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`“Año de la Diversificación Productiva y del Fortalecimiento de la Educación”.

Universidad Nacional de Ucayali


FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
ESCUELA PROFESIONAL DE AGROINDUSTRIA

CURSO : Microbiología general

DOCENTE : Ing. MSc. Vanessa Melchor Sandoval

CICLO : IV

TEMA : Control de crecimiento microbiano

ALUMNOS : Riveros Flores Jeniffer Joys

Nunjar Aliaga Darren A.

Vásquez Rengifo Odilo


Pucallpa – Perú
CONTROL DEL CRECIMIENTO MICROBIANO

Existen diversos métodos físicos y químicos con el fin de controlar el crecimiento o


la proliferación masiva de los microorganismos. A continuación veremos dichos
métodos

1) CONTROL QUÍMICO ANTIBACTERIANO


En este tipo de control, se emplea un agente antimicrobiano con el fin de
controlar el crecimiento de los microorganismos. Los agentes
antimicrobianos se nombran con un prefijo que indica el tipo de microbio y
el sufijo sida, se conoce 3 tipos de agentes antimicrobianos
.
A) AGENTES
AGENTES FUNGISIDAS:

Son sustancias toxicas empleadas para el control de crecimiento de hongos


perjudiciales para plantas y animales su utilización en exceso es perjudicial para el
hospedador.

AGENTES BACTERISIDA:

Es aquel compuesto químico capaz de eliminar las bacterias o causas impedimento


de su crecimiento agente bacteriostático. En este tipo de agentes puede o no matar
otro tipo de microorganismo diferente a la bacteria.

AGENTES VIRUSIDAS:

Es capaz de inactivar partículas virales, provocada por una perdida en la infectividad


una vez que entra en contacto con ellas.

B) ANTISEPTICOS, DESINFECTANTES Y ESTERELIZANTES.


ANTISÉPTICOS.

Son aquellos agentes químicos que matan o inhiben el crecimiento de los


microorganismos y pueden aplicarse en tejidos dada su escasa toxicidad para los
tejidos.

DESINFECTANTES.

Son productores químicos que matan microorganismos y se usan en objetos


inanimados.

ESTERILIZANTES

Son desinfectantes que en condiciones adecuadas matan todos los tipos de vida
microbianas y se usan para estabilizar objetos inanimados y superficiales.

Agentes Aplicación Modo de acción

-Alcohol -antiséptico de uso -Disuelve líquido y


tópico desnaturaliza proteínas

-jabones, lociones, -Altera y rompe la


-Compuestos que
cosméticos, membrana celular.
contienen fenol
Desodorantes -Interacciona con los
-Detergentes cationes,
corporales, etc. fosfolípidos de la
especialmente
membrana
compuestos de amino -jabones, lociones,
citoplasmática
cuaternario. desinfectantes de uso
tópico. -agente oxidante
-compuestos de
hidrogeno
-compuestos yodoforos -antisépticos de uso -el yodo se combina con
que contienen yodo en tópico los residuos de tirosina
solución de las proteínas.

-octeridina -altera y rompe la


-antisépticos
membrana
citoplasmática

-antisépticos

Esterilizantes,
desinfectantes e
higienizantes
-desinfectantes para -Disuelve líquidos y
-Alcohol (60-85% etanol
instrumental médico y desnaturaliza proteínas.
en agua)
superficie de laboratorio

-desinfectante e
-Interacciona con
-detergentes catiónicos higienizante para
fosfolípidos
instrumental medico

-gas cloro
-agente oxidante
-desinfectante para la
depuración de
suministros de agua.

- compuestos clorados -desinfectante e -Agente oxidante


higienizantes para
equipos de las
industrias lácteas y
- sulfato de cobre alimentaria.
-precipita proteínas
-desinfectante algicida
para piscinas y
-óxido de etileno -Agente alquilante
suministros de agua

-esterilizante para
Formaldehido materiales -Agente alquilante

termosensibles, como
plásticos y el
-Glutaraldehido -agente alquilante
instrumental con lentes.

-solución al 3% usada
-peróxido de hidrogeno como desinfectantes de -agente oxidante
superficies, al 37%.

-solución al 2% usada
-Compuestos yodoforos -el yodo se combina con
como desinfectante.
que contienen yodo en los residuos de tirosina.
solución. -Vapor usado como
-se combinan con los
esterilizantes.
grupos SH
-Desinfectante para
-dicloruro de mercurio
instrumental médico y
-opa -Agente alquilante
superficies de
laboratorio.

-fuerte agente oxidante

-ozono -Desinfectante para


superficies de
laboratorio
-fuerte agente oxidante
-desinfectante de nivel
-ácido peroxiacetico de desinfección alto
para instrumental
óptico.
-desnaturaliza
-desinfectantes para proteínas.
-Compuestos fenólicos
agua potables.

-solución usada como


desinfectante o
esterilizante de nivel de
desinfección alto.

-Desinfectante para
superficies de
laboratorio.

2) CONTROL FISICO ANTIMICROBIANO.

Se usan a menudo para lograr la descontaminación microbiana. los


métodos más usados son la esterilización por calor, por radiación y por
filtración.

A) ESTERILIZACIÓN POR CALOR

Para todos los microorganismos existe una temperatura sobre la cual mueren por la
desnaturalización de sus moléculas y un tiempo a dicha temperatura para producir
la muerte de estos. Existen 2 tipos de calor: calor húmedo y calor seco.

AUTOCLAVE
Es un dispositivo sellado que permite la entrada de vapor de agua bajo presión. Se
utiliza en la eliminación de bacterias y esporas en objetos. Alcanza temperaturas de
121ºC y suele usarse por 10 a 15 minutos.

PASTEURIZACIÓN
Es un proceso que reduce la población microbiana en alimentos sensibles al calor.
Impide el crecimiento de microorganismos alterantes.

B) ESTERILIZACION POR FILTRACION.


Es un método utilizados en la esterilización de líquidos y gases que no sea termo
resistentes, consta de un filtro con poros por las cuales no pueda pasar un
microorganismos pero si las moléculas del líquido gas o filtrar.

