número de células Treg en pacien-
gica, son discordantes. tes con enfermedades alérgicas, es la selección de
En este estudio encontramos un porcentaje de marcadores de superficie con los que esas células
células TCD4+CD25+CD127low en sangre periférica son identificadas. En nuestro trabajo se reconoció
de pacientes adultos con rinitis alérgica sin trata- la población T regulatoria según el grado de ex-
miento, levemente superior al de la población con- presión en la superficie celular de tres marcadores
trol. En concordancia con nuestro hallazgo, se ha (CD4, CD25 y CD127); sin embargo, la mayoría de
descrito un aumento del número de células Treg los estudios que reporta la bibliografía, lo hacen
(CD4+CD25+) en sangre de pacientes con asma sólo a través de CD4 y CD25.21-23,25,26
comparado con controles no atópicos.21 Algunos Con respecto a la eficacia de la inmunoterapia
autores, en cambio, han reportado un número y el posible rol que tendrían las células Treg en
equivalente de células Treg en sangre periférica de ella podemos decir que, aunque los pacientes de
pacientes atópicos y de controles sanos.22,23 Inclu- nuestra investigación refirieron mejoría en sus sín-
sive, en un trabajo reciente, en el que se identificó tomas cuando fueron evaluados al año de inmu-
la población regulatoria a través de la expresión noterapia, los parámetros inmunológicos analiza-
de mismos marcadores utilizados en este estudio dos permanecieron sin cambios significativos con
(CD4+CD25++CD127low) en sangre periférica de respecto a los valores hallados al inicio de la tera-
pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y en indi- pia, excepto el porcentaje de eosinófilos en muco-
viduos sanos, la cantidad de las células halladas sa nasal que presentó una disminución significa-
entre ambos grupos no presentó diferencia signi- tiva al año de ITEA. Estos hallazgos concuerdan
ficativa.24 En cambio, otras investigaciones han con algunos informes que señalan disminución de
reportado cantidades disminuidas de células Treg la IgE sérica total y específica después del primer
en sangre periférica en individuos alérgicos.25,26 año de inmunoterapia.16,17 Debido a que el núme-
En niños con asma y rinitis alérgica se demostró ro de células T CD4+CD25+CD127low se mantuvo

198 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


del Valle-Acosta C. et al.

estable luego de un año de ITEA, mientras que los (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various
autoimmune diseases. J Immunol 1995;155:1151-64.
síntomas y los eosinófilos en secreción nasal mos- 8. Gambinieri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocri-
nopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of sys-
traron una disminución, se podría pensar que los temic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T
mecanismos de acción de la ITEA no se relacionan cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:430-5.
9. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by
con un aumento de la población Treg. the transcription factor Foxp3. Science 2003;299:1057-61.
10. Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, et al. Regulatory T cell linea-
ge specification by the forkhead transcription factor Foxp3. Immunity
Conclusiones 2005;22:321-41.
11. Baecher-Allan C, Brown JA, Freeman GJ, Hafler DA. CD4+CD25high regulatory
cells in human peripheral blood. J Immunol 2001;167:1245-53.
En base a los resultados obtenidos en este estudio 12. Chen WJ, Jin W, Hardegen N, et al. Conversion of peripheral CD4+CD25-
Naïve T cells to CD4+CD25+ Regulatory T Cells by TGF-β induction of trans-
se podría inferir que el incremento de las células cription factor Foxp3. J Exp Med 2003;198:1875-86.
Treg en sangre periférica es una respuesta fisioló- 13. Seddiki N, Santner-Nanan B, Martinson J, et al. Expression of interleukin
(IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and acti-
gica que trata de limitar la inflamación crónica de vated T cells. J Exp Med 2006;203:1693-700.
las vías aéreas en las patologías estudiadas, y que 14. Liu W, Putnam AL, Xu-yu Z, et al. CD127 expression inversely correlates
with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells. J Exp Med
los efectos moderadores de la respuesta alérgica 2006;203:1701-11.
15. Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J
causados por la inmunoterapia no se deben a la in- Allergy Clin Immunol 2007;119:780-9.
ducción de células Treg, al menos tras un periodo 16. Sin B, Misirligil Z, Aybay C, et al. Effect of allergen specific immunotherapy
(IT) on natural killer activity (NK), IgE, INF-gamma levels and clinical res-
corto de inmunoterapia. ponse in patients with allergic rhinitis and asthma. J Investig Allergol Clin
Immunol 1996;6:341-7.
17. Ohashi Y, Nakai Y, Tanaka A, et al. Serologic study of the working mecha-
Agradecimientos nisms of immunotherapy for children with perennial allergic rhinitis. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124:1337-46.
18. Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT. Grass pollen immu-
Los autores agradecen a los Dres. Virginia Rivero notherapy induces Foxp3-expressing CD4+CD25+ cells in the nasal mucosa.
(Centro de Investigación en Bioquímica Clínica - 19.
J Allergy Clin Immunol 2008;121:1467-82.
Lewkowich IP, Herman NS, Schleifer KW, et al. CD4+CD25+T cells protect
CIBICI-CONICET- Departamento de Bioquímica against experimentally induced asthma and alter pulmonary dendritic cell
phenotype and function. J Exp Med 2005;202:1549-61.
Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universi- 20. Strickland DH, Stumbles PA, Zosky GR, et al. Reversal of airway hyperres-
dad Nacional de Córdoba) y Juan Carlos Copioli ponsiveness by induction of airway mucosal CD4+CD25+ regulatory T cells.
J Exp Med 2006;203:2649-60.
(Profesor Titular Cátedra de Clínica Médica I, Fa- 21. Shi HZ, Li S, Xie ZF, et al. Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in
peripheral blood from patients with atopic asthma. Clin Immunol
cultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional 2004;113:172-8.
de Córdoba, Argentina) por el asesoramiento cien- 22. Zhang Q, Qian FH, Liu H, et al. Expression of surface markers on peripheral
CD4+CD25high T cells in patients with atopic asthma: role of inhaled corticos-
tífico y técnico brindado en la realización de este teroid. Chin Med J 2008;121:205-12.
estudio. 23. Grindebacke H, Wing K, Andersson AC, et al. Defective suppression of Th2
cytokines by CD4+CD25+ regulatory T cells in birch allergics during birch
pollen season. Clin Exp Allergy 2004;34:1364-72.

Referencias 24. Geraldes L, Morgado J, Almeida A. Expression patterns of HLA-DR+ or HLA-


DR- on CD4+/CD127low regulatory T cells in patients with allergy. J Investig
Allergol Clin Immunol 2010;20:201-9.
1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on 25. Lee JH, Yu HH, Wang LC, et al. The levels of CD4+CD25+ regulatory T cells
Asthma (ARIA) 2008. Allergy 2008;63(Suppl86):8-160. in paediatric patients with allergic rhinitis and bronchial asthma. Clin Exp
2. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma manage- Immunol 2007;148:53-63.
ment and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-178. 26. Ling EM, Smith T, Nguyen XD, et al. Relation of CD4+ CD25+ regulatory T-
3. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001;344:30-7. cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and ex-
4. Passalacqua G, Ciprandi G. Allergy and the lung. Clin Exp Allergy pression of allergic disease. Lancet 2004;363:608-15.
2008;153(Suppl1):12-6. 27. Takemura M, Matsumoto H, Niimi A, et al. High sensitivity C-reactive pro-
5. Akbari O, Stock P, DeKruyff R, Umetsu DT. Role of regulatory T cells in aller- tein in asthma. Eur Respir J 2006;27:908-12.
gy and asthma. Curr Opin Immunol 2003;15:627-33. 28. Dykewicz MS, Fineman S. Executive summary of joint task force practice
6. Robinson DS, Larché M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest parameters on diagnosis and management of rhinitis. Ann Allergy Asthma
2004;114:1389-97. Inmunol 1998;81:463-8.
7. Sakaguchi S, Sakaguchi M, Asano M, et al. Immunologic self-toleran- 29. Brasó JV, Jorro G. Inmunoterapia para la enfermedad por aeroalergenos. Ma-
ce mainteined by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains nual de Alergia Clínica. Madrid: Masson; 2003.pp.205-19.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

199
Rev Alergia Mex 2011;58(4):200-204 Recibido el 12 de julio de 2011, aceptado el 11 de septiembre de 2011

REVISTA

ALERGIA MÉXICO
www.elsevier.es

◊ Original article

Relative potency of allergenic extracts from


mites in patients with asthma and allergic
rhinitis
Rodolfo Celio-Murillo,1 Olimpio Rodríguez-Santos,2 Feres Abou-Khair,3 Víctor R. Meli,4 Humberto J. Barata,4
Alexis Labrada-Rosado,5 Miguel Ángel Cruz S,6 Miguel Ángel Cruz M.7

1
Especialista en Pediatría y Alergia. Tehuacán, México.
2
Especialista de II Grado en Alergología. Camagüey, Cuba.
3
Alergista Clínica Santa Rosa el Tigre, Venezuela.
4
Diater Laboratories. Buenos Aires, Argentina.
5
Dr. C. Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN) La Habana, Cuba.
6
Alergista. Centro Médico de Especialidades. Ciudad Juárez, México
7
Estudiante de Medicina, Universidad Autónoma de Ciudad Juárez.

KEYWORDS:
Dermatophagoides Abstract
pteronyssinus; Der- Introduction: Skin tests for specific diagnosis of allergies require high quality ex-
matophagoides fari- tracts, which can be measured by the determination of allergenic potency, utili-
nae; Dermatopha-
zing different concentrations of extracts from a manufacturer.
Objective: To compare allergenic mite extracts manufactured by laboratories in
goides siboney;
Spain, Argentina, and Cuba by skin prick test response.
Blomia tropicalis;
Methods: A cutaneous puncture was performed on 56 patients aged 2 to 15 years
allergenic potency, with asthma and allergic rhinitis with extracts of Dermatophagoides pteronyssinus
Cuba. (Dp), Dermatophagoides farinae (Df), Dermatophagoides siboney (Ds) and Blomia
tropicalis (Bt) produced by DIATER (Argentina), ALK- Abelló (Spain) and BIOCEN
(Cuba).
Results: In 84.6% of patients there was an association of symptoms with seasonal
changes and house dust exposure. The diameter of wheals from ALK allergen
extract was larger than extracts from other sources, but without any significant
difference (p >0.05). The ratio between wheals and allergen concentration with
BIOCEN products showed lineal dependence between the diameter averages and
the concentration logarithm, ranging from 4000 to 100 000 UB/mL. The skin prick
tests with diameters ≥3mm showed a larger proportion of Dp and Df from ALK in
comparison to BIOCEN and DIATER.
Conclusion: We found that dust mite extracts produced and standardized by DIA-
TER, ALK-Abello and BIOCEN were similar with respect to allergenic potency.

Corresponding author: Olimpio Rodríguez Santos. Heredia e/ Bembeta y Lugareño Edificio. D. Apartamento 2 Camagüey Cuba. C.P. 70100. Phone: (53 32)
255065, (53 32) 291046, ext. 142. Cell phone: (53) 53650473. E-mail: olimpiors@finlay.cmw.sld.cu

00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Celio-Murillo R. et al.

PALABRAS CLAVE:
Potencia relativa de extractos alergénicos de ácaros en pacientes con asma y rinitis
Dermatophagoides alérgicas
pteronyssinus; Der-
matophagoides fa- Resumen
rinae; Dermatopha- Introducción: Las pruebas cutáneas para el diagnóstico específico de enfermedades alér-
goides siboney; gicas requieren extractos alergénicos de alta calidad, estas pruebas pueden evaluarse
Blomia tropicalis; por la determinación de la potencia alergénica, utilizando diferentes concentraciones de
potencia alergénica, extractos de un fabricante.
Cuba. Objetivo: Comparar extractos alergénicos de ácaros elaborados por laboratorios en Espa-
ña, Argentina y Cuba mediante la respuesta de pruebas cutáneas por punción.
Material y métodos: Se aplicaron pruebas cutáneas por punción en 56 pacientes de 2 a 15
años de edad, con asma y rinitis alérgicas, con extractos de Dermatophagoides pteronys-
sinus (Dp), Dermatophagoides farina (Df), Dermatophagoides siboney (Ds) y Blomia tro-
picalis (Bt) producidos por DIATER (Argentina), ALK-Abelló (España) y BIOCEN (Cuba).
Resultados: En 84% de los pacientes hubo una asociación de los síntomas con cambios
estacionales y exposición al polvo casero. El diámetro de las ronchas producidas por los ex-
tractos de ALK-Abelló fue mayor que los extractos de los otros laboratorios, pero sin sig-
nificancia estadística (p > 0.05). La relación entre las ronchas y la concentración de los
extractos alergénicos de BIOCEN, mostró una dependencia lineal entre los promedios de
los diámetros y la concentración logarítmica, con variaciones entre 4 000 y 100 000 UB/
mL. Las pruebas cutáneas con diámetros > 3 mm mostraron una mayor proporción con
Dp y Df de ALK-Abelló en comparación con los extractos de BIOCEN y DIATER.
Conclusión: Encontramos que los extractos alergénicos de ácaros del polvo producidos
y estandarizados por DIATER, ALK-Abelló y BIOCEN fueron similares en relación a su
potencia alergénica.

