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Penicilina

Penicilina

Nombre (IUPAC) sistemático

Ácido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxílico, 3,3-dimetil-7-oxo-6-


((fenilacetil)amino)- (2S-(2alfa,5alfa,6beta))

Identificadores

Número CAS 61-33-6

Código ATC J01CE01

PubChem 5904

DrugBank DB01053

ChEBI 18208

Datos químicos

Fórmula C16H18N2O4S

Peso mol. 334,4 - 356,34 g/mol


Datos físicos

Densidad 1,41 g/cm³

P. de ebullición 97 °C (207 °F)

Solubilidad enagua 0,285 mg/mL (20 °C)

Farmacocinética

Biodisponibilidad 60-75 % (humanos);


30 % (animales)

Unión proteica 50-80 %, principalmentealbúmina

Vida media 30 minutos-3 horas

Excreción Renal

Datos clínicos

Cat. embarazo B (EUA)

Estado legal ?

Vías de adm. Intramuscular y oral

Aviso médico

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el
tratamiento de infeccionesprovocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son
derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena
lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado
ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, que
obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945 junto con los científicos Ernst Boris
Chain y Howard Walter Florey, creadores de un método para producir el fármaco en masa.
No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-
alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano,
sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso
de transpeptidación durante la síntesis de aquel. De este modo, la penicilina actúa debilitando la
pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación.1

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del


género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina
G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo
básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en elmedio de
cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y
la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar
a las penicilinas semisintéticas.2

Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es
eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, y Gram negativas,
como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su
sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y
puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz
contra otras bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1

Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alergias, en ocasiones
severas. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con betalactámicos las
desarrollan.3 Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, es
necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.

Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los efectos
del envenenamiento porα-amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos del
género Amanita.4

Índice

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 1 Historia de las penicilinas

o 1.1 Alexander Fleming

o 1.2 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

o 1.3 Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas

o 1.4 Penicilinas sintéticas

 2 Estructura química

o 2.1 Propiedades

o 2.2 Alérgenos
 3 Clasificación

o 3.1 Penicilinas naturales y biosintéticas

 3.1.1 Bencilpenicilina o penicilina G

 3.1.2 Fenoximetilpenicilina o penicilina V

o 3.2 Penicilinas semisintéticas

 3.2.1 Resistentes a β-lactamasas

 3.2.2 Aminopenicilinas

 3.2.3 Antipseudomónicas

 3.2.3.1 Carboxipenicilinas

 3.2.3.2 Ureidopenicilinas

 3.2.4 Amidinopenicilinas

 3.2.5 Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

 4 Mecanismo de acción

 5 Uso en clínica

o 5.1 Aplicación veterinaria

o 5.2 Implicaciones clínicas

 6 Farmacología

o 6.1 Unidades

o 6.2 Reacciones adversas

 6.2.1 Alergia a la penicilina

 6.2.2 Interacciones medicamentosas

o 6.3 Resistencia a la penicilina

 7 Producción biotecnológica

o 7.1 Biosíntesis y semisíntesis

o 7.2 Regulación de la síntesis

 8 Véase también

 9 Notas

 10 Referencias

 11 Enlaces externos

Historia de las penicilinas[editar]

Véase también: Anexo:Descubrimiento de la penicilina

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina, muchas


épocas y culturas diferentes llegaron mediante la observación y la experiencia a conocer y emplear
las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en
la Grecia e India antiguas, y en los ejércitos de Ceilán delsiglo II. Ha estado también presente en las
culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes como Serbia, Rusia o China, así como en
los nativos de Norteamérica.56 Se solía aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que
contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo VIII por lo menos, los
médicos árabes curabaninfecciones untando las heridas con una pasta blanca que se formaba en
los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de carga. A lo largo del siglo
XVII algunosfarmacólogos y herboristas ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamiento
con hongos en los registros de farmacia.N 1

Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el departamento de inoculación de Almroth

Wright y Alexander Fleming donde tuvo lugar el descubrimiento de la penicilina.7 8