FILTRO DE PROFUNDIDAD.
Se usa con el fin de eliminar partículas de gran tamaño de una solución para que
no interfieran en el proceso de esterilización. Puede estar compuesto por fibra de
papel, asbesto o vidrio

FILTRO DE NUCLEACIÓN.
Son útiles en muestras para microscopia porque el material filtrado queda retenido
en la superficie del filtro

FILTRO DE MEMBRANA.
Es el más común y usado en microbiología, se compone de polímeros de elevada
resistencia y se pueden aplicar en casi cualquier proceso de esterilización por
filtración.
C) ESTERILIZACIÓN POR RADIACIÓN.

Otra forma de esterilización es por medio de ondas electromagnéticas,


especialmente las UV, son muy útiles en el control de los microorganismos por
poseer la capacidad de realizar rupturas en el ADN provocando la muerte de dicho
microbio.

RADIACIÓN IONIZANTE.
Es una radiación electromagnética con suficiente energía como para producir
iones y especies moleculares con capacidad de degradar biopolímeros como el
ADN y proteínas.
2) Agentes antimicrobianos utilizados in vivo:

Los agentes antimicrobianos se dividen en dos grandes categorías: los agentes


sintéticos y los antibióticos
Antimicrobianos sintéticos:

Consiste en la capacidad de inhibir o matar microorganismos patógenos sin


perjudicar al hospedador.

Análogos de los factores de crecimiento:

Es un compuesto sintético cuya estructura es similar a la de un factor de crecimiento,


pero que posee diferencias estructurales sutiles que le impiden realizar la función
del factor de crecimiento en la célula.

Se conocen análogos de muchas biomoléculas importantes, como las vitaminas, los


aminoácidos, las purinas, las pirimidinas y otros compuestos

Las sulfamidas.
Fueron los primeros análogos de crecimiento capaces de inhibir el crecimiento
específicamente el crecimiento de bacterias
La sulfanilamida actúa bloqueando la síntesis del ácido fólico, e inhibe así la síntesis
de ácido nucleico. La sulfanilamida sólo es activa en bacterias debido a que éstas
sintetizan su propio ácido fólico, mientras que la mayoría de los animales obtienen
el ácido fólico de su dieta.

La izoniazida:

Es un importante análogo de factor del crecimiento con un espectro de acción muy


reducido que sólo es eficaz frente a Mycobacterium, interfiere la síntesis del ácido
micólico, un material específico de la pared celular de las micobacterias

Análogos de bases de ácido nucleico.

Las quínolas.
Son compuestos antibacterianos que interaccionan con la DNA girasa bacteriana
impidiendo que se produzca el supe enrollamiento del DNA necesario para el
empaquetamiento del DNA en la célula bacteriana.
Las fluoroquinolonas como el ciprofloxacino se usan de forma rutinaria para tratar
infecciones del tracto urinario en seres humanos. El ciprofloxacino también es el
tratamiento de elección para el carbunco o ántrax maligno, puesto que algunas
cepas de Bacillus anthracis, el agente causante del ántrax, son resistentes a la
penicilina. Dado que la DNA girasa se encuentra en todas las Bacteria, las
fluoroquinolonas son eficaces en el tratamiento de las infecciones provocadas por
bacterias Gram positivas y gramnegativos. Las fluoroquinolonas también se usan
industrialmente en la cría de temeros y pollos para evitar y tratar enfermedades
respiratorias.

Antimicrobianos naturales: los antibióticos

Los antibióticos son agentes antimicrobianos producidos por microorganismos


(bacterias y hongos), y aparentemente, su única función consiste en inhibir o matar
a otros microorganismos.

Los antibióticos y la toxicidad selectiva antimicrobiana

Las Bacteria Gram positivas son generalmente más sensibles a antibióticos como
la penicilina, mientras que la mayoría de las Bacteria gramnegativos son más
resistentes. Sin embargo, algunos antibióticos de amplio espectro, como la
tetraciclina, actúan tanto en Bacteria grampositivas como en Bacteria
gramnegativas. Generalmente, un antibiótico de amplio espectro tiene mayor
aplicación en medicina que un antibiótico de espectro reducido; no obstante, éste
último puede ser de gran valor en el control de patógenos que no son sensibles a
otros antibióticos.

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas.


La estreptomicina inhibe la iniciación de la cadena proteica, mientras que la
puromicina, el cloranfenicol, la cicloheximida y la tetraciclina inhiben la elongación
dela cadena proteica.

Aun cuando dos antibióticos inhiban el mismo paso de la síntesis de proteínas, los
mecanismos de inhibición pueden ser muy dispares. Por ejemplo, la puromicina se
une al sitio A del ribosoma, y la cadena polipeptídica que se está formando se
transfiere a la puromicina en lugar de al complejo aminoácido tRNA. El complejo
puromicina-péptido se libera entonces del ribosoma, deteniendo la elongación de
forma prematura. Por el contrario, el cloranfenicol inhibe la elongación bloqueando
la formación de la unión peptídica.

Antibióticos que afectan a la transcripción

Inhibición de la síntesis de RNA. Por ejemplo, las rifamicinas y las estreptovaricinas


inhiben la síntesis de RNA uniéndose a la subunidad (3 de la RNA polimerasa. Estos
antibióticos son específicos para Bacteria, cloroplastos y mitocondrias. La
actinomicina inhibe la síntesis de RNA combinándose con el DNA y bloqueando la
elongación del RNA. Este antibiótico se une más fuertemente al DNA en los pares
guanina-citosina, situándose en el surco principal de la doble cadena donde se está
sintetizando el RNA.

Los antibióticos p-lactámicos: las penicilinas y las cefalosporinas.

Los antibióticos P-lactámicos comprenden las penicilinas, las cefalosporinas y las


cefamicinas, todos ellos empleados en medicina.

Las penicilinas.
La penicilina G fue el primer antibiótico de aplicación clínica que se utilizó.
Este antibiótico (3-lactámico resultó ser tremendamente eficaz para el control de
infecciones estafilococicas y neumococicas en los soldados, y también era más
eficaz que las sulfamidas en el tratamiento de infecciones provocadas por
Estreptococos.