Introduction significant differences when compared by skin


prick tests using extracts from Stallergenes (An-
A recent study confirms the impact of the associa- tony, France), Lofarma Allergeni (Milan, Italy),
tion between asthma and allergic rhinitis on the and ALK- Abelló (Hørsholm, Denmark).3 Efforts
quality of life; which requires adequate treatment have been made in Cuba at attempting to define an
that will reduce the morbidity of asthma.1 In order optimal concentration of mite allergenic extracts,
to reach an adequate and efficient treatment, an taking into account that at greater allergen con-
etiologic diagnosis is needed to identify the cau- centration there is greater sensitivity but less spe-
se; this is basically identified by skin tests. For cificity.4,5 This study proposes that since domestic
achieving reliable skin tests results is necessary mite allergens are the leading cause of sensitiza-
to use high quality extracts produced in labo- tion in patients with asthma and allergic rhinitis, a
ratories that fulfill the proper conditions for hu- comparison must be made using allergenic extract
man use. The quality of the extracts can be mea- products from laboratories in Spain, Argentina
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

sured, using different methods including specific and Cuba by means of the skin prick tests to mea-
IgE determination of allergens and skin reaction to sure allergenic potency for Dp, Dermatophagoides
inoculation of standarized products, according farinae (Df), Dermatophagoides siboney (Ds) and
to the method used by each laboratory. The compa- Blomia tropicalis (Bt).
rison of allergenic extracts potency from different
manufacturers done by in vitro techniques showed Methods
less potency of Dermatophagoides pteronyssinus
(Dp) in Mexico and Europe than those produced in Skin prick tests were performed in 56 patients
the United States.2 On the other hand, patients aller- between 2 to 15 years of age with allergic asthma
gic to Dp with specific IgE >0.70 KU/L, revealed and/or rhinitis; previously assessed by a family

éxico.
201
Relative potency of allergenic extracts from mites in patients with asthma and al-lergic rhinitis

physician and otolaryngologist then transferred to of the study group their symptoms were related to
the allergy service of the Previsora Policlinic in Ca- changes in season and house dust exposure.
magüey City from January to April 2011. With respect to the wheal diameter, the size
Skin tests were carried out using Dp, Ds and reactions were similar among all the extracts; so-
Bt, produced and standardized by the Centro Na- mewhat greater for ALK-Abelló, but without rea-
cional de Biopreparados de Cuba (BIOCEN) in dilu- ching significant difference in any case (ANOVA,
tions of 4,000 UB/mL, 20,000 UB/mL, and 100,000 p >0.05) (Figure 1). Concerning the diameter of
UB/mL. Extracts of Dp, Df and Bt produced and wheals and the allergen concentration used in the
standardized by DIATER laboratories in Argentina skin prick tests BIOCEN products showed linear
were also used at 50 000 UB/mL. Extracts of the dependence between diameter average and the
same species produced by ALK- Abelló from Spain logarithm of allergen concentration, when using
were also used. These were standardized in HEB concentrations between 4000 to 100 000 UB/mL
(1 HEB: 1000 UB). The extracts of Dp and Df were (Figure 2).
30 HEP/mL and Bt at 10 HEP/mL. DIATER PRICK Regarding the behavior of patients with posi-
lancets sterilized by gamma radiation were used tive skin prick tests (diameter ≥3 mm), a slightly
in all patients. higher proportion showed response for ALK-Abe-
Statistical analysis was performed using the lló Dp and Df amounting to 85%, in contrast to
statistical functions and tools of Microsoft Excel. BIOCEN and DIATER products (Figure 3).

Results Discussion
The study group included 44 female patients The average wheal diameter was similar among the
(78.5%); of these, 35 presented rhinitis (62.5%); 15 different extracts which indicate a biological si-
had rhinitis and asthma, and 6 only had asthma. milarity; however, different results were obtained
As for the patients’ age the mode was 5 and the by foreign authors.2,3 The precision of the in vitro
arithmetic mean was 9.5. Of the patients suffering method does not show the assumed biological ac-
only from rhinitis, in 78% this was moderate per- tivity differences in such a limited study group.
sistent and the rest was intermittent. Of the pa- Furthermore, the in vitro method is dependent
tients only with asthma or associated with rhinitis: on the degree of allergic sensitization of a given
10 were mild, 8 moderate, and 3 severe. In 84.6% population and the patient selection. Therefore,

◊ Figure 1. Average diameter of the wheals using different products (BIOCEN, DIATER, ALK); Vertical bars show 95% confidence interval.

4
diámetro (mm)

BIOCEN
3
DIATER

ALK-Abello
2

0
DP DF/DS BT

202 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Celio-Murillo R. et al.

◊ Figure 2. Association between wheal diameter and allergen concentration ◊ Figure 3. APatients with positive skin prick tests (diameter ≥3 mm) with
used in skin prick tests with BIOCEN products. the three extracts.

4.0
100%
3.5
90% 85% 85%
81%
3.0 80% 73% 73%
diámetro del habón (mm)

69%
2.5 70% 65%

Pacientes positivos (%)


60%
2.0 DP BIOCEN
50%
1.5 DS DIATER
40%
BT ALK
1.0 30%

20%
0.5
10%
0
0%
1000 10000 100000 DP DS/DF BT

Concentración del extracto UB/mL

activity values determined in vitro with different explained by this distinction since BIOCEN and
geographic populations cannot be completely re- DIATER are both whole culture extracts but ALK
produced. BIOCEN products allowed for a linear products are made from isolated mite bodies.
dependence between wheal diameter average Although there was high similarity and cross
and the logarithm of allergen concentration when reactivity between Df and Ds,11 there are small di-
using concentrations of 4000 to 100 000 UB/mL. fferences that might have a diagnostic consequen-
As expected there was similar dependency among ce on some patients.
the three products. These results match a study There still is not a full spectrum of allergens for
done in Cuba, with the same products. Bt and there might be geographical differences bet-
Slightly larger wheals were observed for Dp, ween species and cultures from different countries;
Ds and Df than for Bt, matching the findings of this might have had some effect on the results.
other Cuban studies; this suggests a minor degree Another factor that might have influenced
of sensitization to this mite in Cuban territory.5-8 the results is that the diagnosis is based funda-
Authors in different latitudes found a significant mentally on clinical features. It has been obser-
degree of association between wheal diameter and ved that allergic rhinitis (AR) and nonallergic
specific IgE values for the mite.10 rhinitis (NAR) share some immunopathological
The ratio of positive patients was slightly lar- characteristics. Patients with AR have specific IgE
ger for ALK- Abelló and fairly similar for BIOCEN to allergens that can be found systemically, positi-
and DIATER, with exclusion of Dp. The compari- ve skin tests, and local IgE produced in the nasal
son made among products demonstrates a larger mucosa. Studies in patients with NAR using na-
proportion of patients are positive to Dp or Ds than sal provocation with allergen have revealed positi-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

to Bt; showing similar behavior among the three ve nasal provocation results with negative skin test
manufacturers. Allergenic extracts are complex results.12
mixtures of protein; these products are made by Reaching a diagnosis of allergic rhinitis or
different manufacturers and are not identical. Di- asthma is difficult in children without objective
fferences can be appreciated if extracts are made proof of allergenic indicators, which might show
from whole culture (which contain more fecal that some infants and children who begin to walk
matter and Group 1: Der p 1, Der f 1, Der s 1 aller- have nasal allergies. In addition some infants and
gens) or from isolated mite bodies (which contain children occasionally have episodes of wheezing
more Group 2 allergens, also important allergens). associated with viral infection; most are not diag-
Differences found in the study might be somewhat nosed with asthma in growth.13

203
Relative potency of allergenic extracts from mites in patients with asthma and al-lergic rhinitis

Conclusion 6. Rodríguez SO, Labrada A, Yedra AM. Rinitis y pólipos nasales: su relación
con ácaros domésticos. Rev Alergia Mex 2000;47:78-81.
7. Rodríguez SO. Ensayo clínico diagnóstico en niños asmáticos con extrac-
The relative potency of mite allergenic extracts to alergénico de Blomia tropicalis. Arch Alerg Inmunol Clin 2001;32:117-
120.
produced and standardized by DIATER (Argenti- 8. Rodríguez SO, Celio Murillo R. Prueba de Prick test con Dermatophagoides
na), BIOCEN (Cuba), and ALK- Abelló (Spain) is pteronyssinus en alergia respiratoria. Alergia asma e Inmunología Pediátri-
cas 2009;18:40-43.
similar in all three products and provide an appro- 9. Almarales RL, Castelló MA, Díaz MR, et al. Sensitization to three species
of mites in allergic patients from the coastal area of Havana city. Rev Alerg
priate result for a specific diagnosis. Mex 2009;56:31-5.
10. Wang X, Zhang L, Han D, Zhao Y. The association between skin prick test
and serum specific IgE of dust mites in Chinese with allergic rhinitis (pos-
References ter). XXVIII Congress EEACI; 2009.
11. Ferrándiz R, Casas R, Dreborg S. Crossreactivity between Dermatophagoides
1. Vandemplas O, Dramaix M, Joos G, et al. The impact of concomitant rhinitis on siboney and other Domestic Mites. II. Analysis of Individual Crossreacting
Asthma –related quailte of life and asthma control. Allergy 2010;65:1290-1296. Allergens after SDS-PAGE and Western Blotting Inhibition. Int Arch Allergy
2. Désirée Larenas-Linnemann, Matta JJ, Kijawasch SH, et al. Skin prick test Immunol 1998;116:206-14.
evaluation of Dermatophagoides pteronyssinus diagnostic extracts from 12. Khan David A. Allergic rhinitis with negative skin tests: Does it exist? Aller-
Europe, México, and the United States. Ann Allergy Asthma Immunol gy Asthma Proc 2009;30:465-469.
2010;104:420-425. 13. Herr MB, Clarisse L, Nikasinovic C, et al. Does allergic rhinitis exist
3. Pagani M, Antico A, Cilia M, et al. Comparison of different diagnostic pro- in infancy? Findings from the PARIS birth cohort. Allergy, Article
ducts for skin prick testing. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2009;41:23-31. first published online: 30 AUG 2010. http://onlinelibrary.wiley.com/
4. Labrada RA. Desarrollo a ciclo completo de las primeras vacunas estandari- doi/10.1111/j.1398-9995
zadas de alergenos de ácaros para la inmunoterapia del asma en Cuba [tesis]. 14. Capasso MA. Varricchio & G. Ciprandi. Impact of allergic rhinitis on asthma
La Habana Universidad; 2008. in children: effects on bronchodilation test. Allergy 2010;65:264-268.
5. Labrada A, Oliva Y, Mateo M, et al. A method for relative potency determi- 15. Ponte EV, Franco RE, Nascimento HF, et al. Lack of control of severe asth-
nation of new In-House. Reference batches of allergen products, by parallel ma is associated with co-existence of moderate-to-severe rhinitis. Allergy
Skin Prick Test (poster). Alergen Vaccines 2009. 2008;63:564-569.

204 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Rev Alergia Mex 2011;58(4):205-212 Recibido el 1 de agosto de 2011, aceptado el 5 de septiembre de 2011

REVISTA

ALERGIA MÉXICO
www.elsevier.es

◊ Artículo de revisión

A 30 años de la infección por el virus de la


inmunodeficiencia humana
José Juan Terrazas-Estrada

Infectólogo de Adultos. Servicio de Infectología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico
Nacional La Raza, IMSS. México, D.F.

PALABRAS CLAVE: Resumen


SIDA, VIH, infección A 30 años de haberse descrito los primeros casos de infección por el virus de la
por el virus de la inmunodeficiencia humana o VIH, y a pesar de grandes avances en el diagnóstico,
inmunodeficiencia tratamiento y prevención, la infección se ha diseminado a todos los países del
humana, México. planeta.
La rapidez con que se desarrolló el primer fármaco antiretroviral y la eficacia y
variedad de los actuales es simplemente espectacular. Los tratamientos combina-
dos altamente efectivos, han cambiado dramáticamente la evolución natural de la
enfermedad, pasando de ser una infección progresiva con una letalidad cercana al
100%, a una infección crónica controlable.
Sin embargo, persisten dos grandes retos: la disponibilidad del tratamiento a pa-
cientes de países en desarrollo y el desarrollo de una vacuna efectiva.

KEYWORDS:
Thirty years since the Human Immunodeficiency Virus Infection
AIDS, HIV, infection
by human immu- Abstract
nodeficiency virus, After 30 years since the first cases of HIV infection were reported, and despite of huge
Mexico progress in diagnostics, treatment and prevention, the disease has spreaded to every
country in the world.
During these years, several highly effective antiretroviral drugs have been developed.
The newest combined treatments have dramatically changed the natural history of the
disease, from a progressive and lethal infection, to a chronic one.
However, two mayor challenges remain: the availability of treatments to all infected pa-
tients from developing countries, and an effective vaccine.

Correspondencia: Dr. José Juan Terrazas Estrada. Seris y Zaachila SN, Colonia La Raza, C.P. 02990, Delegación Azcapotzalco, México, D. F. Teléfono:
57821088, ext: 23050. Correo electrónico: juan.terrazas@imss.gob.