A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes científicos de la llamada "generación intermedia")
suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por los trabajos
de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a los microorganismos como
agentes causales de las enfermedades. Esto le conduciría en 1876 a descubrir que Bacillus
anthracisera el agente causal específico del carbunco, en la línea de la teoría microbiana de la
enfermedad, y a enunciar sus célebrespostulados.9 Más tarde, Paul Ehrlich, que trabajó con Koch
en Berlín, desarrolló el concepto de "Magische Kugel" o bala mágica, denominando así a aquellos
componentes químicos que pudieran eliminar selectivamente a los gérmenes. Finalmente,
en 1909consiguió sintetizar un compuesto, el Nº 606, más tarde conocido como salvarsán, que se
mostró eficaz contra la sífilis.10 Este descubrimiento influyó posteriormente en Alexander Fleming,
hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta
606".11

Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar
enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que
los mohos ejercían una acción bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los
trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis
Pasteur yJules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre
Gratia y Sara Dath.

En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los
escritos del científico y médico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el
reporte explican las experiencias que adquirió Picado entre 1915 y 1927 acerca de la acción
inhibitoria de los hongos del género Penicillium sobre el crecimiento
de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones
humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de
París, pero no lo patentó, a pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes
que la de Fleming.13 14

Alexander Fleming[editar]
Artículo principal: Alexander Fleming

Sello de las Islas Feroe en honor deAlexander Fleming.

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo «icónico» de cómo procede


el método científico a través de la observación, y de la habilidad singular de Alexander
Fleming interpretando un fenómeno casual.15 El propio Fleming abona esta versión en su
conferencia de recepción del premio Nobel.16 Sin embargo, algunos autores revisan esta historia
oficial, y opinan que, sin restar méritos, está distorsionada por mitos, la necesidad de propaganda en
la Segunda Guerra Mundial y también una cierta lucha por el prestigio de instituciones con
influencias sobre áreas del poder y la prensa.17 18 19 George Wong, al considerar la versión de un
descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:20

 Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es ya
por si solo indicador de que existía toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo
conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel. 16

 Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de guerra
europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infección en las heridas, ensayó con
salvarsán, descubrió la lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los organismos
problemáticos de la penicilina, y ello aun en contra de la línea marcada por su jefe, Almroth
Wright, más interesado en la inmunización. Compara en su primer trabajo el espectro de acción
de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió en la mañana del viernes 28 de


septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos deStaphylococcus aureus en el
sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte
del Imperial College.21 Tras regresar de un mes de vacaciones, observó que muchos cultivos
estaban contaminados y los tiró a una bandeja de lysol. Afortunadamente, recibió una visita de un
antiguo compañero y, al enseñarle lo que estaba haciendo con alguna de las placas que aún no
habían sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se
había creado un halo de transparencia, lo que indicaba destrucción celular. La observación
inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente
aisló y cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente
varios microorganismos comprobando cuáles eran sensibles. La identificación del espécimen
como Penicillium notatum la realizó Charles Tom. Publicó su descubrimiento sin que recibiera
demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un
inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su
trabajo obtuvo un filtrado libre de células que inyectó a conejos, comprobando así que carecía
de toxicidad. También apreció su utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir
de esputos.20 2223

Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento[editar]

Aspecto al microscopio óptico de lashifas y conidióforos de Penicillium, hongo del cual se aisló la penicilina.

Debido a su carácter tímido, Fleming no conseguía transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento,


aunque continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta 1934 en que lo abandonó para
dedicarse a las sulfamidas.20 La primera demostración de que la penicilina era útil para la medicina
la llevó a cabo en 1930 el patólogo inglés Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que
intentó tratar la psicosis, pero sin éxito, probablemente porque el medicamento no era administrado
con suficiente profundidad. Sin embargo, logró tener éxito aplicando el filtrado en neonatos para el
tratamiento de la oftalmía neonatal, logrando su primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un
adulto y tres bebés.24 Aunque estos resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter
Florey, que fue compañero de Paine en la Universidad de Sheffield.