Mecanismos de acción.
Los antibióticos 3-lactámicos son inhibidores de la síntesis de la pared celular. Una
de las características importantes de la síntesis de la pared celular bacteriana es la
reacción de transpeptidación, que da como resultado el entrecruzamiento de dos
cadenas de peptidoglicano. Cuando las PBP se unen a la penicilina, no pueden
catalizar la reacción de transpeptidación, pero la pared celular continúa formándose.
Como consecuencia, la pared bacteriana recién sintetizada ya no se entrecruza, y
esto provoca su debilitamiento.
Dado que la pared celular y sus mecanismos de síntesis son específicos de
Bacteria, los antibióticos P-lactámicos tienen una especificidad muy elevada y no
son tóxicos para las células del hospedador. No obstante, algunas personas
desarrollan alergias a algunos componentes (3-lactámicos tras someterse a
tratamientos repetidos con esta terapia antibiótica.

Las cefalosporinas.
Son otro grupo de antibióticos P-lactámicos importante para la medicina. Producidas
por el hongo Cephalosporium Las cefalosporinas tienen el mismo mecanismo de
acción que las penicilinas: se unen irreversiblemente a las PBP e impiden el
entrecruzamiento del peptidoglicano. Las cefalosporinas más importantes que se
utilizan en medicina son antibióticos semisintéticos que tienen un espectro de acción
más amplio que las penicilinas, y además suelen ser más resistentes a las p-
lactamasas, las enzimas que destruyen los anillos P-lactámicos. Por ejemplo, la
ceftriaxona. Es muy resistente a las plactamasas.

Antibióticos producidos por procariotas


Los aminoglicósidos

Los antibióticos que contienen aminoazúcares unidos por enlaces glicosídicos se


denominan aminoglicósidos. Algunos de los aminoglicósidos que más se usan en
medicina son la estreptomicina —producida por Streptomyces griseus— y sus
compuestos relacionados, la kanamicina , la neomicina, la gentamicina, la
tobramicina,la netilmicina, la espectinomicina y la amikacina.
Los aminoglicósidos actúan inhibiendo la síntesis de proteínas en la subunidad 30S
del ribosoma y tienen aplicación clínica contra Bacteria gramnegativas.
La estreptomicina fue el primer antibiótico que demostró su eficacia en el tratamiento
de la tuberculosis las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicósidos
rápidamente, de manera que el uso de aminoglicósidos en el tratamiento de
infecciones gramnegativas ha descendido debido al desarrollo de penicilinas
semisintética Actualmente, los aminoglicósidos son considerados antibióticos de
reserva y se usan principalmente cuando otros antibióticos dejan de ser activos.

Las tetraciclinas
Las tetraciclinas son producidas por diversas especies de Streptomyces y son grupo
de antibióticos muy importante de amplia aplicación médica en humanos.
La tetraciclina es un inhibidor de la síntesis de proteínas, e interfiere con la función
de la subunidad 30S del ribosoma, también se emplean en veterinaria, y en algunos
países, se utilizan como suplemento nutricional para pollos y cerdos.

La daptomicina

La daptomicina es otro antibiótico producido por una especie del género


Streptomyces. La daptomicina, que se utiliza principalmente para tratar infecciones
causadas por Bacteria grampositivas como Staphylococcus y Streptococcus, forma
un poro que provoca una rápida despolarización en la membrana. La célula
despolarizada pierde rápidamente la capacidad de sintetizar macromoléculas tales
como los ácidos nucleicos y las proteínas, lo cual provoca la muerte de la célula.

La platensimicina

La platensimicina es el primer miembro de una nueva clase estructural de


antibióticos. Producido por Streptomyces platensis, este antibiótico inhibe de forma
específica una enzima bacteriana que es indispensable para la síntesis de los
ácidos grasos, lo cual provoca la alteración de la biosíntesis de lípidos. La
platensimicina actúa contra una gran variedad de Bacteria grampositivas, tales
como Staphylococcus aureus, que es resistente a la meticilina, y enterococos que
son resistentes a la vancomicina. Ambos tipos de Bacteria causan infecciones que
resultan especialmente difíciles de tratar.
Tras demostrar su eficacia en la erradicación de Staphylococcus aureus en ratones,
la platensimicina no ha dado muestras de toxicidad. Este antibiótico tiene un
mecanismo de acción único, y no se conoce ningún factor potencial de desarrollo
de resistencia por parte de los patógenos.

3) CONTROL DE VIRUS Y PATÓGENOS EUCARIOTICOS

Los compuestos usados para el control de virus y patógenos eucarioticos


también atacan a las células del hospedador por lo que se usan compuestos
que ataquen solo las rutas metabólicas o componentes de algunas de sus
estructuras

A) ANTIVIRICOS
Los antivíricos no han tenido tanto éxito como los antibióticos porque los virus están
muy relacionados con las células del hospedador en cuanto a sus funciones. Los
antiviricos más exitosos son los análogos de nucleosidos que afectan la síntesis de
ADN en los retrovirus porque atacan a la transcriptasa inversa, estos análogos se
les denomina NRTI (nucleosidos inhibidores de la transcriptasa reversa).

INTERFERÓN
son sustancias antiviricas producidas por células animales. Una célula infectada
produce interferones para informas a las demás células y que estas produzcan
proteínas antiviricas. Existen 3 tipos de interferón: ifn-α producido por leucocitos,
ifn-β producidos por fibroblastos y ifn-γ producidos por linfocitos.

B) ANTIFUNGICOS

Los quimioterapéuticos usados contra los hongos también traen problemas para el
hospedador dado que los hongos son células eucariotas al igual que las del
hospedador por esto, generalmente, se utilizan antifungicos de uso tópico, sin
embargo existen quimioterapéuticos tóxicos páralos hongos inhibidores de
ergosterol

OTROS ANTIFUNGICOS

Existen otros compuestos antifungicos que atacan estructuras netamente propias


de hongos, por ejemplo, las polioxinas intervienen en la síntesis de la quitina, la
griseofulvina interfiere en la mitosis y el 5-fluorocitocina inhibe la síntesis de ácidos
nucleicos.

INHIBIDORES DE ERGOSTEROL

Existen 2 compuestos antifungicos que actúan inhibiendo o interfiriendo la síntesis


de este compuesto. Los azoles impiden una correcta estructuración de la membrana
y las alalinas impiden la síntesis de este compuesto. Estos tipos de compuesto solo
se pueden emplear de forma tópica.