00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Historia tienen prevalencia de infección por VIH por arriba


de 5%, y algunos de 25%. Después de Africa, la
En 1981 se informó sobre un grupo de hombres región del Caribe tiene le segunda mayor prevalen-
homosexuales -previamente sanos- con neumonía cia de infección por VIH.5 En la Tabla 1 se mues-
por Pneumocystis carinii y sarcoma de Kaposi. Dos tran las estadísticas principales de la infección por
años después se identificó el agente causal: un re- VIH/SIDA en México.
trovirus a la postre denominado virus de la inmu-
nodeficiencia humana o VIH y tres años después Mecanismos de transmisión
se describió el VIH-2 en EU. En 1985 se desarro-
lló la primera prueba diagnóstica para el VIH-1 y Los principales mecanismos de transmisión son:
en 1987 ya se contaba con el primer antiretrovi- Contacto sexual: Aproximadamente 80% de
ral: zidovudina (AZT). El tratamiento evolucionó todos los casos son adquiridos por relaciones he-
y nueve años después se dispuso del tratamiento terosexuales.
combinado, conocido como antirretroviral alta- Parenteral: La adicción a drogas intravenosas
mente efectivo (HAART, por sus siglas en inglés), es una de las principales causas de infección por
con el que cambió radicalmente la historia natural VIH en Europa central y oriental, y en algunos paí-
de la enfermedad, reduciendo significativamente ses de Asia.6 La prevalencia de infección por VIH
la mortalidad, la progresión a SIDA y las hospita- entre adictos a drogas intravenosas se ha estima-
lizaciones.1,2 do entre 20% y 40%.7
Perinatal: Debido a la elevada prevalencia de
infección por VIH en mujeres, el riesgo de transmi-
El origen sión perinatal es alto. El producto puede infectarse
in útero, al nacimiento o durante la amamanta-
Estudios filogenéticos sugieren que el VIH evo-
ción. La transmisión de madre a hijo origina 90%
lucionó a partir de un lentivirus que de manera de los casos de infección infantil.
natural infecta a primates africanos: el virus de
la inmunodeficiencia en simios (VIS). Contrario
Etapas de la infección por el virus de la inmu-
a la impresión de que el VIS no ocasiona inmu-
nodeficiencia humana
nodepresión, estudios recientes sugieren que en
simios ocasiona un síndrome parecido al de inmu- Transmisión del virus: La infección por el VIH se
nodeficiencia adquirida humana, con sus respec- adquiere por vía sexual, exposición a sangre con-
tivos efectos negativos en la salud, reproducción y taminada o transmisión perinatal. La frecuencia
sobrevida de los chimpancés.3 de estos modos de transmisión varía entre paí-
ses y su contribución relativa ha cambiado con el
Epidemiología
La infección por el VIH se ha diseminado todos
los países del planeta. Hasta diciembre de 2010,
◊ Tabla 1. Principales estadísticas de la infección por VIH/SIDA en
había 33 millones de personas viviendo con infec- México.
ción por VIH/SIDA, y más de 35 millones habían
muerto desde el inicio de la epidemia. De los 33 Personas adultas (15-49 años) viviendo con VIH (Estimación 2010) 225,000
millones, más de la mitad son mujeres, 2.5 millo- Prevalencia de VIH en adultos (Estimación 2010) 0.38%
nes son niños y 22.5 millones viven en África. Sólo Casos de SIDA acumulados (1983 - 2011*) 149,883
en 2009, hubo 2.6 millones de casos nuevos y 1.8 Casos de SIDA en 2011* 1679
millones de muertes por esta causa. Se estima que Detecciones de VIH acumuladas (1985 - 2011*) 34,976
diario se infectan 7000 personas, la mayoría de los Detecciones de VIH en 2011* 1544

cuales son jóvenes, mujeres y niños.4 Defunciones por SIDA hasta 2009 5,121
Tasa de mortalidad 2009 por 100 mil habitantes 4.8
Aproximadamente 10% de la población mun-
dial vive en el sub Sahara; sin embargo, esta re-
*Hasta el 30 de junio del 2011. Fuente: Centro Nacional para la Prevención y el Control de VIH/SIDA.
gión tiene 64% de la población mundial con in- http://www.censida.salud.gob.mx/descargas/2011/casos_acumulados_junio2011.pdf.
fección por VIH. Todos los países en esta región

206 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Terrazas-Estrada JJ. et al.

tiempo. Los factores de riesgo para transmisión del ◊ Tabla 2. Clasificación de la infección por VIH en adolescentes y adultos.
VIH son la carga viral, ausencia de circuncisión,
presencia de enfermedades de transmisión sexual Categorías clínicas
ulceradas, número de parejas sexuales, relación A B C
Linfocitos CD4 Asintomático, LGP* Sintomático Condiciones
sexual sin protección y factores genéticos. La efi- o infección aguda (no A no C) definitorias de
ciencia de transmisión es aproximadamente la por VIH SIDA
misma de hombres a mujeres que de mujeres a >500/mm3 (≥29%) A1 B1 C1
hombres; sin embargo, la transmisión es cuatro 200-499/mm3 (14-28%) A2 B2 C2
veces mayor en pacientes con úlceras genitales. <200/mm3 (<14%) A3 B3 C3
Infección primaria: También llamada infección
aguda por VIH o síndrome de seroconversión agu- *Linfadenopatía Generalizada Persistente. Todos los pacientes con linfocitos CD4 <200/mm3 o cate-
goría clínica C (A3, B3, C1-C3) son reportados como SIDA.
da. La presencia de síntomas durante la infección
1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for
primaria ocurre en muchos pacientes y cuando es- AIDS Among Adolescents and Adults. MMWR Dec 18, 1992/41(RR-17).
tos duran más de 14 días parece correlacionar con
una progresión más rápida a SIDA.8
Igualmente una viremia persistentemente de- SIDA se enumeran en la Tabla 3, de acuerdo con la
tectable o niveles plasmáticos elevados (>1 x 105 clasificación de los CDC de 1993. El tiempo prome-
Eq/mL) después de la infección primaria son pre- dio desde el inicio de la inmunodepresión severa
dictores importantes para el desarrollo de SIDA. (<200 linfocitos CD4/mm3) a la aparición de una
Seroconversión: Esta ocurre entre las cuatro y condición clínica definitoria de SIDA es de 12 a 18
10 semanas después de la exposición y 95% ha se- meses en personas sin tratamiento antirretroviral.
roconvertido a los seis meses. Infección avanzada por el VIH: caracterizada
Etapa de latencia clínica con o sin linfadenopa- por linfocitos CD4 menor de 50/mm3. Sin trata-
tía generalizada persistente: El periodo de enfer- miento antirretroviral el promedio de sobrevida es
medad temprana comprende los seis meses pos- de 12 a 18 meses.
teriores a la seroconversión. Durante este periodo
asintomático, la exploración física es generalmen-
Situaciones especiales
te negativa, excepto por la posible “linfadenopatía
generalizada persistente”, definida como adenome- Algunos pacientes pueden permanecer estables y
galias en por lo menos dos sitios no contiguos, en asintomáticos por varios años sin tratamiento an-
las cuales se pueden identificar altas concentracio- tirretroviral. Los mecanismos por los cuales ocu-
nes de VIH. El tejido linfoide es el mayor reservorio rre este tipo de control natural se desconocen, pero
de VIH debido a que filtran y “atrapan” virus libres parecen ser altamente efectivos.
y linfocitos CD4 infectados. Con la progresión de la Pacientes no progresores: Para que un paciente
enfermedad, la arquitectura del ganglio se pierde se considere no progresor, lo que ocurre en 4% a
y más VIH es liberado al torrente sanguíneo.9 En 7% de los casos, debe tener por lo menos 10 años
esta etapa asintomática existe una elevada repli- con infección por VIH, ningún tratamiento anti-
cación viral con destrucción de un promedio de rretroviral, ausencia de síntomas y linfocitos CD4
109 linfocitos CD4 diario.10 Después del primer >500/mm3.11
año, la pérdida de linfocitos CD4 varía de 30 a 90/ Controladores elite: Son individuos con in-
mm3 cada año. La vida media del VIH en suero
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

fección por VIH con carga viral no detectable y


es 1.2 días, cerca de 24 horas intracelularmente, y niveles altos de linfocitos CD4. Ninguno de 63
aproximadamente seis horas extracelularmente. individuos con esta condición registrados en
Infección sintomática temprana: Previamente los Institutos Nacionales de Salud en Estados Uni-
conocida como ‘complejo relacionada a SIDA’ y dos han progresado después de un promedio de
más recientemente correspondiente a la Clase B de seguimiento de 19 años.12
la clasificación de los CDC de 1993 (Tabla 2). Estas
condiciones clínicas no son exclusivas de la infec- Tratamiento antiretroviral
ción por VIH, y no son definitorias de SIDA.
SIDA (linfocitos CD4 menor de 200/mm3 con Gracias al esfuerzo de múltiples organizacio-
o sin síntomas): Las condiciones definitorias de nes (UNAIDS, OMS, The Global Fund for AIDS,

207
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

◊ Tabla 3. Condiciones clínicas definitorias de SIDA. de individuos que lo necesitan.13,14 El desarrollo de


antirretrovirales genéricos ha incrementado su
Categoría clínica B, algunas condiciones sintomáticas en un adulto o adolescente disponibilidad en algunos países en desarrollo.
con infección por VIH.
Inicio del tratamiento
• Angiomatosis bacilar
• Candidiasis orofaríngea
Un aspecto que ha recibido mucha atención es
• Candidiasis vulvovaginal; persistente, frecuente o que responde pobremen- cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral en
te al tratamiento pacientes asintomáticos. Hay fuerte evidencia de
• Displasia cervical (moderada o severa)/carcinoma cervical in situ. que el tratamiento debe iniciarse antes de que el
• Síntomas constitucionales, como fiebre (38.5°C) o diarrea por más de un mes
conteo de linfocitos CD4 baje de 350/mm3, y quizá
• Leucoplaquia pilosa oral
• Herpes zoster, por lo menos dos episodios distintos o más de un dermatomo.
antes que baje de 500; con lo anterior se ha evitado
• Púrpura trombocitopénica idiopática la progresión a SIDA y muerte más efectivamente.
• Listeriosis Una ventaja adicional del tratamiento temprano
• Enfermedad inflamatoria pélvica es la reducción del riesgo de transmisión del VIH
• Neuropatía periférica
a otros. En un estudio prospectivo observacional
en África, las parejas VIH negativas de individuos
• Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmones con tratamiento antirretroviral tuvieron cinco
• Candidiasis esofágica veces menos probabilidades de adquirir la in-
• Cáncer cervical invasivo fección comparados con aquellos cuyas parejas
• Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar
sexuales no lo estaban recibiendo. Las guías de tra-
• Criptococosis extrapulmonar
• Criptosporidiosis crónica intestinal* tamiento de la OMS de 2010 recomiendan que to-
• Enfermedad por citomegalovirus (diferente a enfermedad hepática, dos los pacientes asintomáticos con un conteo de
esplénica o ganglionar) linfocitos CD4 de <350 cel/mm3 inicien tratamien-
• Encefalopatía relacionada al VIH to antirretroviral.15
• Herpes simple: úlcera (s) crónica (s)*, o bronquitis, pneumonitis o
esofagitis
Actualmente las opciones de tratamiento reco-
• Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar mendadas en pacientes vírgenes a tratamiento y
• Isosporiasis intestinal crónica* asintomáticos, están basados en:16
• Sarcoma de Kaposi a. Un inhibidor no nucleósido de la trans-
• Linfoma de Burkitt
criptasa reversa: tenofovir/emtricitabina
• Linfoma inmunoblástico
• Linfoma primario cerebral
más efavirenz; o
• Complejo Mycobacterium avium o M kansasii, diseminado o extrapul- b. Inhibidores de proteasa: atazanavir más
monar tenofovir/emtricitabina o darunavir
• Mycobacterium tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) más tenofovir/emtricitabina. (Estos dos
• Otras especies de micobacterias diseminadas o extrapulmonares
• Neumonía por Pneumocystis carinii
esquemas requieren de un “booster” con
• Neumonía recurrente ritonavir); o
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva c. Inhibidor de integrasa: raltegravir más
• Salmonelosis recurrente tenofovir/emtricitabina.
• Toxoplasmosis cerebral
Para las pacientes embarazadas: zidovudina/
lamivudina más lopinavir más ritonavir o abaca-
*Por más de un mes de duración. vir más lamivudina más efavirenz o atazanavir.

Tratamiento en pacientes previamente tratados


Con el uso de los nuevos antirretrovirales se han
logrado tasas de supresión viral sin precedentes.
Tuberculosis and Malaria así como al PEPFAR -Pre- Por ejemplo, en el estudio TRIO, 86% de los pa-
sidents´s Emergency Plan for AIDS Relief-, entre cientes tratados con raltegravir, etravirine y daru-
otras) hacia finales de 2009 la cobertura de trata- navir (más otro si estaba indicado) lograron car-
miento antirretroviral en países de bajos y medianos gas virales no detectables.17,18 Después de 24 años
ingresos alcanzó 35% de un total de 15 millones de haberse desarrollado el primer antirretroviral,

208 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Terrazas-Estrada JJ. et al.