Entre 1928 y 1938 Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el
segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este último, que casi no contaba con plantilla,
formó un gran equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta
otros 22 colaboradores entre investigadores y técnicos con gran cantidad de medios en la escuela
de patología Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, según Florey, no por su potencial
farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de procesado superaba los 500 litros
de cultivo semanales.20

La purificación de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioquímico Heatley, utilizando


grandes volúmenes de filtradomediante un sistema a contracorriente y extracción por amil acetato.
Edward Abraham terminó de eliminar el resto de impurezas por cromatografía en columna
de alúmina. Posteriormente se probó la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El
primer ser humano tratado con penicilina purificada fue el agente de policía Albert Alexander en
el Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleció porque no se le pudo
administrar suficiente fármaco.25

Las primeras compañías en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.

Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas[editar]

Galpón de fermentación, similar a los calderos donde se preparó por primera vez la producción masiva de penicilina

sumergida, en Illinois,Estados Unidos.

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la


penicilina en Europa se vio en apuros económicos debido al comienzo de la Segunda Guerra
Mundial. Los científicos británicos buscaron ayuda en los Estados Unidos, específicamente en los
laboratorios de Peoria, Illinois donde sus científicos estaban trabajando en métodos
de fermentaciónpara acelerar el crecimiento de cultivos de hongos.26 El 9 de julio de 1941 Florey y
Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequeña cantidad de penicilina hacia los
Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maíz fermentado con otros
ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder hacer crecer rápidamente grandes cantidades
de penicilina en comparación con los antiguos métodos de crecimiento sobre superficies
planas.27 La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los científicos
británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la
cantidad de producción en las condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio
estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.28

El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria,


lograron mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina
también bajó el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina
bajó a US$20 por dosis en julio de 1943 y más aún a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia,
los laboratorios en Gran Bretaña en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento
Químico Histórico Internacional (International Historic Chemical Landmark).29 30

Penicilinas sintéticas[editar]
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o
penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para
prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G
+ procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden administrar por vía intramuscular.

Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la
penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin
embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se
sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer
paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos,
que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de
la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-lactamasa como los Staphylococcus.
Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y
la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de consumo por la
sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves víricas que no precisan terapia
antibiótica. Esta situación ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las
penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves.

Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que
comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad
y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de engorde.31 De
hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.32 Se ha
sugerido la relación entre este uso y la selección de cepas resistentes con capacidad de infectar a
humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la mayoría de las
resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.33

Estructura química[editar]
Estructura molecular del núcleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilánico consistente en un anillo β-

lactámico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidínico (a la derecha, con un S).

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química
peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias.17 A
pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue
descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945.34 La mayoría de las penicilinas
poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena
lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez,
de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los tiazoles) enlazado a unanillo β-
lactámico;35 este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del
compuesto,36 es hidrolizado mediantepenicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias
resistentes a penicilinas.1

Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las
siguientes agrupaciones:

 Un grupo carboxilo en la posición 2.

 Un radical 2-metil en la posición 3.

 Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles
sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes
penicilinas.

En la molécula hay tres carbonos asimétricos:

1. El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del
reloj).

2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno de
sus hidrógenos isomería cis entre ellos.
Propiedades[editar]
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas
y dextrosas isotónicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a lahidrólisis por parte de
las β-lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas
bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula.37 Además, se le asocia a la
penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la
enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la
síntesis del peptidoglucano.

Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal asociado
a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas
bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O(-) serina de la transpeptidasa ataca
los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa analogía a su sustrato D-Ala-
D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos
de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la
transpeptidasa bacteriana.37

Alérgenos[editar]
Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven
inmunitariamente activos a través de su unión de tipo covalente, con lasproteínas endógenas en el
cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas
transportadoras, pudiendo inducir así una reacción dehipersensibilidad.36 38 El
intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil que se forma al abrirse el anillo β-
lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado
con un transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas
cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la penicilina. Otros determinantes menos
frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se
forman in vivoy pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su
administración comercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad. 36

Clasificación[editar]
Clasificación de las Penicilinas39

Resistentes
Naturales Antiestafilocócicas Gram negativas
al ácido

Penicilina G
Penicilina V Meticilina Temocilina
(bencil) Isoxazolilopenicili
nas:

 Cloxacilina
Penicilina G
Feneticilina Nafcilina
Procaína  Dicloxacilina

 Flucloxacilina

 Oxacilina

Penicilina G
Propicilina
benzatina

Amidinopenicilin
Aminopenicilinas Antipseudomonas
as
Amoxicilina Ticarcilina Mecilinam
Ampicilina: Carbenicilina:

 Becampicilina  Carfecilina

 Metampicilin  Carindacilina
Hetacilina Apalcilina Pivmecilinam
a

 Pivampicilina

 Talampicilina

Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina

Una
Núcleo común Bencilpenicilina Amoxicilina Flucloxacilina
aminopenicilina

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay
compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía
oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.