AGENTES PATÓGENOS

Agente biológico patógeno es aquel elemento o medio capaz de producir algún tipo
de enfermedad o daño en el cuerpo de un animal, un ser humano o un vegetal,
cuyas condiciones estén predispuestas a las ocasiones mencionada.

ORGANISMOS PATÓGENOS

Los agentes que causan enfermedades en las plantas se caracterizan por ser
infecciosos (bióticos o vivos) y no infecciosos (abióticos o no vivos). Los agentes
infecciosos incluyen las bacterias, hongos,micoplasmas, nematodos y virus. Los
agentes no infecciosos incluyen, desbalances nutricionales, estrés ambiental y
toxicidad química causada por plaguicidas y contaminantes del aire.

Los agentes patógenos más comunes en las plantas son los hongos, aunque las
bacterias y los nemátodos también son importantes. Las enfermedades causadas
por mico plasmas y virus no se registran a menudo, mayormente porque son muy
difíciles de detectar.
HONGOS

Los hongos son Organismos Unicelular filamentosos simples. No tienen clorofila y


dependen de una planta hospedera para obtener su alimento. Son más grandes que
las bacterias y se identifican más fácilmente. Algunas de las estructuras que
producen se pueden ver a simple vista y sirven en su identificación.

Los hongos atacan las plantas hospederas susceptibles a través del movimiento de
sus estructuras reproductivas, como lo son los esclerocios y las esporas. Las
esporas se diseminan fácilmente por medios mecánicos y en el viento y el agua. En
adición, los hongos se transfieren fácilmente en tiestos con suelo contaminado y en
plantas o partes de estas que tienen el patógeno.

Los fungicidas se utilizan para el control de enfermedades causadas por hongos,


los hay específicos y de amplio espectro, de contacto y sistémicos (se traslocan por
el interior de la planta). También se debe manejar la nutrición del hospedero,
la temperatura, la humedad y el uso seguro de plaguicidas, para realizar un
acercamiento a un control integrado de las enfermedades.

BACTERIAS

Las bacterias fitopatógenas son unicelulares, microscópicas y no producen esporas.


No pueden producir su energía y dependen de una planta hospedera para su
sostenimiento. Hay cinco géneros
principales: Agrobacterium, Corynebacterium, Erwinia, Pseudomonas y Xanthomo
nas. La mayoría de las enfermedades en plantas son causadas por las tres últimas.

Las bacterias entran a las plantas por aberturas naturales como las estomas y los
hidatodos o por heridas. Estas sobreviven en el Tejido vegetal por cierto tiempo de
forma inactiva y afectan la planta cuando las condiciones ambientales son
favorables.
Las bacterias se transfieren de una planta a otra por medios mecánicos (en las
manos y en los instrumentos de corte) y son comúnmente diseminadas en el agua
de salpicado ("splashing water"). Algunas pueden ser diseminadas por nemátodos
e insectos.
Una característica importante de las enfermedades causadas por bacterias es que
necesitan la presencia de humedad en la superficie de la planta para comenzar el
proceso de infección y desarrollo de la enfermedad.

El uso de bactericidas disponibles comercialmente para el control de enfermedades


en plantas es generalmente moderado, y pueden ser fitotóxicos en algunos cultivos.
Por lo tanto, el control cultural es muy importante en el manejo de las enfermedades
bacterianas

VIRUS.

Los virus son los organismos más pequeños conocidos como patógenos de plantas.
Son muy simples en su estructura y usualmente consisten de una hebra de ADN
(ácido desoxirribonucleico) o ARN (ácido ribonucleico) con una cubierta
de proteína.

No son capaces de desarrollarse fuera de la planta hospedera y actúan interfiriendo


con la producción normal de materiales en el núcleo de las células del hospedero.
Los virus se propagan mayormente por medios mecánicos e insectos y se
diseminan en propágulos de plantas que están infectadas. No hay químicos
efectivos comercialmente para controlar las enfermedades causadas por virus. El
control se debe basar en saneamiento, eliminación de las plantas enfermas y control
de los insectos vectores.

NEMÁTODOS

Los nemátodos son los organismos más grandes causando enfermedades en


plantas. Son gusanitos redondos no segmentados y usualmente microscópicos,
aunque algunos pueden observarse a simple vista. Los nemátodos se mueven hacia
las raíces de la planta o pueden ser diseminados en tiestos, en el suelo o en
el agua y en partes de la planta que estén contaminadas.
La mayoría de los nemátodos fitopatógenos se alimentan de las plantas penetrando
la superficie de la raíz y absorbiendo el contenido celular. Algunos viajan de un lugar
a otro de la raíz para alimentarse, mientras que otros, como los nemátodos
noduladores se fijan a un lugar específico de la raíz permanentemente y allí se
alimentan y reproducen. Se han desarrollado muchos insecticidas-nematicidas para
ayudar en el control de los nemátodos fitoparasíticos.

Identificación y diagnóstico

Hay muchos factores que influencian el desarrollo de enfermedades. Sin embargo,


las enfermedades no pueden ocurrir a menos que estén presentes los siguientes
elementos: una planta susceptible, un patógeno y un ambiente favorable. Algunas
enfermedades no ocurren si no hay un vector que las transmita, lo que es común en
las enfermedades causadas por virus, las cuales pueden transmitirse por insectos
o nemátodos.

El diagnóstico de enfermedades no puede hacerse basándose solamente en los


síntomas, aunque pueden hacerse algunas generalizaciones. Los síntomas
causados por agentes infecciosos hongos, bacterias, virus, nemátodos) y no
infecciosos (deficiencias nutricionales, toxicidades, exceso o escasez de agua,
contaminantes ambientales, acidez o alcalinidad del suelo) son similares.
Un diagnóstico preciso solo puede hacerse luego de evaluar la planta afectada por
observación directa o cultivar los patógenos en medios específicos.

4) LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

Problema mundial que requiere acción urgente Las infecciones respiratorias


agudas, las enfermedades diarreicas, el sarampión, el sida, el paludismo y la
tuberculosis causan más del 85% de la mortalidad por infecciones en el mundo (3).
La resistencia de los agentes infecciosos respectivos a los medicamentos de
primera línea va desde cero hasta casi 100% y, en algunos casos, la resistencia a
los fármacos de segunda y tercera línea afecta significativamente el resultado del
tratamiento. A esto se agrega la importante carga de enfermedad que representan
en todo el mundo las infecciones nosocomiales resistentes; los nuevos problemas
que plantea la resistencia a los fármacos antivirales, y los problemas crecientes de
resistencia a los medicamentos entre las enfermedades parasitarias, como la
tripanosomiasis africana y la leishmaniasis. El aumento masivo del comercio y los
movimientos humanos como consecuencia de la globalización han permitido que
los agentes infecciosos, incluidos el fármaco resistente, se propaguen rápidamente.
Si bien en los países más ricos, en gran parte, todavía se pueden confiar en la
eficacia de los medicamentos antimicrobianos más nuevos para tratar las
infecciones resistentes, en muchas otras partes del mundo el acceso a tales
fármacos a menudo es limitado, cuando no se carece de ellos del todo. Por lo tanto,
urge tomar acciones, según se describe a continuación.

Principales mecanismos de resistencia antibiótica

La resistencia bacteriana a los antibióticos es un tema amplio, que puede ser


considerado desde distintos ángulos. Queremos resaltar tres perspectivas
fundamentales, pues consideramos que el futuro médico debe saber en todo
momento a que nos estamos refiriendo en cada uno de ellos, para darle la
interpretación correcta a la información que habitualmente le llega a las manos, ya
sea a través de las comunicaciones científicas, como de los informes del laboratorio.
De este modo podemos referirnos a mecanismos de resistencia individuales,
resistencia poblacional y resistencia poblacional en microorganismos que están
produciendo una infección. Resistencia individual: se refiere a la interacción
molecular entre una célula bacteriana con todo su arsenal genético y metabólico, y
un antibiótico determinado. Se estudian aquí las distintas herramientas con que
cuenta una bacteria para evitar la acción del antibiótico en cuestión. Al referirnos a
arsenal genético y metabólico queremos señalar que no siempre es suficiente con
que el microorganismo posea un gen que codifica un mecanismo de resistencia en
particular. Ese gen o esos genes deben ser expresados en cantidad y calidad
suficiente, y muchas veces deben interactuar distintos mecanismos de resistencia
para alcanzar la sobrevida bacteriana. Como ejemplo se puede destacar la
expresión en E. coli de su betalactamasa de clase C (tipo Amp-C). El gen que
codifica para esta enzima capaz de romper distintos antibióticos betalactámicos (ver
más adelante) se encuentra naturalmente codificado en el cromosoma de dicha
bacteria, sin embargo la expresión de esta enzima es mínima debido a que este
microorganismo carece del promotor natural (Amp-R). De este modo, si bien E. coli
posee un gen capaz de producir un efectivo mecanismo de resistencia, su escasa
expresión (asociada a la acción residual de algún promotor que se encuentre
corriente arriba en el cromosoma bacteriano) hace que el microorganismo pueda
comportarse como sensible a ampicilina. Resistencia poblacional: representa el
comportamiento in vitro de un inóculo bacteriano preestablecido (una población
bacteriana) enfrentado a determinada concentración de un antibiótico, por un
período de tiempo determinado. Estos son los tipos de estudios que en general se
realizan en el laboratorio clínico. Los resultados finales de estos estudios darán un
informe de sensibilidad o resistencia, que son muy importantes para la orientación
terapéutica del paciente, pero que no siempre coinciden con el éxito terapéutico.
Así, en un paciente que presenta una infección urinaria baja (cistitis) producida por
una cepa de E. coli, en ocasiones puede obtenerse un tratamiento eficaz con
ampicilina, pese a que los estudios in vitro muestran que es resistente a la misma.
Esto es debido a que los betalactámicos se concentran.

Más de 100 veces en la vejiga que en el plasma, por lo que alcanzan niveles que
exceden las posibilidades de resistencia bacteriana. En el otro extremo, un coco
grampositivo como S. aureus o S. pneumoniae, que in vitro es sensible a
eritromicina, no puede ser combatido con este antibiótico si se encuentra
produciendo una bacteriemia, debido a que los macrólidos alcanzan una
concentración plasmática insuficiente. Resistencia poblacional en microorganismos
que están produciendo una infección: en este caso hablamos de eficacia terapéutica
y juegan otros factores, como el sitio de infección, las propiedades farmacocinéticas
del antibiótico (donde se encuentran incluídas la dosis y el fraccionamiento diario
del mismo), el estado inmunológico del paciente, el tamaño del inóculo bacteriano,
etc. La recuperación del estado de salud del paciente, es el parámetro que
determina la efectividad del tratamiento. Estos tres conceptos forman peldaños de
una escalera que se debe transitar para alcanzar el objetivo final, que es la
erradicación de una enfermedad infecciosa de origen bacteriano, en un paciente en
particular. Dado que los antibióticos van a actuar directamente sobre el
microorganismo productor de la infección (y por defecto también contra la flora
normal), parece lógico pretender que el estudiante de medicina deba entender las
bases de la interacción antibiótico-microorganismo, para que más adelante en la
carrera pueda diseñar planes terapéuticos con el menor costo posible. Solo por este
capítulo vamos a considerar que el único costo en cuestión es la aparición de
resistencia bacteriana. Precisamente la interacción antibiótico-bacteria se refiere al
juego entre los mecanismos de acción de los antibióticos y los mecanismos de
resistencia bacterianos. El primer componente de este binomio ya fue analizado en
el capítulo 34, por lo que en esta instancia nos referiremos a los mecanismos de
resistencia bacterianos a los antibióticos.

Tipos de resistencia

La resistencia antibiótica puede ser natural (intrínseca) o adquirida. La resistencia


natural es propia de cada familia, especie o grupo bacteriano. Por ejemplo, todos
los gérmenes gramnegativos son resistentes a la vancomicina, y esta situación no
es variable. La resistencia adquirida es variable y es adquirida por una cepa de una
especie bacteriana. Así, existen cepas de neumococo que han adquirido resistencia
a la penicilina, cepas de Escherichia coli resistentes a la ampicilina, cepas de
estafilococos resistentes a la meticilina. Esta resistencia adquirida es la que
estudiamos en el laboratorio e informamos al clínico. La resistencia adquirida es la
que puede llevar a un fracaso terapéutico cuando se utiliza un antibiótico
supuestamente activo sobre el germen que produce la infección.