◊ Tabla 4. Antirretrovirales actuales para el tratamiento de la infección por VIH y SIDA.18

Genérico, farmacéutica Presentación Dosis recomendada en adultos


Nucleósidos/Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Sulfato de abacavir (GlaxoSmithKline) Tabletas 300 mg 300 mg dos veces día o
600 mg diario
Sulfato de abacavir/lamivudina Tabletas 600/300 mg 1 tableta diario
(GlaxoSmithKline)
Sulfato de abacavir/lamivudina/zidovudina Tabletas 300/150/300 mg 1 tableta dos veces al día
(GlaxoSmithKline)
Didanosina (ddi) Cápsulas con capa entérica de liberación Cápsula de liberación prolongada:
(Bristol Myers Squibb Oncology/Immunology) prolongada <60 kg: 250 mg una vez día
125, 200, 250, 400 mg ≥60 kg: 400 mg una vez día
Con tenofovir TDF:
<60 kg: 200 mg/día
≥60 kg: 250 mg/día
Emtricitabina Cápsulas 200 mg 1 cápsula diario
(Gilead Sciences)
Lamivudina (3TC) Tabletas 150, 300 mg 150 mg dos veces día o
(GlaxoSmithKline) 300 mg día
Lamivudina/zidovudina (GlaxoSmithKline) Tabletas 150/300 mg 1 tableta dos veces día
Stavudina (d4T) Cápsulas 15, 20, 30 y 40 mg <60 kg: 30 mg dos veces día
(Bristol Myers Squibb Oncology/Immunology) ≥60 kg: 40 mg dos veces día
Fumarato de Tenofovir disoproxil Tabletas 300 mg 1 tableta diario
(Gilead Sciences)
Fumarato de Tenofobir disoproxil/emtricitabina Tabletas 1 tableta diario
(Gilead Sciences) 300/200 mg
Zidovudina (AZT) Cápsulas 100 mg 200 mg tres veces día o
(GlaxoSmithKline) Tabletas 300 mg 300 mg dos veces día
Solución IV 10 mg/ml
Genérico, farmacéutica Presentación Dosis recomendada en adultos
Inhibidores No-nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)
Mesilato de delavirdina Tabletas 100, 200 mg 400 mg tres veces al día
(Pfizer)
Efavirenz Cápsulas 50, 100, 200 mg 600 mg día por la noche
(Bristol Myers Squibb) Tabletas 600 mg
Etravirine Tabletas 100 mg 200 mg dos veces día
(Tibotec)
Nevirapine Tabletas 200 mg 200 mg diario por 2 semanas, después 200 mg dos veces día
(Boehringer Ingelheim)
Inhibidores de proteasa (IP)
Sulfato de atazanavir Cápsulas 100, 150, 200, 300 mg Pacientes sin IP previos: 400 mg día
(Bristol Myers Squibb) Pacientes con tratamiento previo o con tenofovir: 300 mg + 100
mg de ritonavir día
Pacientes sin tratamiento previo en combinación con efavirenz:
400 mg + 100 mg de ritonavir día
Etanolato de Darunavir Tabletas 400 y 600 mg Pacientes con tratamiento previo:
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

(Tibotec) 600 mg dos veces día + 100 mg de ritonavir dos veces día
Pacientes sin tratamiento previo:
800 mg día + 100 mg de ritonavir día
Fosamprenavir Tabletas 700 mg Pacientes sin tratamiento previo:
(GlaxoSmithKline/Vertex) 1400 mg dos veces día
700 mg dos veces día + 100 mg de ritonavir dos veces día o
1400 mg día + 200 mg ó 100 mg de ritonavir
IP previo: 700 mg dos veces día + 100 mg de ritonavir dos veces
día
Coadministrado con efavirenz:
700 mg + 100 mg de ritonavir dos veces día
1400 mg + 300 mg de ritonavir día

209
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Sulfato de indinavir Cápsulas de 100, 200, 333, 400 mg 800 mg tres veces día
(Merck) 800 mg + 100 mg o 200 mg de ritonavir dos veces día
Lopinavir/ritonavir Tabletas 200/50 mg 2 tabletas dos veces día
(Abbott) 4 tabletas diario
Mesilato de nelfinavir Tabletas 250, 625 mg 750 mg tres veces día
(Pfizer)
Ritonavir Cápsulas 100 mg 600 mg dos veces día (cuando se usa como único IP)
(Abbott)
Mesilato de Saquinavir 200 mg HGC 400 mg + 400 mg de ritonavir dos veces día
(Roche) Tabletas 500 mg 1000 mg con 100 mg de ritonavir dos veces día
Tipranavir (Boehringer Ingelheim) SGC 250 mg 500 mg + 200 mg de ritonavir dos veces día
Inhibidores de la fusión

Enfuvirtide (Roche/Trimeris) Vial con polvo liofilizado con 108 mg 90 mg (ml) SC dos veces día

Antagonistas del co-receptor CCR5


Maraviroc (Pfizer) Tabletas 150, 300 mg 150, 300 o 600 mg día dependiendo con que medicamento se
administre
Inhibidores de la integrasa del VIH
Raltegravir (Merck) Tabletas 400 mg 1 tableta dos veces día
Otras combinaciones

Efavirenz/emcitrabine/tenofovir (Gilead Sciences/ Tabletas 600/200/300 mg 1 tableta día


Bristol-Meyers Squibb)

el número y efectividad de los actuales antirretro- Adherencia al tratamiento


virales es francamente asombroso. En la Tabla 4
se enumeran la mayoría de los antirretrovirales Para logar la supresión viral y evitar el desarrollo
disponibles a la fecha. de resistencia, se requiere un alto nivel de adhe-
rencia al tratamiento,20 lo cual es más difícil de
Monitoreo del tratamiento lograr en países en desarrollo donde frecuen-
temente el número de médicos especialistas es
El seguimiento por laboratorio puede alertar al clí- insuficiente.21
nico con respecto a efectos adversos del tratamien-
to, la emergencia de resistencia o la disminución Eficacia del tratamiento antiretroviral
de linfocitos CD4, y con ello establecer cambios Esta opción terapéutica es altamente efectiva aún
en el tratamiento antirretroviral oportunamente. en países en desarrollo: reduce la morbilidad y
Las guías iniciales de la OMS recomendaban que mortalidad significativamente. En casi 20 000 pa-
la determinación de linfocitos CD4 podría ser sufi- cientes de un grupo de cohortes en África, América
ciente para monitorizar la respuesta al tratamiento Latina y Asia, el tratamiento antirretroviral
rretroviral in-
farmacológico; sin embargo, actualmente es claro crementó el promedio basal de linfocitos CD4 de
que es necesaria la determinación de carga viral 114 a 395 células/mm3 después de cinco años
para poder cambiar el tratamiento antiviral con de seguimiento,22 y en una cohorte del Programa
conteos más altos de linfocitos CD4. Las guías de Nacional de Tratamiento Antirretroviral Gratis, la
la OMS de 2006 indican que la determinación mortalidad disminuyó de 22.6 muertes a cuatro
de carga viral es un parte importante de los crite- muertes por cada 100 personas/año después de
rios de falla al tratamiento. No recomienda cam- seis meses de tratamiento.23 La resistencia a an-
biar el tratamiento antirretroviral a menos que la tirretrovirales es una causa importante de falla a
carga viral sea mayor de 10 000 copias/mL.19 tratamiento, la cual es causada por el desarrollo de

210 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Terrazas-Estrada JJ. et al.

mutaciones que se acumulan cuando la supresión Malaria e infección por VIH


viral es incompleta.
La salud pública de algunas regiones de África se ha
Factores de mal pronóstico deteriorado aún más por la convergencia de estas
dos epidemias. La infección por VIH incrementa
Los que incrementan la posibilidad de muerte en el riesgo de desarrollar malaria, y esta a su vez
pacientes que inician tratamiento antirretroviral incrementa la replicación del VIH.
son: conteo bajo de linfocitos totales, edad avan-
zada, anemia, bajo peso corporal, bajo conteo de Conclusión
linfocitos CD4 previos al tratamiento, e infección La infección por VIH y el SIDA a 30 años de su
avanzada.24 aparición en la medicina, han tenido una disemi-
nación mundial, pero los recursos diagnósticos
Tolerabilidad del tratamiento y terapéuticos y las estrategias educativas y pre-
ventivas han modificado su impacto en la salud
Existe poca información con respecto a la tolera- pública. El diagnóstico temprano y los nuevos
bilidad del tratamiento en países en desarrollo. En medicamentos antiretrovirales han convertido la
un estudio realizado en Kenia, la incidencia acu- evolución inicialmente fatal en un padecimiento
mulada a los 12 meses fué de 78% en pacientes infeccioso crónico controlable.
que iniciaron un tratamiento compuesto por sta-
vudina, lamivudina y nevirapina. Las causas más Referencias
comunes fueron la neuropatía periférica y las in-
1. Mocroft A, Iedergerber B, Katlama C, et al. Decline in the AIDS and death
teracciones con el tratamiento antituberculoso.25 rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003;362:22.
Uno de los efectos adversos más comunes en pa- 2. Stern JA, Hernán MA, Ledergerber B, et al. Long-term effectiveness of potent
antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort
cientes que inician el tratamiento antirretroviral es study. Lancet 2005;366:378.
la hepatotoxicidad por nevirapina. 3. Keele BF, Jones JH, Terio KA, et al. Increased mortality and AIDS-like
immunopathology in wild chimpanzees infected with SIVcpz. Nature
2009;460:515.
4. UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic, 2010. Joint United Nations
Tuberculosis e infección por VIH Programme on HIV/AIDS and World Health Organization, December 2010.
5. The Global HIV/AIDS pandemic, 2006. Centers for Disease Control and Pre-
vention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:841.
La infección por VIH es el factor de riesgo más im- 6. Arasteh K, Des Jarlais DC. Injecting drug use, HIV, and what to do about it.
portante de tuberculosis, por lo que en las mismas 7.
Lancet 2008;372:1709.
Global epidemiology of injecting drug use and HIV among people who in-
regiones donde la infección por VIH es altamente ject drugs: a systematic review. Mathers BM, Degenhardt L, Phillips B, et
al. 2007 Reference Group to the UN on HIV and Injecting Drug Use. Lancet
prevalente, la segunda se ha incrementado. Por 2008;372:1733.
ejemplo, en Zimbawe el número de pacientes trata- 8. Pedersen C, Lindhardt BO, Jensen BL, et al. Clinical course of primary HIV in-
fection: consequences for subsequent course of infection. BMJ 1989;299:154.
dos por tuberculosis cada año se ha incrementado 9. Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, et al. HIV infection is active and pro-
10 veces desde el inicio de la epidemia de la infec- gressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Na-
ture 1993;362:355.
ción por VIH.26 A nivel mundial es poco probable 10. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immunodefi-
ciency virus type 1 infection. Nature 1995;373:117.
que este problema pueda controlarse en el corto 11. Migueles SA, Connors M. Long-term nonprogressive disease among untrea-
plazo, considerando el incremento de casos con ted HIV-infected individuals: clinical implications of understanding immu-
ne control of HIV. JAMA 2010;304:194.
tuberculosis multidrogorresistente y con multidro- 12. Klein MR, Miedema F. Long-term survivors of HIV-1 infection. Trends Mi-
crobiol 1995;3:386
gorresistencia extendida. De modo concomitante,
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
13. UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic, 2010. Joint United Nations
la infección por VIH acelera la progresión de la TB Programme on HIV/AIDS And World Health Organization, December
2010.
y esta incrementa dramáticamente la mortalidad 14. 2008 UNAIDS Annual Report: Towards Universal Access, UNAIDS 2009. Dis-
en pacientes con inmunodeficiencia avanzada. Si ponible en: http://data.unaids.org/pub/Report/2009/jc1736_2008_annual_
report_en.pdf.
bien el tratamiento antirretroviral y antituber- 15. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recom-
mendations for a public health approach. – 2010 rev. http://whqlibdoc.who.
culoso administrados conjuntamente mejoran la int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf. Consultado el 18 de agosto
sobrevida, puede complicarse por el Síndrome de 2011.
16. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guideli-
Inflamatorio de Reconstitución Inmunológica y la nes for Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 infected Adults and Adoles-
interacción/toxicidad farmacológica que pueden cents. Department of Health and Human Services. 2011;1-166. Disponible
en: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.
ocasionar interrupción del mismo. pdf.

211
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

17. Fagar C, Descamps D, Dubar V, et al. Efficacy and safety of raltegravir plus 22. Nash D, Katyal M, Brinkhof MW, et al. Long-term immunologic response to
etravirine and darunavir/ritonavir in treatment-experienced patients with antiretroviral therapy in low-income countries: a collaborative analysis of
multidrug-resistant virus: 48-week results from the ANRS 139 TRIO trial. prospective studies. AIDS 2008;22:2291.
Abstract TUPDB204. 5th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and 23. Zhang F, Dou Z, Ma Y, et al. Five-year outcomes of the China National Free
Prevention; Cape Town, South Africa; 2009.pp.19-22. Antiretroviral Treatment Program. Ann Intern Med 2009;151:241.
18. Sax PE. Treatment options in HIV. Infect Dis 2009;12:25-39. 24. May M, Boulle A, Phiri S, et al. Prognosis of patients with HIV-1 infection
19. World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in starting antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa: a collaborative analy-
adults and adolescents in resource-limited settings: towards universal ac- sis of scale-up programmes. Lancet 2010;376:449.
cess. Geneve: World Health Organization; 2006. 25. Hawkins C, Achenbach C, Fryda W, et al. Antiretroviral durability and tolerability in
20. Oyugi JH, Byakika-Tusiime J, Ragland K, et al. Treatment interruptions pre- HIV-infected adults living in urban Kenya. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45:304.
dict resistance in HIV-positive individuals purchasing fixed-dose combina- 26. Corbett EL, Muzangwa J, Chaka K, et al. Nursing and community rates of
tion antiretroviral therapy in Kampala, Uganda. AIDS 2007;21:965. Mycobacterium tuberculosis infection among students in Harare, Zimba-
21. Gill CJ. Antiretroviral programme in rural Uganda. Lancet 2006;368:1556 bwe. Clin Infect Dis 2007;44:317.