El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que
derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad
contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no
producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos.
Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la
penicilina y análogo del aminoácidocisteína, es efectivo para el alivio de la artritis
reumatoide reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones, aunque rara vez
es recetado debido a su elevada toxicidad.40 También existen en el mercado penicilinas sintéticas,
como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.

Penicilinas naturales y biosintéticas[editar]


Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas
destacan la bencilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios aislables
como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante adición
de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su
producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre
las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la
bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el
fermentador).1

Bencilpenicilina o penicilina G[editar]

Artículo principal: Bencilpenicilina

Estructura química de labencilpenicilina.

La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas.


Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque
tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada,
se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V
o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia
antibacteriana.

Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración
en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación
por el ácido gástrico, su destrucción por las β-lactamasas bacterianas y su asociación con el
desarrollo de reacción adversa en cerca del 10 % de los pacientes.

Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:41 celulitis, endocarditis


bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida
en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.

Bencilpenicilina procaína

La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una


combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene como fin
reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina.
Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la
circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus
concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado en veterinaria.

La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por
estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis, ántrax por B. anthracis(como
coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo
hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea.
Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen: 41 sífilis,N 2 infecciones del aparato
respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.

En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la


bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce β-lactamasas y ha llegado a desarrollar
resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. También se usaba para el
tratamiento de la neumonía neumocócica no complicada, pero el surgimiento del Streptococcus
pneumoniae penicilinorresistente en algunos países ha limitado su uso.

Bencilpenicilina benzatínica

La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con


benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección
intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una
concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de
2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A
puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes hipersensibles. La
penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o
del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y
la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafiláctico.

Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:41 profilaxis de la fiebre


reumática y sífilis en fase temprana o latente.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V[editar]

Artículo principal: Fenoximetilpenicilina

Estructura química de lafenoximetilpenicilina.

La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía


oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se
requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.

Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos,


neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es
inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de
penicilina en tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las comidas. Las
indicaciones específicas para la penicilina V incluyen:41 infecciones causadas por Streptococcus
pyogenes (como la amigdalitis, lafaringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre
reumática y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol).

La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas. Ocasionalmente


puede causar diarreas que no suelen requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce
reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.

Penicilinas semisintéticas[editar]
Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario
estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada
por la modificación química o enzimática del compuesto aislado.1 Se dividen según su acción
antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas,
amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negativas).44

Resistentes a β-lactamasas[editar]

Estructura química de la meticilina.

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como


el Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos,
pero carecen de ella frente a enterococos.45

 La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la


farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram
positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de
resistencia por parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR))
impide actualmente su uso clínico.

 Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para
uso oral, la cloxacilina y ladicloxacilina.
Aminopenicilinas[editar]
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en
casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S.
pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas
enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus
faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.46

Estructura química de la ampicilina.

 La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se


desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la
necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de
cepas resistentes.47 El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la aminopenicilina con un
grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la
ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25 %) y es
biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el riñón.

 La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga,48 lo


cual potencia labiodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.49 En medicina
es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas
de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.50

 La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la


resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para
el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio,
digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación
de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.
Antipseudomónicas[editar]

Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos,
Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y
las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.51

Carboxipenicilinas[editar]
Estructura química de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por
penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa.
Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la
ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar
la ticarcilina.

Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado


con Pseudomonas y B. fragilis.45

 La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por


Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía,
infecciones de los huesos, estómago, piel, articulaciones,sangre, ginecológicas y de las vías
urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada
en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.52

 Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la


ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es más eficaz frente a Pseudomonas
aeruginosa.53
Ureidopenicilinas[editar]

Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las
bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y
tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes
con meninges inflamadas, y niveles adecuados en huesopara el tratamiento de osteomielitis. Al igual
que las carboxipenicilinas, están asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria.
En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.