Genética de la resistencia

Las bacterias son capaces de adquirir resistencia en función de su variabilidad


genética. Nuevos mecanismos de resistencia pueden ser adquiridos mediante
mutación o mediante transferencia de material genético entre células bacterianas
de especies relacionadas o diferentes. Estos genes de resistencia pueden estar
codificados en el material genético cromosómico o extracromosómico (plásmidos).
Tener presente estos elementos tiene implicancias epidemiológicas e incluso en
algunos casos terapéuticas, como se verá más adelante.

SISTEMATIZACIÓN

La gran mayoría de los mecanismos de resistencia pueden agruparse en tres


categorías

• Inactivación enzimática: el principal mecanismo de inactivación es la hidrólisis,


como sucede con las betalactamasas y los betalactámicos, pero también pueden
ocurrir modificaciones no hidrolíticas tales como las acetilaciones, adenilaciones o
fosforilaciones inactivantes de aminoglucósidos. • Modificaciones en el sitio blanco:
existen diversas estrategias para alcanzar este objetivo. Destacaremos algunas
como ser: modificaciones en el gen que codifica el propio blanco del antibiótico,
como por ejemplo las alteraciones en las PBP de Streptococcus pneumoniae que
confiere resistencia a penicilina e incluso a ceftriaxona; la adquisición de genes que
codifiquen para sustitutos de los blancos originales, como PBP2’ en Staphylococcus
spp. Meticilinorresistentes o la dihidrofolato reductasa alternativa en las cepas
resistentes a trimetoprim. • Alteraciones de la permeabilidad: se pueden incluir aquí
tres tipos.

1. Alteraciones de las membranas bacterianas

Se ve fundamentalmente en gramnegativos, donde la membrana externa de la


envoltura celular rica en lípidos es impermeable a las sustancias hidrofílicas. De
este modo dichas sustancias quedan confinadas a la penetración a través de
proteínas transmembrana con función de porinas. Existen algunas moléculas de
antibiótico, como penicilina y vancomicina, que por su tamaño son incapaces de
pasar a través de las porinas de bacilos gramnegativos. La disminución de la
expresión de dichas porinas puede disminuir el flujo de llegada del antibiótico al
espacio periplásmico. Se considera que en este caso los niveles de resistencia
alcanzados no suelen ser suficientes como para conferir resistencia absoluta a un
antibiótico. La ocurrencia simultánea de este mecanismo unido a otro, por ejemplo
hidrólisis enzimática (aún en niveles discretos), sí puede conferir altos niveles de
resistencia y ocasionar fallos terapéuticos

2. Alteraciones en la entrada de antibióticos dependiente de energía

Como ocurre en la primera etapa de ingreso de los aminoglucósidos. Aumento de


la salida de antibióticos: la resistencia por eflujo es un mecanismo inespecífico, que
afecta a diferentes grupos de antibióticos como betalactámicos, quinolonas,
tetraciclinas y cloranfenicol. En gramnegativos estos sistemas en general se
encuentran constituídos por tres proteínas: una de alto peso molecular asociada a
la membrana citoplasmática, una con función de fusión de ambas membranas y una
porina asociada a la membrana externa. Dentro de los múltiples sistemas de eflujo,
los más conocidos son Mex AB-Opr M, Mex CD-Opr J y Mex EF-OprN. Siendo Mex
A, Mex C y Mex E proteínas homólogas de aproximadamente 110 kD asociadas a
la membrana citoplasmática; Mex B, Mex D y Mex F proteínas de aproximadamente
40 kD, responsables de la fusión de ambas membranas y por último Opr M, J y N
porinas de membrana externa de aproximadamente 50 kD. Estos sistemas así
constituídos exportan moléculas desde el citoplasma hacia fuera de la membrana
externa. En grampositivos se trata de una proteína transmembrana con función
ATPasa que actúa como bomba de eflujo. A continuación se considerarán los
mecanismos de resistencia de los grupos de antibióticos más utilizados a nivel
clínico.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE


LA PARED BACTERIANA

La pared bacteriana presenta la doble característica de ser una estructura vital para
los microorganismos que la poseen y exclusiva de estos. De manera que el diseño
o hallazgo de moléculas de antibióticos que actúan a este nivel, constituye una
herramienta poderosa y segura para el combate de las infecciones bacterianas. Su
principal función es de protección osmótica, permitiendo la sobrevida bacteriana en
diversas condiciones de osmolaridad, incluyendo los cambios bruscos de un medio
a otro. Esta función se lleva a cabo merced al peptidoglicano, que actúa como una
armadura o malla envolviendo
la bacteria, ofreciéndole
rigidez y estabilidad. Sin
embargo, para entender tanto
el mecanismo de acción de los
betalactámicos como sus
mecanismos de resistencia, es
necesario considerar no solo la
estructura del peptidoglicán, sino también todo el mecanismo biosintético del mismo,
el cual se encuentra acoplado al crecimiento bacteriano y a la regulación de diversos
mecanismos de resistencia. Peptidoglican o mureína Estructura: el peptidoglicán se
puede dividir en dos regiones. 1. Un polímero de aminoazúcares orientado en
sentido transversal, compuesto por la unión cíclica y repetitiva de un dímero de N
acetilglucosamina (NacGlc) y ácido N acetilmurá- mico (NacMur), mediado por
uniones ß1-4. 2. Una fracción peptídica que está formada por un pentapéptido que
se encuentra unido covalentemente a la molécula del NacMur y que clásicamente
se constituye por L-alanina (Lala)-D-glutámico-(Dglu) Ac mesodi aminopimélico
(mDAP) (en bacilos gramnegativos) o L- Lysina(L-Lys) en grampositivos y un
dipéptido terminal D alanil-D-alanina (Dala-Dala). La estructura compuesta como
NacGlc-NacMur pentapéptido constituye el peptidoglicán precursor. Entre las
unidades peptídicas se produce el entrecruzamiento longitudinal que le otorga
funcionalidad al polímero. Este entrecruzamiento se da de modo tal, que en bacilos
gramnegativos se realiza mayoritariamente entre la Dala ubicada en la posición
cuatro y el mDAP. Mientras que los grampositivos utilizan un pentapéptido de
glicina, para unir Dala a Lys. Este entrecruzamiento tridimensional, le da la rigidez
a la molécula de peptidoglicán, le permite
Cumplir con sus funciones principales
(mantenimiento de la presión
osmótica, determinación de la forma
bacteriana y participación en la
elongación y división celular).
Biosíntesis: la síntesis de esta
estructura, se puede dividir en tres
grandes pasos.