212 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Rev Alergia Mex 2011;58(4):213-218 Recibido el 13 de abril de 2011, aceptado el 15 de julio de 2011

REVISTA

ALERGIA MÉXICO
www.elsevier.es

◊ Artículo de revisión

Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión


actualizada
Lizbeth Blancas-Galicia,1 Cecilia Escamilla-Quiroz,2 Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada.3

1
Investigadora, Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría, México D. F.
2
Inmunóloga, Hospital Infantil de Especialidades, Chihuahua, Chih. México.
3
Inmunólogo, Servicio de Inmunología, Instituto Nacional de Pediatría, México D. F.

PALABRAS CLAVE:
Resumen
Síndrome de
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una inmunodeficiencia primaria con pa-
Wiskott-Aldrich,
trón de transmisión hereditaria ligada al cromosoma X, es causado por mutaciones
plaquetopenia
en el gen que codifica la Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regulador
congénita, WASP, clave de la señalización y la reorganización del cito-esqueleto en las células he-
México. matopoyéticas. Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio espectro clínico
que van desde trombocitopenia, inmunodeficiencia, eczema y alta susceptibilidad
al desarrollo de tumores y manifestaciones como infecciones incluyendo de piel,
otitis media con drenaje de material purulento, neumonía que puede presentarse
desde los primeros seis meses de vida. Afecta de uno a 10 de cada millón de recién
nacidos. El diagnóstico se corrobora con la presencia de la mutación en WASP y
por exámenes de laboratorio como biometría hemática con evidencia plaquetope-
nia. El tratamiento de estos pacientes se basa en terapia antimicrobiana, uso profi-
láctico de gammaglobulina intravenosa y trasplante de médula ósea. La esperanza
de vida sin tratamiento definitivo originalmente reportada para los niños con SWA
era de 3.5 años, en la actualidad es de más de 20 años.

KEYWORDS:
Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review
Wiskott-Aldrich
syndrome, conge-
Abstract
nital plaquetopenia,
The Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is a primary immunodeficiency and is in-
WASP, Mexico. herited in an X-linked pattern. Affected patients have mutations in the gene enco-
ding Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), a key regulator of signaling and

Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes sur 3700-C, Cuicuilco, C.P. 04530, México, D. F. Teléfono: 10840900, ext: 1866.
Correo electrónico: Lbg73_2000@yahoo.com.

00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada

reorganization of the cytoskeleton in hematopoietic cells. Mutations in WASP gene


lead to a wide clinical spectrum ranging from thrombocytopenia, immunodeficiency,
eczema and high susceptibility to tumor development and manifestations such as skin
infections, suppurative otitis and pneumonia. Clinical symptoms start around the age
of 6 months. Incidence of this disease is 1-10/millions of births. The laboratory tests
show low platelet count and small size, but definitive diagnosis can only be confirmed
by the demonstration of mutations in WASP gene. Treatment of WAS is based on an-
timicrobial therapy, prophylactic use of intravenous gamma globulin and bone ma-
rrow transplantation. Life expectancy in treated individuals is around 20 years but
without treatment is 3.5 years.

Introducción definidos contaron con 22.6% de todas las inmu-


nodeficiencias primarias.4
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una El registro de inmunodeficiencias primarias
inmunodeficiencia primaria con un patrón de en pacientes mexicanos realizado por el grupo de
transmisión hereditaria ligada al cromosoma X, es García-Cruz y colaboradores reportó que de 171
causado por mutaciones en el gen que codifica la casos de inmunodeficiencias primarias registra-
Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regu- das en el Instituto Nacional de Pediatría (INP), el
lador clave de la señalización y la reorganización número total de pacientes con síndromes de in-
del citoesqueleto en las células hematopoyéticas. munodeficiencias bien definidos fue de (36%) y de
Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio éstos, hubo siete casos (4%) con Wiskott-Aldrich.5
espectro clínico que van desde trombocitopenia, El SWA afecta entre uno y 10 de cada millón
inmunodeficiencia, eczema y alta susceptibilidad de recién nacidos vivos con una esperanza de vi-
al desarrollo de tumores y manifestaciones autoin- da de 15 años sin tratamiento.6
munes.1 El Experts Committee on Primary Immu-
nodeficiencies of the International Union of Im- Etiología
munological Societies (IUIS) llevó acabo su última
reunión en junio de 2009 en donde la enfermedad La enfermedad se origina cuando existe una al-
de Wiskott-Aldrich se clasificó en el grupo de otros teración molecular en la WASP secundaria a una
síndromes de inmunodeficiencias bien definidos.2 mutación en gen que codifica para ella. El gen
WASP se asigna a la región Xp 11.22-Xp 11.3.41 y
Historia codifica una proteína de 502 aminoácidos que se
expresa exclusivamente en las células hematopo-
En 1937, Wiskott describió tres hermanos con yéticas. WASP es un miembro de las proteínas que
trombocitopenia congénita, diarrea con sangre, ec- participan en la transducción de señales desde la
cema e infecciones recurrentes del oído. Diecisie- superficie celular al citoesqueleto de actina.7
te años más tarde, Aldrich identificó una familia
con múltiples hombres afectados, lo que demostró Estructura y funciones de PWAS
la herencia ligada al cromosoma X.3
PWAS es un polipéptido de 502 aminoácidos con
Epidemiología un peso molecular de 65 kDa. PWAS se expresa
únicamente en células hematopoyéticos como las
El Latin American Group for Primary Immunodefi- células progenitoras hematopoyéticas de la mé-
ciency Diseases (LAGID) en su más reciente infor- dula ósea (CD34+). Hay evidencia de que PWAS
me reveló que de un total de 3321 pacientes regis- juega un papel en la regulación del citoesqueleto
trados en 12 países de América Latina, entre ellos de actina en las células hematopoyéticas.7 Otros
México, los síndromes de inmunodeficiencias bien homólogos de la familia PWAS incluyen N-WASP

214 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Blancas-Galicia L. et al.

(neuronales) y WAVE (verprolin-proteína homólo- entre un mes a 54 años, reporta que el número
ga). Todas las proteínas de la familia PWAS con- de linfocitos B y T es bajo en los pacientes con
tienen una característica del dominio C-terminal SWA desde edades tempranas, incluso desde el na-
capaz de activar la proteína relacionada con ac- cimiento, lo que es concordante con el inicio tem-
tina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formación prano de infecciones recurrentes.9
de nuevos filamentos de actina. Arp 2 es capaz de Estudios recientes sugieren que la función de
mediar la polimerización de nuevos filamentos células B está afectada, lo que induce una mayor
de actina.8 PWAS se une a Cdc42 la cual es una susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos,
GTPasa necesaria para la formación de actina que el de Epstein Barr.6 En un estudio multicéntrico re-
contiene extensiones filopoidales en los fibroblas- trospectivo, la respuesta de anticuerpos a una va-
tos y macrófagos. WASP también puede transducir riedad de antígenos proteicos incluyendo toxoide
señales de receptores de proteínas de tirosin qui- diftérico y tetánico y la vacuna para Hemophilus
nasa, a través de la interacción con Nck y Grb2.7 La influenzae tipo b, demostró que no hay una ade-
función defectuosa de PWAS da lugar a una defi- cuada producción de anticuerpos en la mayoría de
ciencia humoral y celular, lo que resulta en mayor los pacientes SWA.11
susceptibilidad a infecciones graves potencialmen- La trombocitopenia asociada a la disminución
te mortales.6 La función inmunológica defectuo- del volumen y tamaño de las plaquetas es un ha-
sa incluye linfopenia generalizada, proliferación llazgo constante en los pacientes con mutaciones
anormal de células T y poca respuesta a antígenos en PWAS. El número de plaquetas puede variar de
polisacáridos.9 La migración defectuosa de actina un paciente a otro, dentro de una familia, o en pa-
contribuye a la inmunodeficiencia característi- cientes individuales, con un número de plaquetas
tan bajo como cinco mil hasta 50 000/mm3.6 La
ca del SWA.8 La función alterada de WASP afecta
destrucción acelerada de las plaquetas podría ser
a las células efectoras del sistema inmune innato
causada por un defecto intrínseco en el citoesque-
como, fagocitos, monocitos y macrófagos. Además
leto de plaquetas PWAS deficientes o podría estar
de altera la activación de células T a través de CD3
mediado por una reacción de tipo autoinmune con
y con ello la activación de linfocitos.10
presencia de anticuerpos antiplaquetarios. La des-
La respuesta inmune efectiva depende de la
trucción en el bazo de plaquetas en estos pacientes
correcta cooperación y función de todos los lina-
es debido a una alteración en su estructura, fun-
jes de células del sistema inmune. Mientras que la ción y metabolismo la cual se ha reportado mejora
inmunidad innata es importante para las prime- posterior a la esplenectomía.1
ras etapas de una infección, la adaptativa permite La concentración sérica de IgG es general-
mantener la protección y memoria a largo plazo. mente normal, IgM está ligeramente disminuida
Tanto las células de la inmunidad innata como de y la de IgA e IgE está normal o aumentada.6 Lo
la adaptativa requieren de una función adecuada que pudiera contribuir al desarrollo de alergias.
en el citoesqueleto de actina. La captación de antí- Recientemente se ha descrito un desequilibrio en
genos a través de endocitosis y pinocitosis por neu- la producción de citocinas de Th1 hacia Th2.1 El
trófilos y macrófagos, requieren la retracción de la eccema tiende a ser más severo en familias con
membrana plasmática la cual está regulada por el antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequi-
citroesqueleto. La captación de antígenos por cé- librio hacia Th2 en estos pacientes.6
lulas dendríticas en un ambiente inflamatorio Hasta ahora, los mecanismos de autoinmuni-
depende de la maduración y la migración de és-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
dad en SWA no están claros. Una causa posible es
tas a través de los linfáticos donde son presenta- la pérdida de la tolerancia central o periférica a los
dos a las células T. Las células T posteriormente auto-antígenos. Se ha descrito recientemente una
junto con los macrófagos ejercen funciones como producción defectuosa en las células T reguladoras
la muerte de patógenos por células T citotóxicas, en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia
y para estos procesos nuevamente el citoesqueleto tienen múltiples manifestaciones autoinmunes al
de actina es esencial.8 mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad
Durante la infancia, el número de linfocitos puede tener un valor pronóstico. La inmunodefi-
circulantes puede ser normal o estar moderada- ciencia, la autoinmunidad y la función defectuosa
mente disminuidos.6 En el estudio de Park, Kob y de las células NK pueden contribuir a la génesis de
colaboradores que incluye a 27 pacientes de edades tumores.1

215
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada

Manifestaciones clínicas vasculitis cutánea (13%), artritis (11%) y nefropa-


tía (12%). Menos común se presentan enfermedad
Las manifestaciones clínicas de SWA pueden es- inflamatoria intestinal (3%), púrpura de Henoch-
tar presentes desde el nacimiento y en un inicio Schonlein (5%), angioedema, trombocitopénica
consisten en petequias, hematomas y diarrea con idiopática, uveítis, vasculitis cerebral y neutrope-
sangre y un riesgo elevado de hemorragia intra- nia (9%).1,3,11
craneal durante el parto vaginal, hemorragia pos- Aunque pueden presentarse tumores en estos
terior a circuncisión, lo cual puede ser una clave pacientes, por lo general se desarrollan después de
para el diagnóstico temprano. Las características los 20 años, con una incidencia de 13% a 22%,
clásicas del paciente con SWA son el eccema, la especialmente mielodisplasias y linfomas. El linfo-
trombocitopenia y plaquetas pequeñas, así como ma de células B asociado a virus de Epstein–Barr
infecciones incluyendo las de piel, otitis media con es el más reportado.1,3
drenaje de material purulento, neumonía causada
por bacterias las cuales pueden presentarse desde Expresión de WAS y su relación con las mani-
los primeros seis meses de vida. Se ha reportado festaciones clínicas
un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmuni-
dad y linfomas en estos pacientes.6 La expresión de PWAS se correlaciona con las ca-
Debido a la profunda deficiencia inmune celu- racterísticas clínicas, pacientes con PWAS positivo
lar y humoral, las infecciones son manifestaciones se definen con expresión normal proteína detec-
comunes del SWA. Las infecciones de las vías aé- tada por Western Blot. Los pacientes con PWAS
reas tanto superiores como inferiores son las más negativo se definen como aquellos con PWAS no
frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes, detectable.13
sinusitis en 24%, y neumonía en 45%, además de En el estudio de Imai y colaboradores en el
la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de in- que introdujeron a 50 pacientes afectados con la
fecciones que se han encontrado en estos pacientes mutación de PWAS, observaron una correlación
son sepsis 24%, meningitis 7%, infecciones recu- importante entre la expresión de PWAS y la sus-
rrentes por Herpes simple 12% y en raras ocasio- ceptibilidad a infecciones, el número de infeccio-
nes neumonía por Pneumocystis jirovenci (9%). nes paciente/año por bacterias y virus fue cuatro
Las infecciones por hongos son relativamente ra- veces mayor para los pacientes PWAS negativo que
ras (10%) y en su mayor parte consiste en infec- para los positivos. Las infecciones por hongos o
ciones por Cándida. Otros agentes fueron Polioma- neumonía por P. jirovenci se observaron sólo en
virus (7%), Molusco contagioso (4%).3 pacientes PWAS negativo. Además observaron que
Entre las manifestaciones clínicas, de SWA los pacientes con SWA si son inmunizados con
las hemorragias ocupan 80% y van desde epis- bacteriófago ɸX174 tienen una respuesta a anti-
taxis (16%), petequias y púrpura (78%), así como cuerpos deficiente secundaria a una alteración de
hematemesis y melena (28%) hemoptisis (6%) y switch y falta de desarrollo de memoria inmunoló-
hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en gica in vivo.13
riesgo la vida. La muerte en 21% de los casos de En relación a las anormalidades en las plaque-
SWA es causada por hemorragias.1,3,11 El eccema en tas la proporción de pacientes con magacariocitos
los pacientes con SWA desde la etapa de lactante y indetectables fue mayor en los paciente PWAS
la infancia se desarrolla hasta en 80% de los casos, negativos que en los positivos (46% vs. 8%), así
y es heterogénea tanto en severidad como en per- como los episodios de hemorragia intracraneal e
sistencia. En su forma más grave puede ser resis- intestinal las cuales ponen en peligro la vida de
tente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta estos pacientes.13
y facilitar infecciones oportunistas en piel.1,3,11,12 Con respecto a la severidad del eccema se ha
La incidencia de autoinmunidad en los pacien- observado que se relaciona con la expresión de
tes con SWA es alta, reportándose en los Estados PWAS, tan sólo uno de 27 pacientes con PWAS
Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectiva- positivo tenían eccema grave en comparación 11
mente, mientras que en Japón ocurre en 22%. Las de 23 con PWAS negativo. También se encontra-
manifestaciones clínicas más comúnmente repor- ron concentraciones altas de IgE sérica (más de
tadas son anemia hemolítica autoinmune (14%), 1000 UI/mL) en los pacientes con PWAS negativo,