Amidinopenicilinas[editar]

Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a
su estructura química, la 6-amidinopenicilina.
 El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram
negativos se debe a la producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto
sinérgico junto a otros β-lactámicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a
bacterias productoras de β-lactamasas ni ante H. influenzae,P. aeruginosa ni B. fragilis. Su
utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como
también en la fiebre tifoidea y la salmonelosissepticémica.54

 El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta
una ventaja en cuanto a la administración. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se
puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.55
Resistentes a betalactamasas de Gram negativos[editar]

El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a


enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas,
anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.56

Mecanismo de acción[editar]

La penicilina, como el resto de los β-lactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar la pared
celular bacteriana, estructura que no existe en las células humanas. La pared bacteriana se
encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria
para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además, la pared
bacteriana es indispensable para:1

 La división celular bacteriana.

 Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de
permeabilidad.

 Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se

ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram
negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las Gram
negativas.
La acción de la penicilina, y en general de los β-lactámicos, se desarrolla fundamentalmente en la
última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una
enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina,57 responsable de producir una serie
de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la
que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los β-lactámicos
como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared
celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son más fácilmente fagocitadas por
los granulocitos.1

Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen
una activación de enzimas comohidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de
peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la acción de la
penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram
negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos.

La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la
síntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor
facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana (hecho
que resulta en una concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al
microorganismo susceptible).58

Uso en clínica[editar]

Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para

lasenfermedades venéreas.59

Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las


bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso
de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en
algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridiumsp, Listeria
monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus
mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como medida
profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el estreptococo del grupo B.

La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana, la escarlatina, y
las infecciones en oídos, piely garganta. También se usa para prevenir la fiebre reumática recurrente
y la corea infecciosa.60 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas
de los huesos, estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.61

El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta,
confusión, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administración de
penicilinas semisintéticas como la nafcilina o la metacilinaintravenosas, si el paciente no es alérgico
o la infección es causada por bacterias sensibles.62

La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas
o meses causando síntomasneurológicos o cardíacos, es una enfermedad que puede ser tratada
con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele
administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.62

Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas
dosis.62

Aplicación veterinaria[editar]
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por
organismos susceptibles en múltiples especies veterinarias, incluyendoperros, gatos, hurones
domésticos, conejos, erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con éxito para
tratar novillas con mastitis.63 Ciertas especies, incluyendo serpientes, pájaros, tortugas, conejillos de
indias y chinchillas, han mostrado sensibilidad a la penicilina procaína.64

Implicaciones clínicas[editar]
La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades comunes
como la tuberculosis y la sífilis, haciendo que las intervenciones quirúrgicas fuesen menos
arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese más confiable. Antes de los años 1930,
personas adultas y niños morían en grandes cantidades por infecciones bacterianas como
la neumonía y la fiebre reumática, desde los más pobres hasta los más ricos. En 1924, el hijo del
presidente estadounidenseCalvin Coolidge, un joven de 16 años de edad, murió por
una septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17 Aunque la
prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas trajeron la erradicación de ciertas
enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado más vidas desde su introducción al mercado que
ningún otro medicamento.65 Pero el mal uso de la penicilina ha traído, a su vez, resistencias en
organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, durante su discurso de
aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:
El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el

peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades

no-letales de la droga, los vuelva resistentes.

Alexander Fleming.65

Farmacología[editar]

Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía oral
no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe
rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos
seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es
decir, la dosis letal en el 50 % de los animales de experimentación es aproximadamente 8900
mg/kg.66 Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y
otros β-lactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.41

La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las aminopenicilinas
hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para
penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción
tubular renal puede aumentar la concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis
deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando
otros fármacos como el probenecid,58 usado en pacientes que requieran concentraciones
particularmente elevadas de penicilina.41

Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas


principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular (10 %) y la secreción tubular
(90 %). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de
penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados
del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son
necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.