1. Intracitoplasmático.

Dependiente de ATP donde se constituye el precursor NacGlc- NacMur


pentapéptido unido a UDP (uridin di fosfato).

2. La segunda etapa es intramembranal y consiste en la unión mediante un enlace


de pirofosfato del precursor, a un lípido transportador (bactoprenol) y la
transposición hacia el espacio periplásmico.

3. La tercer y última etapa es periplásmica y consiste básicamente en dos pasos,


la elongación del peptidoglicán preexistente y el entrecruzamiento de las cadenas
peptídicas. Etapa citoplasmática: una vez sintetizado el UDP-Nac-Mur como
producto derivado de la reducción del UDP-Nac-Glc, comienza la fase del
ensamblaje del componente peptídico. Esto se produce mediante uniones
secuenciales y consecutivas, mediadas por ligasas, que van agregando la L-
alanina, luego el D-glutámico y como tercer paso el ácido mesodiaminopimélico o
la L-lisina respectivamente, si se trata de gramnegativos o grampositivos . El último
dipéptido (D-alanil-D-alanina) se introduce ya preformado. Si bien esto parece un
detalle insignificante, es este dipéptido el que interactúa con las transpeptidasas o
proteínas de unión a penicilina (PBP) permitiendo el entrecruzamiento del
peptidoglicán, es la estructura que simulan los betalactámicos para ejercer su
efecto y es el sitio blanco de acción de los glicopéptidos, como vancomicina.El
ingreso de alanina a la célula bacteriana se produce a través de porinas específicas
para dicho aminoácido, que permiten el ingreso tanto de las formas D como L
alanina. Una vez

Los antimicrobianos son sustancias que se obtienen por síntesis o naturalmente a


partir de los cultivos de microorganismos. Mediante modificaciones de la estructura
química de un agente obtenido naturalmente, es posible producir agentes
semisintéticos.

Los agentes del grupo de los colorantes fueron los primeros agentes sintéticos
utilizados. En virtud de evoluciones posteriores, estos agentes dieron origen a las
sulfamidas. Algunos agentes inicialmente naturales como el cloranfenicol fueron
sintetizados más tarde, y ello permitió abaratar considerablemente sus costos de
producción. Otros agentes sintéticos de uso frecuente en la actualidad son los
nitrofuranos y las quinolonas.

El primer antibiótico natural fue la penicilina, que es el ejemplo excluyente, al


representar el primer escalón de un grupo enorme de drogas de gran actividad y
uso extendido y el inicio de una nueva etapa en la historia de la humanidad. A partir
de la molécula de la penicilina se semisintetizaron muchos otros agentes, en la
búsqueda de mejorar ciertas características que parecían deficitarias del antibiótico
original. Así aparecieron las penicilinas ácido-resistentes, que se pueden
administrar oralmente sin ser inactivadas por el ácido gástrico de los animales
monogástricos y del hombre, como la penicilina V. También aparecieron las
penicilinas penicilinasa resistentes, con capacidad de resistir el ataque de bacterias
resistentes, productoras de enzimas que pueden inactivar la molécula madre, como
es el caso de cloxacilina y meticilina. Se actuó, además sobre el espectro, que en
el caso de la penicilina es relativamente estrecho. Así aparecieron ampicilina y
amoxicilina, por ejemplo, drogas que son capaces de actuar sobre una variedad de
bacterias sustancialmente mayor que la penicilina. A través de otras modificaciones
entraron en escena las penicilinas activas frente a Pseudomonas aeruginosa, una
bacteria que representó siempre una amenaza para la salud pública y animal,
siendo la carbenicilina el mejor ejemplo. Combinándose la molécula madre con
diferentes sales, surgieron las penicilinas procaínicas y benzatínicas, que, como
característica saliente, se depositan en el sitio de administración y su lenta liberación
da lugar a un perfil de acción prolongado; esto vino a aportar solución al hecho de
que las penicilinas son drogas de semivida de eliminación corta (corta persistencia
en el organismo), en relación a otros agentes antimicrobianos. Las cefalosporinas
fueron otro capítulo de los beta lactámicos (en realidad se los debería llamar beta
cefalosporámicos) y, actualmente, carbapenems y monobactams son los ejemplos
más modernos de este grupo. Como ejemplo de los enormes cambios que se fueron
generando en el terreno del descubrimiento de quimioterápicos, podemos
mencionar que, entre los carbapenems, el imipenem es una de las drogas de más
amplio espectro conocido. Lo paradojal de esto es que el grupo de antibióticos beta
lactámicos fue conocido hasta no hace mucho tiempo como antibióticos de espectro
reducido y, actualmente, incluye algunos de los agentes que lo tienen más amplio.
Fuera del grupo de beta lactámicos, neomicina, macrólidos y tetraciclinas, entre
otros, son ejemplos de agentes naturales.