216 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Blancas-Galicia L. et al.

comparados con los positivos (62% y 25%, respec- es grave puede requerir tratamiento con antibióti-
tivamente).13 cos, ungüentos y cremas con esteroides. Las trans-
Las manifestaciones autoinmunes e inflamato- fusiones con plaquetas deben de evitarse a menos
rias son similares para los pacientes PWAS negati- que el sangrado sea grave; es decir, que no pueda
vos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamen- ser manejado con medidas conservadoras, como
te), la nefropatía por depósitos de IgA se encontró las hemorragias del sistema nervioso central.3
sólo en pacientes PWAS positivo.13 En este estu- Si se desarrollan fenómenos autoinmunes las
dio solamente cinco de los pacientes con PWAS dosis altas de IgG intravenosa y los esteroides sis-
negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y mie- témicos, así como el uso de anticuerpos monoclo-
lodisplasia).13 nales anti-CD20 (rituximab) pueden corregirlos.
Los productos sanguíneos deben ser radiados para
Diagnóstico prevenir una enfermedad de injerto contra hués-
ped si el paciente está en espera de trasplante de
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con médula ósea. La esplenectomía puede disminuir la
hemorragia, eccema moderado o grave e infeccio- tendencia a la hemorragia, pero no mejora los pro-
nes recurrentes, que pueden ocurrir desde el naci- cesos autoinmunes y aumenta el riesgo a septice-
miento.6 El diagnóstico se corrobora con exámenes mia y está contraindicada si se contempla el trata-
de laboratorio, biometría hemática, plaquetopenia miento definitivo con trasplante de médula ósea.3
y un volumen plaquetario bajo. Por citometría de En la actualidad el único tratamiento curativo
flujo el número de linfocitos circulantes puede ser es el trasplante de células madre hematopoyéticas,
normal, discretamente disminuido o francamente de un donador idéntico. Si no hay donador dispo-
disminuido a expensas de linfocitos T, los linfo- nible el trasplante células madre hematopoyéticas
citos B pueden estar normales o moderadamente de cordón umbilical es otra opción terapéutica.6
disminuidos.14 Los niveles de IgG se encuentran En los protocolos hasta ahora descritos todos los
frecuentemente normales; la IgM puede estar pacientes han recibido tratamiento mieloablativo
aumentada o disminuida, y las inmunoglobuli- previo a la realización del trasplante con globulina
nas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia antitimocito, busulfan o bien irradiación corporal
hemolítica con Coombs positivo es un hallazgo total. Un trasplante con quimerismo completo con-
frecuente. El diagnóstico definitivo es mediante la duce a la restauración completa de las funciones
detección de la mutación en el gen WASP.6 inmunológicas y hemostáticas.1
El International Bone Marrow Transplant Re-
Tratamiento gistry (IBMTR) y el National Marrow Donor Pro-
gram (NMDP) han registrado 170 pacientes con
Los avances en la nutrición, la terapia antimicro- SWA sometidos a trasplante de médula ósea entre
biana, el uso profiláctico de gammaglobulina in- 1986 y 1996, 45 de los cuales fueron de donador
travenosa y el trasplante de médula ósea o células no relacionado. La mayoría de los niños recibie-
de cordón, hacen que los pacientes con SWA ten- ron trasplante antes de cumplir cinco años (79%).
gan una esperanza de vida más prolongada. De- Los mejores resultados obtenidos post-trasplante
bido a las hemorragias presentes en los pacientes, fueron obtenidos en los pacientes que tenían como
la anemia por deficiencia de hierro es común, por donante un hermano con HLA compatible. La
lo tanto la suplementación con hierro es parte im- enfermedad de injerto contra huésped fue la res-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

portante del tratamiento. La evaluación oportuna ponsable del fracaso de al menos una cuarta parte
del tipo de infecciones, tanto por bacterias, virus en estos pacientes y se observó sólo en los pacien-
u hongos, es esencial para la terapia antimicrobia- tes con donador no relacionado.15
na rápida y oportuna. El tratamiento profiláctico En relación a la terapia génica, se han utiliza-
con gammaglobulina intravenosa, está indicado do los vectores retrovirales basados en el virus de
en todos los pacientes con infecciones bacterianas la leucemia murina para el tratamiento de SWA.
frecuentes, además de que las inmunoglobuli- Recientemente se inició en Alemania un ensayo
nas séricas en estos pacientes se catabolizan más de terapia génica en pacientes con SWA, usando
rápido, por lo que la dosis profiláctica recomendable MLV-derivado, vector retroviral que codifica del
es de 400 mg/kg/mes. El eccema especialmente si cDNA de PWAS. Los resultados de los primeros dos

217
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada

pacientes 18 meses después de terapia génica han Referencias


mostrado mejoría en el fenotipo clínico, corrección
1. Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, et al. Recent advances in understanding
de la trombocitopenia y resolución del eccema y la the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2009;113:6288-
6295.
autoinmunidad.1 2. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, et al. Primary immunodeficiencies:
2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-1178.
3. Ochs HD. The Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Rev Allergy Immunol
Pronóstico 2001;20:61-86.
4. Leiva LE, Zelazko M, Oleastro M, et al. Primary immunodeficiency diseases
in Latin America: the second report of the LAGID registry. J Clin Immunol
La esperanza de vida sin tratamiento definitivo 2007;27:101-108.
para los niños con SWA era de 3.5 años. En la ac- 5. García-Cruz ML, Camacho R, Ortega-Martell JA, et al. Registro de inmu-
nodeficiencias primarias en pacientes mexicanos en una institución de ter-
tualidad con las nuevas terapéuticas utilizadas la cer nivel: experiencia de 30 años. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas
esperanza de vida es de más de 20 años. Las cau- 6.
2002;11:48-66.
Ochs HD, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immu-
sas de muerte se han mantenido a lo largo de los nol 2006;117:725-738.
7. O’Sullivan E, Kinnon C, Brickell P. Wiskott-Aldrich syndrome protein,
años: infecciones, hemorragia y neoplasias.3 WASP. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:383-387.
8. Bouma G, Burns SO, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich Syndrome: Immunodefi-
ciency resulting from defective cell migration and impaired immunostimu-
Conclusión latory activation. Immunobiology 2009;214:778-790.
9. Park JY, Kob M, Prodeus AP, et al. Early deficit of lymphocytes in Wiskott-
Aldrich syndrome: possible role of WASP in human lymphocyte maturation.
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunode- Clin Exp Immunol 2004;136:104-110.
ficiencia primaria ligada al cromosoma X, debido 10. Notarangelo LD, Ochs HD. Wiskott-Aldrich Syndrome: a model for defective
actin reorganization, cell trafficking and synapse formation. Curr Opin Im-
a mutaciones en el gen WASP. Su prevalencia es munol 2003;15:585-591.
de un caso por cada millón de nacidos vivos. El 11. Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multiinstitutional
survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr 1994;125(6Pt1):876-885.
cuadro clínico se caracteriza por trombocitopenia, 12. Ochs HD. The Wiskott-Aldrich syndrome. Isr Med Assoc J 2002;4:379-384.
13. Imai K, Morio T, Zhu Y, et al. Clinical course of patients with WASP gene
anemia, eczema, infecciones tempranas y graves mutations. Blood 2004;103:456-464.
en diversos órganos, lo cual se asocia a un riesgo 14. Park JY, Shcherbina A, Rosen FS, et al. Phenotypic perturbation of B cells in
the Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Exp Immunol 2005;139:297-305.
elevado de desarrollar tumores. El diagnóstico es 15. Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, et al. Impact of donor type on outcome
clínico, con la ayuda de los estudios de laborato- of bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative
study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the Natio-
rio, y se confirma con la identificación de la muta- nal Marrow Donor Program. Blood 2001;97:1598-1603.
ción génica. El diagnóstico y el inicio temprano de
tratamiento, basado en el uso de antimicrobianos,
IgGIV y el trasplante de médula ósea, pueden pro-
longar la esperanza de vida a 20 años.

218 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Rev Alergia Mex 2011;58(4):219-223 Recibido el 25 de mayo de 2011, aceptado el 20 de agosto de 2011

REVISTA

ALERGIA MÉXICO
www.elsevier.es

◊ Comunicación breve

Angioedema y broncoconstricción
paradójica secundarios a bromuro de
ipratropio/salbutamol administrados por
inhalador de dosis medida en pacientes
alérgicos a la soya
Blanca María Morfin-Maciel,1 Blanca María Castillo-Morfin.2

Alergólogo.
1

Médico General.
2

Hospital Ángeles Mocel. México, D.F.

PALABRAS CLAVE:
Angioedema, Resumen
Introducción: Existen algunos informes en los que se ha relacionado el uso de la
broncoconstricción
combinación de bromuro de ipratropio/salbutamol, con broncoconstricción súbita
paradójica, bromuro
y urticaria en pacientes con alergia a la soya.
de ipratropio/sal-
Métodos: Describimos cuatro casos en quienes se demostró alergia a la soya, que
butamol, alergia a presentaron angioedema y agravamiento de broncoconstricción secundarios al uso
la soya, vehículos, de bromuro de ipratropio/salbutamol administrado por inhalador de dosis medida
conservadores, (IDM).
México. Resultados: Cuatro pacientes (dos adultos y dos niños) presentaron agravamiento
del broncoespasmo y angioedema facial al recibir tratamiento de rescate para exa-
cerbación de asma con bromuro de ipratropio/salbutamol por IDM. En todos se de-
mostró por prueba cutánea y RAST IgE/IgG alergia a la soya. Los síntomas desapa-
recieron rápidamente al administrarles antihistamínicos y salbutamol nebulizado.
Conclusiones: En los casos presentados de broncoconstricción paradójica y an-
gioedema relacionados al uso de bromuro de ipratropio/salbutamol en inhalador
de dosis medida, se confirmó una reacción de hipersensibilidad inmediata con la
soya, usada como aditivo en el inhalador, mediante RAST alergeno-específico y
pruebas cutáneas.

Correspondencia: Blanca María Morfin-Maciel. Ignacio Esteva N°107-206, Col. San Miguel Chapultepec, 11850. México, D.F.
Correo electrónico: blancamorfin@hotmail.com.

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Angioedema y broncoconstricción paradójica secundarios a bromuro de ipratropio/salbutamol administrados por inhalador de dosis medida en pacien-
tes alérgicos a la soya

KEYWORDS:
Angioedema and paradoxical bronchoconstriction secondary to ipratropium
Angioedema,
bromide/salbutamol administered by metered dose inhaler in patients with soy
paradoxical bron-
allergy
choconstriction,
ipratropium bromi-
de/salbutamol, soy Abstract
lecithin, vehicles, Introduction: There are some reports on the association between the use of ipratropium
preservatives, bromide/salbutamol and paradoxical bronchoconstriction and urticaria in patients with
soy allergy.
Mexico.
Methods: We describe four patients who displayed angioedema and paradoxical bron-
choconstriction secondary to ipratropium bromide/salbutamol administered by metered-
dose-inhaler (MDI). In all of them soy allergy was demonstrated.
Results: Four patients, two children and two adults, exhibited paradoxical bronchocons-
triction and angioedema secondary to ipratropium bromide/salbutamol administered by
MDI. In all of them, soy allergy was substantiated by skin prick test and IgG/IgE RAST.
The symptoms quickly disappeared with antihistaminics and nebulized salbutamol.
Conclusions: In the cases where paradoxical bronchoconstriction and angioedema asso-
ciated with the use of ipratropium bromide/salbutamol in MDI an immediate hypersen-
tivity reaction to soy was confirmed, which is used as an additive in the MDI, through
allergen-specific IgE determination and skin tests.