Unidades[editar]

La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sódica


cristalina contiene aproximadamente 1600 unidades/mg (1 unidad = 0,6 µg; 1 millón de unidades de
penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semi-sintéticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por
unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier
otro antimicrobiano), por lo general viene dado en g/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan
en forma de sales de sodio opotasio del ácido libre. La penicilina G potásica contiene
aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada millón de unidades de penicilina. Las sales de penicilina
en forma cristalina seca se conservan estables por períodos largos de tiempo, llegando varios años
a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 °C, por lo
que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.40

Reacciones adversas[editar]
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se
administró penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas más frecuentes de reacciones
dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también producirse inmunoglobulinas
G y M.58 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1 % de los pacientes que toman el
antibiótico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma más frecuente de alergia reportada en
medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser alérgicos verdaderamente lo son.67 Entre
las reacciones adversas más comunes están:

 Reacción de hipersensibilidad o alérgica: es el efecto adverso más importante. Puede ser


inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es
variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock
anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de los casos.41 Al
revisar los historiales clínicas, se puede establecer que existe hasta un 50 % de la población
alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el
intenso dolor de la inyección intramuscular.

 Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora


intestinal. Puede también provocar náuseas y vómitos.

 Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1 % de los pacientes, están:

 Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

 Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede


estimular la producción de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en
las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.58

 Hipopotasemia: poco frecuente.

 Nefritis intersticial.

 Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones crónicas y tónico-clónicas de


extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. Laencefalopatía es
más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.41

El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas
administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las
penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema
multiforme.
Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la
penicilina y sus derivados.68 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con
frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera
placentaria y solo deben ser usadas en el embarazocuando sea absolutamente necesario y
recomendado bajo supervisión médica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin
embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el
lactante indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.68

Alergia a la penicilina[editar]

Las reacciones alérgicas informadas con cualquiera de los antibióticos β-lactámicos pueden
ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos agentes. Sin embargo, solo el 10 % de
estos informes corresponden a reacciones alergias a estos fármacos.3 Se ha aceptado en el pasado
que puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la
penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como
las cefalosporinas ycarbapenemas, también lo será para los otros derivados de la penicilina, por
razón de que todas tienen un anillo β-lactámico.69 70 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado
que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generación hasta
las más recientes.71 72 Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la
determinación de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las
cefalosporinas de primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del β-
lactámico común entre ellos.73 En una revisión de historias clínicas, se encontró que la alergia a la
penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.74

La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es
la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por vía oral. Para desarrollar la reacción se
necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por ejemplo, al
ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el
contacto con la droga al administrarla al individuo.36

La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este


antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella. 58 Quienes
desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas muestran síntomas
que varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño,anemia hemolítica, enfermedades
renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.36

Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se diseñaron para pacientes en los que
se sospechan reacciones alérgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento,
como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sífilis. Cerca del 25 %
de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva,
mientras que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea
positiva.58Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre
las pruebas cutáneas correctamente realizadas.

Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba cutánea
positiva, producen reacciones alérgicas a la penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras
que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la cual tiende
a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios
años, hasta un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE. 58

Interacciones medicamentosas[editar]

La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol,
la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.75 Se sabe
que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones
secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes.
También interfiere con la absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de
los medicamentos anticoagulantes.

No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el


ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser
ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con
la comida.

Resistencia a la penicilina[editar]
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media
son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de
cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.58 De acuerdo a publicaciones recientes, el
porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida
en Chile y España,76 por ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los pacientes menores de 5
años.77 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a
limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección.78

El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o
riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la
infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los
microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido
a varios países a instalar políticas de uso racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de
los parámetrosfarmacodinámicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldadas por la
realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del
tratamiento que debe ser aplicado.79

Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor


espectro de acción, así como penicilinas resistentes a la β-lactamasa, como es el caso de
la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces
contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros fármacos eficaces
para tratar su infección.80

En general, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en la


interacción entre los factores siguientes:81 82

 Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico.

 Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs (del
inglés penicillin binding proteins).83

 Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto.

 Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación taxonómica del microorganismo: por
ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del
antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.

Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su
actividad: son las llamadas β-lactamasas. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra
en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas
secretan la β-lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes
del cromosoma bacteriano o por plásmidos. Uno de los genes bacterianos asociado a la producción
de β-lactamasas es elblaZ, el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de este gen
viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la
exposición a la penicilina provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto actúa como
una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la síntesis de la enzima por blaZ.84

La β-lactamasa tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que este tiene por su diana. Ciertos
antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de β-lactamasas
codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde
cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas
las penicilinas y cefalosporinas.58

Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con
susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumonía neumocócicainvasiva en niños, tiende a
ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.85 Sin embargo, como la
resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se ha estimulado el interés en
nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas
como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas
y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.86

Producción biotecnológica[editar]
Vitrina de la Farmacia Märkische enAlemania, 1954 anunciando la producción de penicilina.

La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la Segunda


Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio
de 1943, se presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla
de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se
hacía crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los
requerimientos de espacio y de los materiales se desarrolló un nuevo método comercial
de fermentación sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000 litros de capacidad, haciendo
que se redujesen los precios de coste y aumentase la producción. Como consecuencia, en 1945, se
produjeron más de 646 billones de unidades.87 Por tanto, lo que era un compuesto caro y difícil de
aislar es hoy una «commodity química», es decir, un compuesto químicamente puro que se compra
y vende a gran escala en un mercado competitivo.88

El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran


interés. El aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por
mL). Los procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo
de las cepas se ha basado en:2 89

 el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

 su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de


onda corta y otros;

 la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;

 la fusión de protoplastos;

 técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de


fragmentos de ADN mediante PCR.
Biosíntesis y semisíntesis[editar]
Ruta de biosíntesis de la penicilina.

La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a sintetizar.


Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la posición 6 en el ácido 6-
aminopenicilánico. Cuando la fermentaciónN 3 se produce sin añadir ningún precursor se producen
laspenicilinas naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es útil terapéuticamente y por tanto es el
compuesto a purificar. Por otra parte, de añadir otros precursores para la cadena lateral, el control
de la reacción mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta
estrategia da lugar a las penicilinas biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeñas
cantidades). La aproximación al problema más empleada, no obstante, pasa por la modificación
química del compuesto obtenido mediante fermentación. De este modo es posible obtener una gran
diversidad de penicilinas semisintéticas.2

La generación de penicilinas semisintéticas requiere la producción, mediante fermentación, de


penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en ácido 6-
aminopenicilánico mediante una transformación química, o, más frecuentemente, enzimática. Este
compuesto es luego modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se añada la
cadena lateral deseada a la posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética final. De hecho,
el 38 % de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 %
en veterinaria y el 43 % como precursores para el diseño de penicilinas semisintéticas. 2
Regulación de la síntesis[editar]
El anillo tiazolidínico de la β-lactama se genera mediante la unión de los aminoácidos L-cisteína, L-
valina yácido α-aminoadípico. Este último, aminoácido no proteico, se une al residuo de cisteína
mediante unasíntesis de péptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante
una epimerización, reacción que da lugar a un tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante un
proceso aún no descrito dando lugar al primer producto aislable, la isopenicilina N. La acción de
la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de α-aminoadípico en el C6 por una molécula
de ácido fenilacético activada, produce la bencilpenicilina.90

La producción de penicilina es un área que requiere la colaboración de científicos e ingenieros para


la efectiva producción de cantidades industriales del antibiótico. La penicilina es un metabolito
secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibiótico cuando crece bajo
condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a
condiciones de estrés. Otros factores inhiben la producción de penicilina, incluyendo su misma ruta
de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que inhibe a la homocitrato sintasa,
enzima implicada en la síntesis de ácido α-aminoadípico. No obstante, la retroinhibiciónpor lisina no
parece ser un factor limitante en la producción industrial del compuesto. Otros elementos
reguladores son: la concentración de fosfato, de glucosa y de ionamonio.2

Las células de Penicillium son crecidas usando una técnica conocida como «fed-batch» (cultivo de
lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de estrés y, por ende, producen
penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son también importantes porque
la glucosa inhibe a la penicilina mientras que lalactosa no. El valor del pH, los niveles
de nitrógeno, fosfato y oxígeno son ta

Cómo se descubrió la penicilina


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La penicilina fue uno de los primeros antibióticos que se inventaron y también uno de los
que más se utilizaron en todo el mundo. Durante años, gracias a los descubrimientos de su
creador Alexander Fleming, los antibióticos a base de penicilina han salvado la vida de
millones de personas, razón por la cual esta invención constituye una de las más
importantes de la historia. No es necesario añadir mucho más, hoy hablaremos sobre qué
es y cómo se descubrió la penicilina.