2. Los antibióticos, su descubrimiento, desarrollo, historia, aparición de las


primeras resistencias

Lister y Pasteur

Es un poco difícil definir cuándo comienza la historia de los antibióticos, o mejor aún,
de los quimioterápicos. Sin embargo, podemos citar que en los primeros años del
siglo XX, cuando Paul Ehrlich anunció la eficacia del salvarsán para el tratamiento
de la sífilis, muchos pensaron que la lucha contra las enfermedades infecciosas
había sido ganada. Lo promisorio de este hallazgo, sin embargo, no sirvió como
estimulante de la investigación y el descubrimiento, ya que, en el año 1914 estalla
la primera guerra y, durante seis largos años, las urgencias impiden que se piense
en desarrollos futuros. Después de 1920, nuevamente se inicia el proceso creador
y surgen novedades en el terreno de los protozoodicidas como la atebrina para el
tratamiento del paludismo o de la triparsamida para el combate de la enfermedad
del sueño.
Es interesante mencionar, como relata Iago Galdston (1943) que Calvin Coolidge,
hijo del trigésimo presidente de los Estados Unidos, murió el 7 de julio de 1924. La
causa de su muerte fue una septicemia. Una semana antes el joven se había hecho
una herida en el dedo de un pie. Parecía poco importante. Sin embargo, fue la puerta
de entrada de su muerte, ya que, el martes se lesionó, el miércoles a la noche se
quejó de fuertes dolores en la ingle, pensándose en apendicitis. Se llamaron
especialistas que llegaron rápidamente al verdadero diagnóstico el día jueves:
septicemia. Se luchó con todo y lo mejor para salvarlo, el sábado ingresó al hospital
y fue operado de urgencia, todo fue en vano, el domingo empeoró y el lunes, murió.
La muerte había triunfado, no había herramientas para la lucha.

Doce años después (1936), los diarios atraían al lector con una noticia: Franklin
Delano Roosvelt, hijo de otro presidente, estaba muy enfermo, infectado. Pero había
más esperanzas, dado que se disponía de un medicamento capaz de matar
microorganismos dentro de la corriente sanguínea. El joven se salvó. Así el público
conoció el Prontosyl, la primera sulfamida. En 1935 Domagk había presentado su
primera monografía sobre eficacia del Prontosyl.

En ese momento, alguien dijo, y con razón, que probablemente, el siglo XX iba a
ser conocido como el siglo de las sulfamidas. Ocurre que se ignoraba lo que desde
hacía tiempo estaba ocurriendo en el Hospital St. Mary de Londres. Allí Alexander
Fleming trabajaba duro, multiplicando diversas variedades de gérmenes causantes
de infecciones supuradas. En el curso de su investigación, una fortuita observación,
analizada con espíritu crítico y enorme base científica, produjo el inicio de un
proceso que culminó con la obtención de la penicilina. Sin embargo no fue rápido el
desarrollo y la adopción del nuevo medicamento. Al contrario, en los primeros años,
Fleming no obtuvo eco en los ambientes médicos. Mientras él estudiaba el hongo,
sus productos de secreción, sus estructuras químicas, la existencia del Atoxyl,
Salvarsán y Prontosyl, entre otras sustancias, hacía pensar que todo estaba
resuelto. Nadie prestaba atención al nuevo descubrimiento. Pasaron diez largos
años, las sulfamidas no solamente habían demostrado su eficacia, sino que se
conocía como actuaban, cosa que no ocurría con la penicilina.
En el año 1939 se produce un nuevo descubrimiento, René Dubos de la Fundación
Rockefeller, investigando los gérmenes del suelo, descubre la Tirotricina. Era un
producto del metabolismo del Bacillus brevis. Esta droga era extremadamente
eficaz, pero muy tóxica. Solamente se la podía utilizar en tratamientos locales. Se
trata de un hallazgo al que la historia no le dedica la enorme importancia que
realmente tiene.

El descubrimiento de la tirotricina, un antibiótico, llevó la atención nuevamente hacia


la penicilina. Dado que la tirotricina era natural, obtenida por biosíntesis, de
mecanismo de acción desconocido y poderosamente activa, aunque tóxica. Howard
Florey, australiano que trabajaba en Oxford, retoma el trabajo de desarrollo de la
penicilina. Demostrar nuevamente la eficacia y ahora la inocuidad de la penicilina
fue la primera tarea, que fue muy compleja, especialmente por las pequeñas
cantidades de droga de que se disponía y la poca pureza en que se encontraba.
Los primeros éxitos clínicos fueron asombrosos, pese a algún fracaso inicial por
falta de medicamento para completar el tratamiento.

Las bajas cantidades de penicilina eran la gran limitante. Se debió pasar a una
nueva etapa, la escala industrial en la elaboración del fármaco. Si bien a través de
pasos sucesivos los cultivos del hongo se fueron haciendo más eficaces en la
producción de la droga, el punto de inflexión se produjo cuando los investigadores
descubrieron una nueva variedad del hongo que se podía cultivar en profundidad y
eso permitió la utilización de grandes tanques de fermentación. Esto ocurría en los
primeros años de la década del 40. La revolución de los antibióticos había
comenzado.

En medicina veterinaria, paralelamente a lo que ocurría en medicina humana, los


antibióticos comenzaron a ser utilizados para tratamientos de animales enfermos, y
cuando eso era considerado necesario, tratar animales asintomáticos que convivían
con los enfermos, eso es tratamientos grupales profilácticos. Esto comenzaba a
ocurrir en la década del 50.
En esa época, alimentando cerdos con desechos de fermentación de tetraciclinas,
se descubrió que esos cerdos crecían más que los que recibían otros alimentos. Al
asociarse la respuesta lograda con el origen del alimento, se estaba descubriendo
la capacidad de los antibióticos de contribuir al crecimiento de los animales,
mejorando los índices de conversión, esto es, crecer más con la misma cantidad de
alimento. Este es el inicio histórico del uso de antibióticos como promotores del
crecimiento cuando son adicionados en cantidades subterapéuticas a los alimentos.
Los grupos de antibióticos que, en general se utilizaban para este fin eran penicilinas
y tetraciclinas. Algunos años más tarde, comenzó a surgir preocupación por la
aparición de cepas resistentes a estos antibióticos de salmonellas aisladas de
terneros con enfermedad respiratoria. Sin embargo la utilización de quimioterápicos
como promotores del crecimiento, ha continuado hasta nuestros días con buenos
resultados y generando una discusión, durante los últimos años, de la que nos
ocuparemos en secciones posteriores.
BIBLIOGRAFIA

BROOK, T.2009. Microbiología de los microorganismos. España.

http://www.who.int/drugresistance/SpGlobal2.pdf

http://www.higiene.edu.uy/cefa/2008/Principalesmecanismosderesistenciaantibiotic
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http://www.fao.org/docrep/007/y5468s/y5468s01.htm#TopOfPage