Introducción broncoconstricción grave, laringoespasmo y anafi-


laxia en una paciente asmática adulta con alergia
El bromuro de ipratropio (BI) es un anticolinérgico a la soya; descubrió que uno de los ingredientes
broncodilatador que ha sido utilizado por más de inertes del BI era la lecitina de soya. El laboratorio
35 años como tratamiento de rescate en las crisis encargado de la manufacturación del broncodila-
de asma,1 cuando se utiliza combinado con salbu- tador aclaraba en el empaque que ‘el producto po-
tamol, se obtiene un efecto broncodilatador aditi- día agravar la tos en tres de 100 pacientes tratados’,
vo.2 pero no especificaba que contenía soya.13 Recien-
En 1982 se describió por primera vez el em- temente se relacionó el uso de BI con urticaria y
peoramiento súbito en la obstrucción bronquial al alergia a soya.14
utilizar BI nebulizado con una caída del PEF en-
tre 26% y 32% en tres pacientes adultos con asma Presentación de los casos
grave,3 postulándose que la broncoconstricción
podría ser secundaria a un incremento en la vis- Caso 1: Niña de cuatro años, con antecedentes de
cosidad del esputo.4 Dos años después se demostró asma y rinitis alérgica secundarios a alergia a la
en un estudio doble ciego, que el BI disminuía la leche, trigo, ácaros y soya. Acudió a urgencias por
cantidad de esputo, sin afectar la viscosidad o el presentar exacerbación de asma. En la sala de es-
peso seco del mismo.5 pera, el padre le aplicó la combinación de bromuro
Posteriormente se relacionó el broncoespas- de ipratropio/salbutamol en IDM con aero-cáma-
mo paradójico con una respuesta idiosincrática ra, lo que unos segundos después incrementó las
del músculo liso al anticolinérgico,6 al ion bromu- sibilancias, la frecuencia cardiaca y respiratoria, y
ro,7 a los conservadores de la solución (cloruro de la dificultad respiratoria. Minutos después presen-
benzalconio y EDTA),8 a la tonicidad,9,10 y al pH tó edema de labios, párpados y puente de la nariz,
ácido del diluyente.11 A la fecha, existen más de por lo cual le aplicaron un antihistamínico y ne-
30 informes sobre broncoconstricción relaciona- bulizaciones con salbutamol, con buena respuesta
dos a BI.11,12 En 1991, Fine describió un episodio de de broncodilatación rápida y sin efectos adversos.

220 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Morfin-Maciel BM. et al.

Caso 2: Masculino de 10 años con diagnóstico soya de 34.2 mcg/mL (clase 4), e IgG específica
reciente de asma leve persistente y alergia a leche, para soya de 6.5 mcg/mL (clase 1).
soya, encino, capriola, ácaros del polvo y gato. Pre-
sentó exacerbación de asma relacionada a exposi- Caso 4: Mujer de 58 años con asma persistente
ción a un gato. Al aplicar los padres tratamiento moderada quien después de inhalar BI/salbutamol
de rescate ambulatorio con bromuro de ipratorio/ en IDM presentó broncoconstricción súbita y una
salbutamol en IDM presentó rápidamente an- hora más tarde edema de párpados, frente, puente
gioedema facial y empeoramiento de los síntomas de la nariz y conjuntiva ocular, motivo por el cual
de asma, por lo cual suspendió los medicamentos acude a consulta (Figura 2). Todas las manifesta-
inhalados. Acudió a urgencias, donde se adminis- ciones cedieron rápidamente con la inyección de
tró antihistamínico inyectado y salbutamol nebu- un antihistamínico vía IM y salbutamol nebuliza-
lizado, con mejoría inmediata de los síntomas res- do. Una exploración oftalmológica descartó incre-
piratorios y resolución del angioedema (Figura 1). mento de la presión intraocular.

Caso 3: Masculino de 28 años con datos clíni- Discusión


cos de asma persistente moderada que no había re-
Las reacciones adversas al BI son poco frecuentes.
cibido tratamiento. Al practicar una espirometría En un lapso de 35 años de uso continuo, se han
en el consultorio y posterior a la aplicación de BI/ publicado solamente 30 casos de broncoconstric-
salbutamol en IDM como broncodilatador, presen- ción paradójica secundaria,11,12 un choque anafi-
tó tos incoercible seca, taquicardia, taquipnea y láctico y dos casos de urticaria.13,14 En un estudio
caída inmediata del FEV1 de 33%, con sibilancias de farmacovigilancia realizado con adultos en un
audibles en todos los campos pulmonares, que ce- hospital de enseñanza, se encontraron reacciones
dieron rápidamente al administrar salbutamol ne-
bulizado, adrenalina y oxígeno. Una hora después
del procedimiento presentó angioedema de párpa-
dos y labios, que remitió con la administración de
un antihistamínico IM. Los paraclínicos demostra- ◊ Figura 2. Mujer de 58 años con alergia a la soya, presentó edema palpe-
ron IgE total de 875 UI/mL con RAST positivo clase bral, de puente de la nariz y conjuntiva ocular secundario al uso de bromuro de
4a fresno, capriola y der p, una IgE específica para ipratropio/salbutamol en inhalador de dosis medida.

◊ Figura 1. Masculino de 10 años con alergia a la soya y angioedema secun-


dario al uso de la combinación bromuro de ipratropio/salbutamol en inhalador
de dosis medida. Presenta edema blando facial con signo de Godet o fóvea
positivo en la frente.

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

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Angioedema y broncoconstricción paradójica secundarios a bromuro de ipratropio/salbutamol administrados por inhalador de dosis medida en pacien-
tes alérgicos a la soya

adversas leves al BI en tres de 63 prescripciones utilizar salbutamol nebulizado, confirma la sospe-


(4.8%), pero ninguno de ellos presentó bronco- cha de alergia al vehículo del IDM, ya que la soya
constricción paradójica.15 no está contenida entre los conservadores y vehí-
Un estudio reciente valoró las alteraciones in- culos del sabutamol.17
traoculares que pudieran ocurrir por absorción El dispositivo Respimat®, un MDI que com-
inadvertida de BI/salbutamol usando aero-cámara bina BI/salbutamol, es una nueva generación de
o nebulizador en 20 niños, sin encontrar ningún inhaladores, que aumenta el depósito pulmonar
efecto farmacológico secundario en el tamaño o de medicamento, aun en pacientes con pobre es-
respuesta de la pupila o en la presión intraocular.16 fuerzo inhalatorio y no contiene lecitina de soya.
En este trabajo documentamos un caso de edema Utiliza como conservador y estabilizador el cloru-
conjuntival relacionado al uso de BI/salbutamol en ro de benzalconio y el ácido etilendiamina tetra-
IDM en un adulto con alergia a la soya. acético (EDTA). Este dispositivo conteniendo BI/
La lecitina de soya utilizada como vehículo salbutamol ocasiona una muy baja incidencia de
y conservador en el BI/salbutamol en IDM, fue boncoconstricción paradójica19 y ofrece una buena
reconocida como ‘posible’ agente causal de bronco- opción para sustituir el IDM en pacientes con aler-
constricción y anafilaxia en 1991,13 desde entonces gia a la soya.
se ha relacionado con dos casos más de urticaria.14
La mayoría de episodios de broncoconstricción Conclusiones
paradójica desencadenados por BI/salbutamol en
IDM se han relacionado a los conservadores, ve- La lecitina de soya es ampliamente utilizada como
hículos y aditivos contenidos en la solución,17 y se emulsificante, excipiente o vehículo en diversos
presentan en pacientes sin alergia a la soya.18 Ac- medicamentos, por lo que puede ocasionar reac-
tualmente se cuestiona el uso de conservadores, ya ciones adversas severas en individuos alérgicos,
que los dispositivos estériles con volúmenes y do- por exposición como alergeno ‘oculto’, ya sea por
sis fijas, como el IDM, previenen la contaminación vía oral, tópica, intravenosa o inhalada.13,14
del medicamento, evitando desarrollo bacteria- El uso de BI en su nueva presentación (Res-
no;18 sin embargo la broncoconstricción paradójica pimat®), no contiene lecitina de soya, por lo que
se presenta, aún en productos libres de conserva- puede ser utilizado, al igual que la combinación
dores y vehículos.11,19 de BI/salbutamol en solución para nebulizar,
Con base en la escala de Naranjo,20 la probabi- con seguridad y eficacia en pacientes con alergia
lidad de que un efecto adverso se relacione a me- a la soya.
dicamentos puede ser definitiva, probable, posible
o dudosa. Referencias
Una reacción ‘definitiva’, es la que sigue a una 1. Lightbody IM, Ingram CG, Legge JS, Johnston RN. Ipratropium bromide, sal-
secuencia temporal razonable, y se confirma con butamol and prednisolone in bronchial asthma and chronic bronchitis. Br J
Dis Chest 1978;72:181-6.
la mejoría al suspender el medicamento, y reapari- 2. Ward MJ, Fentem PH, Roderick SW, Davies D. Ipratropium bromide in acute
asthma. BMJ 1981;282:598-600.
ción del evento con la re-exposición. En la reacción 3. Connolly CK. Adverse reaction to ipratropium bromide. BMJ 1982;285:934-5.
‘probable’, existe una secuencia temporal y mejoría 4. Crompton GK. Sputum viscosity and long-term ipratropium bromide nebuli-
ser therapy. Lancet 1982;1:1243.
al suspender el medicamento, pero no se efec- 5. Ghafouri MA, Patil KD, Kass I. Sputum changes associated with the use of
túa una re-exposición. Una reacción ‘posible’, sigue 6.
ipratropium bromide. Chest 1984;86:387-93.
Jolobe OMP. Adverse reaction to ipratropium bromide. BMJ 1982;285:1425-
una secuencia temporal, pero podría explicarse 6.
7. Rafferty P, Beasley R, Howart P, et al. Bronchoconstriction induced by nebu-
por las características propias de la enfermedad lised ipratropium bromide: relation to the bromide ion. BMJ 1986;293:1538-
del individuo. Una reacción es ‘dudosa’ cuando 9.
8. Beasley CR, Rafferty P, Holgate ST. Bronchoconstrictor properties of preservati-
puede relacionarse con diversos factores diferentes ves in ipratropium bromide (Atrovent) nebuliser solution. BMJ 1987;294:1198-9.
al medicamento recibido.20 9. Schoeffel RE, Anderson SD, Altouyan RE. Bronchial hyperreactivity in res-
ponse to inhalation of ultrasonically nebulised solutions of distilled water
En los casos clínicos descritos la reacción and saline. BMJ 1981;283:1285-7.
10. Mann JS, Howarth PH, Holgate ST. Bronchoconstriction induced by ipra-
fue ‘probable’ pues existió una secuencia tempo- tropium bromide in asthma: relation to hypotonicity. BMJ 1984;289:469-70.
ral y mejoría al suspender el medicamento, pero 11. O´Callaghan C, Milner AD, Swarbrick A. Paradoxical bronchoconstriction in
wheezing infants after nebulised preservative free iso-osmolar ipratropium
los pacientes no autorizaron una re-exposición al bromide. BMJ 1989;299:1433-4.
mismo. El hecho de que todos los pacientes hayan 12. Rafferty P, Beasley R, Holgate ST. Comparison of the efficacy of preservative free
ipratropium bromide and Atrovent nebuliser solution. Thorax 1988;43:446-50.
presentado resolución de la broncoconstricción al 13. Fine SR. Possible reactions to soya lecithin in aerosols. JACI 1991;87:600.

222 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Morfin-Maciel BM. et al.

14. Béliveau S, Gaudreault P, Goulet L, et al. Type I hypersensitivity in an asth- 17. Beasley R, Fishwick D, Miles JF, Hendeles L. Preservatives in nebulizer so-
matic child allergic to peanuts: was soy lecithin to blame? J Cutan Surg lutions: risks without benefit. Pharmacotherapy 1998;18:130-9.
2008;12:27-30. 18. Facchini G, Antonicelli L, Cinti B, et al. Paradoxical bronchospasm and cuta-
15. Jamali AN, Aqil M, Alam MS, et al. A pharmacovigilance study on pa- neous rash after metered-dose inhaled bronchodilators. Monaldi Arch Chest
tients of bronchial asthma in a teaching hospital. J Pharm Bioallied Sci Dis 1996;51:201-3.
2010;2:333-6. 19. Hodder R, Pavia D, Dewberry H, et al. Low incident of paradoxical broncho-
16. Watson WT, Shuckett EP, Becker AB, Simons EF. Effect of nebuli- constriction in asthma and COPD patients during chronic use of Respimat
zed ipratropium bromide on intraocular pressures in children. Chest soft mist inhaler. Respir Med 2005;99:1087-95.
1994;105:1439-41. 20. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probabi-
lity of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011

223
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Deberá incluir de seis a 10 citas bibliográficas (consultar ser elaborados por uno o más autores en colaboración, bajo
la guía para la preparación de las referencias). petición expresa del Comité Editorial. Puede abarcar aspectos
de la fisiopatogenia, técnicas novedosas de diagnóstico, trata-
Preparación de Imágenes clínicas en Alergia mientos experimentales, terapias emergentes y nuevas clasifi-
caciones de una entidad nosológica.
Esta sección pretende incluir imágenes de interés clínico
o de enseñanza. Se aceptarán como máximo cinco fotografías 1. Página del título del manuscrito.
en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF de la mejor resolución Debe contener nombre de todos los autores, grados aca-
posible (300 dpi). El texto no debe exceder de 15 líneas a ren- démicos, filiaciones (nombre de los servicios, departamentos e
glón seguido, las cuales se utilizarán como pie de fotografía(s) instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y
o imagen(es). Se aceptarán imágenes con un máximo de tres país) y dirección del autor responsable de la correspondencia
autores. No se requiere agregar referencias bibliográficas. No relacionada con el manuscrito (nombre, dirección, teléfono, nú-
se aceptarán imágenes impresas en papel de cualquier tipo. mero de fax y correo electrónico). No se aceptarán trabajos que
Los editores se reservan el derecho de rechazar toda aquella no indiquen el correo electrónico del autor responsable. Para
imagen cuya calidad o resolución no sea adecuada. identificación de los autores y los departamentos o institucio-
nes a las que pertenecen se deben utilizar números arábigos en
Preparación de Cartas a los Editores superíndice.