¿Qué es la penicilina?
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Comencemos con lo más sencillo, qué es la penicilina , por qué es tan importante y por
qué, entre otras cosas, ha convertido a su inventor en premio Nobel. Las penicilinas son un
determinado conjunto de antibióticos con la capacidad de eliminar las bacterias que
causan infecciones en el cuerpo humano. Estos antibióticos son originados a partir de una
particular especie de hongo conocida como Penicillium y también sirven para prevenir
infecciones bacterianas, especialmente aquellas que son provocadas por las bacterias
positivas de Gram, de las cuales ya hemos hablado en oportunidades anteriores.
Las penicilinas constituyen uno de los primeros antibióticos utilizados de la historia para
tratar infecciones y otras enfermedades serias, de hecho, todavía se las utilizan de forma
regular en la medicina moderna. Todas las penicilinas son antibióticos β-lactámicos (beta-
lactámicos), es decir, moléculas antibióticas con núcleo β-lactámico y existen diferentes
tipos de penicilinas, cada una de ellas reacciona contra las bacterias en diferente grado,
algunos de los tipos de penicilinas más empleados son:
 Ampicilina
 Amoxicilina
 Flucloxacilina
 Fenoximetilpenicilina

¿Cómo se inventó la penicilina?

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La penicilina fue el primer antibiótico empleado en medicina y su descubrimiento es


atribuido a Alexander Fleming, quien junto a otros científicos médicos obtuvieron el premio
Nóbel de medicina en 1945, mención más que merecida tras semejante aporte. El
descubrimiento de la penicilina ocurrió de una forma un tanto casual y fue relatada por el
propio Fleming, quien en la mañana del 28 de septiembre de 1928 se encontraba
estudiando cultivos de bacterias en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary, en
Londres.
Fleming se encontraba estudiando bacterias de estafilococo para entonces pero, luego de
ausentarse casi por un mes de la ciudad de Londres, olvidó una placa de petri en la que se
contenían bacterias cerca de una ventana abierta. Al regresar a sus experimentos, se
encontró con que su experimento se había estropeado pues las muestras se habían
contaminado con una especie de moho que había entrado con el viento.
La bendita curiosidad de Fleming hizo que el científico en lugar de tirar su experimento
arruinado a la basura, colocase su placa de petri al microscopio. Lo que observó fue que
no solo el moho había contaminado todo el contenido de la placa, sino que alrededor de
éste, había un claro, una zona limpia en la que el moho había matado a las bacterias.
Luego de identificar el moho como hongos de Penicillium, Fleming fue optimista acerca de
los claros resultados: el Penicillium eliminaba las mortales bacterias Staphylococcus de
una vez por todas.

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Aunque, al poco tiempo, nuestro héroe perdió un poco la confianza al cuestionarse acerca
de cuán posible era utilizar este hongo como antibiótico en realidad y cuán seguro era para
el cuerpo humano, sus numerosas investigaciones, pruebas y ensayos clínicos le dieron la
seguridad necesaria para desarrollar y completar el descubrimiento. En este punto, mucho
tuvieron que ver sus colegas universitarios, entre ellos, Sir Howard Florey y Ernst Chain,
ambos de la Universidad de Oxford y con quienes comparte el Nobel.
Finalmente, luego de que los colegas de Fleming demostraran que la penicilina podía
utilizarse perfectamente en los humanos como un antibiótico, se probó por primera vez en
humanos. Orvan Hess y Bumstead Juan fueron las primeras personas en utilizar la
penicilina como antibiótico y los resultados fueron un completo éxito. Desde entonces,
los antibióticos de penicilinas han salvado una enorme cantidad de vidas en el mundo
entero.
Bien, muy interesante ¿no lo crees? La forma en la que Fleming hizo su descubrimiento es
simplemente fascinante, ¿cómo crees que habrá reaccionado? ¿Sabías que a lo largo de
la historia, muchos otros descubrimientos han ocurrido por accidente? ¿Conoces algún
otro ejemplo?