1. La Revista Alergia México acepta Cartas a los Editores, en 2. Resúmenes


relación con artículos publicados en la misma Revista • Resumen en Español. Deben incluir los siguientes apartados:
en los dos últimos números. antecedentes, objetivos, métodos (las fuentes empleadas
2. La Carta debe tener un título relacionado con el artículo para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, pa-
comentado y es responsabilidad de sus autores proveer el labras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el
título en español y en inglés. empleo o no, de métodos no convencionales como búsque-
3. La Carta debe iniciar con la frase “A los Editores:...”. da manual, comunicaciones personales, etc.), resultados,
4. La extensión no debe exceder de 500 palabras. Se acepta conclusiones, cinco palabras clave y el número de palabras,
incluir datos propios si estos contribuyen a fortalecer el co- no debe exceder de 250.
mentario del artículo en mención. En este caso se aceptan • Resumen en Inglés. Es responsabilidad de los autores proveer
un máximo de una tabla, figura o ilustración. el título en inglés, así como que el texto del resumen haya
5. Debe incluirse un máximo de cinco referencias, incluyendo sido revisado por un experto en el idioma. Para todas aque-
la referencia obligatoria del artículo comentado (publica- llos artículos originales debe incluir los siguientes apartados:
do previamente en la Revista Alergia México). Consultar la “Background”, “Objectives”, “Methods” (las fuentes em-
guía para la preparación de las referencias. pleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos,
6. Una vez recibida la Carta a los Editores, éstos la remitirán palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el
a los autores del artículo comentado para darles la opor- empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda
tunidad de elaborar una Carta de Respuesta y las dos se manual, comunicaciones personales, etc.), “Results”, “Con-
publicarán en el mismo número. En caso de recibir más de clusion”, y no debe exceder de 250 palabras. Al final se agre-
una Carta, todas serán remitidas a los autores del artículo garán un máximo de cinco palabras clave (“Keywords”). Su
para su respuesta. contenido deber ser el mismo que el resumen en español.

Preparación de las Comunicaciones breves 3. Texto


– Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo de
1. Son informes breves de datos preliminares o limitados, co- la revisión).
rrespondientes a investigaciones originales que se encuen- – Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda biblio-
tran en proceso, observaciones o series de casos con datos gráfica como bases de datos, palabras clave, periodos y lí-
de la fisiopatogenia, diagnóstico, tratamiento o factores pro- mites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no
nóstico de enfermedades alérgicas o inmunológicas. convencionales como búsqueda manual, comunicaciones
2. Los autores son responsables de proveer el título en español personales, etc.).
y su traducción al inglés. El autor designará los apartados que considere conveniente
3. Debe incluir un resumen no mayor de 150 palabras y resu- para el desarrollo de su tema.
men en inglés de la misma extensión. – Conclusiones

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Normas para los Autores

4. Agradecimientos y declaraciones similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesi-


– Agradecimientos a todas aquellas personas que contribuye- dad de estudios complementarios y su aplicación en nuestro
ron a la elaboración del artículo, pero cuya contribución no medio. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente
fue suficiente para ser considerados coautores. estructura:
– Anotar las fuentes de financiamiento, si existen. ¿Qué sabemos sobre el tema? Donde el autor discute el es-
– Anotar los posibles conflictos de interés, si existen. tado del conocimiento actual del tema de investigación, los
aspectos controversiales y destacará el punto central del
5. Extensión y referencias estudio o hipótesis en breves enunciados.
Cada revisión tendrá una extensión mínima de 5000 y ¿Qué aporta al conocimiento? Donde el autor describe los
máxima de 7500 palabras con apoyo de un mínimo de 75 refe- alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de
rencias y un máximo de 150 referencias (estructuradas como investigaciones futuras.
se indica en la guía de referencias, consultar la guía para la 6. El comentario debe estar apoyado de un número máximo
de cinco referencias (consultar la guía para la preparación
preparación de las mismas).
de las referencias).
7. Debe colocarse al pie del resumen el nombre completo y fi-
6. Tablas y figuras
liación del autor, incluyendo dirección de correo electrónico.
– Se contempla la inclusión de no más de seis tablas o figuras.
8. No se contempla la aceptación de figuras o tablas en esta
– Pies de figura (descripción detallada de cada figura). sección.
– Lista de abreviaturas (si se requiere).
Guía para la preparación de Referencias
Preparación para los Resúmenes comentados (por invita-
ción) Los editores de la Revista Alergia México se reservan el
derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus
1. Son resúmenes de artículos destacados y de reciente publi- referencias correctamente estructuradas. Es responsabilidad
cación en las diversas áreas afines a la Alergia e Inmunolo- del autor verificar que las referencias estén correctamente es-
gía que se considere que aportan información relevante o tructuradas y sean localizables para todos los lectores.
trascendente en su campo. Las referencias deben enumerarse por orden progresivo
2. El resumen debe tener el título completo del artículo en el de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas
idioma original y será responsabilidad del autor proveer y figuras, y deben estar escritas en números arábigos sin pa-
el título traducido al español. réntesis en superíndice y luego de la puntuación.
3. Luego de los títulos se proporcionará la referencia completa
tal y como se indica en la “guía de preparación de referen- Artículos de revistas
cias” (ver abajo).
4. El resumen debe tener una extensión máxima de 250 pa- La redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Co-
labras, no ser una copia fiel del resumen publicado en el mité Internacional de Editores de Revistas Médicas al estilo
artículo original y debe apegarse a la siguiente estructura utilizado en el Index Medicus. La lista de las abreviaturas co-
sin excepción: rrectas de las revistas indizadas aparece en el número de ene-
Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o ro del Index Medicus y también puede consultarse en PubMed.
dos enunciados. Diseño: en una sola frase describir el tipo de Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de
estudio en cuestión (casos y controles, ensayo clínico con- las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin pun-
tos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este núme-
trolado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).
ro se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra “et
Sitio: describir el lugar donde se realizó el trabajo, v gr. hos-
al.” en referencias en inglés. Cada autor debe estar separado
pital de 3er nivel de atención, clínica comunitaria de primer
por comas y el último autor deberá estar separado del título del
contacto, etc. Pacientes o materiales: con especial énfasis
artículo por un “punto y seguido”. Se respetará el título del tra-
en los criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.
bajo en forma íntegra en el idioma original. NO se aceptarán
Métodos: técnicas empleadas para evaluar a los pacientes y

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


los títulos de la revistas completos; deben abreviarse conforme
los métodos novedosos deben describirse de la mejor forma al catálogo de Index Medicus y PubMed. El año de publicación
posible. Resultados: con los datos referentes a los pacien- se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntua-
tes en primer lugar (número de sujetos estudiados, género, ción de por medio. Luego del año de publicación se colocará
distribución por edad y duración del seguimiento. Los re- “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista.
sultados principales o claves deben enunciarse en cuatro o No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en
cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo aquellas revistas que publiquen sus números con paginación
deberán mencionarse cuando sean de gran relevancia. continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y segui-
Limitaciones: destacando los puntos débiles en la metodo- do” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo
logía de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.
control, seguimiento breve, falta de evaluación con méto- Ejemplos:
dos objetivos, etcétera. • Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma N Engl J
Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación direc- Med 1995;332:868-875.
ta con los objetivos, a manera de contestación. • Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibilización
5. El comentario debe tener una extensión máxima de 250 pa- a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la
labras en las que debe incluir la aportación de artículo al zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex
conocimiento médico actual, los defectos metodológicos, la 2010;57:50-56.
Normas para los Autores

Capítulo en libro Figuras

Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de Las figuras deben diseñarse profesionalmente. Las fo-
las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o tografías clínicas, radiografías, piezas quirúrgicas deben
menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres presentarse sólo en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF y
primeros, seguidos de la palabra “et al”. Cada autor debe estar con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300
separado por comas y el último autor deberá estar separado dpi. No se aceptarán dibujos originales, fotografías impre-
del título del capítulo por un “punto y seguido”. Se respetará sas de cualquier tipo ni radiografías. Si se mandan fotogra-
el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se fías de personas, éstas deberán preservar su anonimato o en
colocará un “punto y seguido” al final del título. A continua- caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento
ción se colocará la palabra “In” para publicaciones en inglés para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar
o “En” para publicaciones en español, seguida de “dos puntos donde quiera que aparezca la figura. Las gráficas están in-
y seguido” (:). Se incluirán los nombres de los editores en el cluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D
mismo formato indicado para los autores. Luego del último para la representación de dos variables y 3D para la repre-
nombre se colocará la palabra “editor(es)” antecedido por una sentación de tres variables.
coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el
título del libro seguido de un punto y seguido (.). Luego se es- Pies de figuras
cribirá el número de la edición separado por “punto y seguido”
de la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y En una hoja por separado escriba los pies de figura a
seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto doble espacio, iniciando cada una con número arábigo. Este
y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y se- apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo
guido (:) para separar el número de página inicial y final del decir que se trata de una placa de abdomen o de tórax. Si en la
capítulo separados por un guión (-). El año de publicación se figura aparecen flechas, indicar qué están señalando. En gráfi-
colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación cas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones
de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.
y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es ne-
cesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas Consideraciones legales y éticas
revistas que publiquen sus números con paginación continua.
El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para La Revista Alergia México sugiere no someter varios ar-
separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Am- tículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser conside-
bas páginas estarán separadas por un guión. rado como una publicación redundante. Lo más apropiado es
Ejemplos: que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo.
• Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen im- Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma in-
munotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors. dividual.
Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York: Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y
Marcel Dekker; 2004:681-682. sancionar si el estudio de investigación y posible publicación
contiene problemas serios como:
No debe utilizarse el término “comunicación personal”. 1) Información errónea de manera intencional.
Se permite en cambio, la expresión “en prensa” cuando se 2) El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por un
trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna autor diferente (plagio).
revista y debe especificarse el nombre de la misma. 3) El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo
Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, autor (publicación duplicada).
publicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos, 4) El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos
artículos periodísticos, páginas en internet o material electró- revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).
nico, pueden consultarse directamente en www.nlm.nih.gov/ 5) Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo
citingmedicine/ autor, sin el permiso de la Revista Alergia México.
Todos los manuscritos sometidos a publicación a la Revis-
Tablas ta Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a
la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica
Escriba cada tabla en una hoja por separado y enumére- de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mundial
las progresivamente con números arábigos. Incluya un título Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar
breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la que el estudio de investigación fue aprobado por el Comité
definición de los símbolo(s) que utilice. Para pie de cuadro se de investigación para estudios en humanos o si se trata de
deben utilizar números arábigos en superíndice. Es necesario, un estudio experimental, si fue aprobado por el Comité para
para todos los casos, que las tablas estén en formato editable estudios de animales de experimentación.
de algún procesador de textos (v gr. Word); no se admitirá el
manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en Envío de manuscritos
formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares, no serán
admitidas. • Sólo se acepta el envío electrónico de los trabajos.

Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011


Normas para los Autores

• La Revista Alergia México acepta aquellos trabajos que • En caso de que el trabajo sea aceptado para publicación se
sean sometidos a revisión única y exclusivamente por vía notificará al autor principal, anexando las modificaciones
electrónica. que se consideren pertinentes. Los autores aceptan que la
• Los trabajos pueden registrarse en la página: única forma oficial de comunicación entre ellos y el Co-
www.revistaalergiamexico.org o a través del acceso directo mité Editorial es el correo electrónico. Es responsabilidad
a la Revista ubicado en la página del Colegio Mexicano de exclusiva de los autores mantener una dirección de correo
Inmunología Clínica y Alergia, A. C. o a los correos electrónico vigente y funcional.
mbecer5@gmail.com, miriamrodriguez74@hotmail.com • Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de
• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor la notificación para realizar dichos cambios y enviar nue-
y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Co- vamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será
mité Editorial. rechazada.
• NO SE ACEPTARÁ MATERIAL ENVIADO POR MENSAJE- • La Revista obsequiará al autor principal dos números com-
RÍA O CORREO CONVENCIONAL pletos por cada autor. No se contempla el obsequio de sobre-
tiros. La distribución de sobretiros, por instituciones
Aceptación de manuscritos comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escri-
to del autor y editor.
• Todos los trabajos son sometidos a revisión por pares. Aque- • Todo material aceptado para la publicación en la Revista
llos trabajos en los que se genera una opinión discordante Alergia México, será propiedad de la revista, por lo que la
son enviados a un tercer revisor. reproducción total o parcial, deberá ser autorizada por las
autoridades de la misma.

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