Sepse Décio Diament Murillo Santucci Cesar de Assungao André Villela Lomar CONCEITO «que evoluem para a sepse. Outros termos como fungemia, pa rasitemiae viremia descrever, respectivamente, a preseaga Do grego, sepsis (putrelacio de matérias ou tecidos emia SP br organicos). E a resposta inflamatdria sistémica 3 infeccao _‘* fng0s,parasitase virus no sangue, grave decorrente de qualquer tipo de microrganisme (bac- Outras docngas graves, como traumatismos de grande térias, virus ou fungos). Sugere-se nallteratura internacio- _Porte,pancreatitese queimadurasextensas, podemdesencadear nal usar o termo sepse no lugar de septicemia, porque este #490 sstémicarinflamatriasinditinguiveis, daquela de- titimo nso descreve adequadamente agravidade da condi cottente da sepse, Para evitar a confusto, essascondies sto ‘ho, testringindo o processo patolégico & circulagdo san- _deseritas como Sindrome da Resposta Inflamatéria Sistémica uinea, quando na eaidade os tecidos também participa —__(Sistemic Inflammatory Response Syndrome ~ SIRS), Dentro ativamente do processo. A comprovagio da existéncia de esse contexto pode-se considerar a sepse como uma SIRS de- ta focoincil ou da presenga de microrgenismos também 38,3°C ou hipotermia < 35°C inflamatoia | » Taquicardia> 80 bpm ou 2 desvios-padréo acima do valor normal pare a dade sistmica (SIRS) | » Taquipnela > 20 rpmimin ‘ou Paco, < 32 mmHg, ‘ou necessidade de ventlagso mectnica + Leucocitose > 12.000 célulasimm? ‘ou < 4.000 céulasimm?. (ou > 10% de bastonetes. Sense SIRS decorrente de infecco sstémica documentada ou suspeita ‘Sepse grave Sepse com pelo menos um snal de hipoperfusdo ou dstuncio arganica, Sintomas ou sinais deseritos para SRS. ‘Ateracia do estado mental. Edema signifcativos ou balangohicrco posto (> 20 kglmLika em 24 horas) Hiperaicemia(alceria > 140 mg/l) na auséncia de dabetes. Hipoperfusto cutinea ou led reticular. Hipotensia arterial (PAS < $0 mm Hg, PAM < 70 mmHg; ou uma dminuiglo na PAS > 40 mmHg, em adultos ou > 2 desvo-padro abaxo dos valores normals para 2 iade Enchimento caplarperifrico lento (> 3s) Hiperactatema > 2 mmol. (ligira com ciurese < 0,5 ka/mUskah, por pelo manos 2 horas apesar de ressuscitao volémica adequada ou necessidade de oidse ou aumento da creatnina > 0,5 mo. Plaquetopenia (< 100.000/rm) ou alteragoes da coagulagdo(RNI> 1,5 0uTTPA > 60s). Lesd0 pulmonar aguda:sinome da angistaresprateria aquca (SARA). Hipéxsa arterial (P20,/FiO; < 300) Disfungio cardiaca no ececardiograma, leo paaltico, Hiperbilrrubinemia (oltre total > & maja). Proteina C-eatva > 2 desvo-padrdo do normal Procakitonina >2 desvo-padrao do normal Choque séptico Sepse grave com: PAN < 60 mg (ou < BO mig para hipertensos) apésreposicio volérrca adequada (20 230 kg/nLikg de Creatinina > 2 mafdl, Bilrubina > 2 mala. amido ou 40 a 60 kalmikg de SF0,9% ou Ringe Necessidade de drogas vasoativas para manter 2 PAM > 60 mig ou 80 mmHg para hipertensos. (Dopamina> 5 ughko/min ou noradrenalina ov adrenalina até 0.25 wokkami. Lesi0 pulmonar aguda com PaOF10, < 250 na auséncia de pneumaria, como foco de infeccSo. Lesdo pulmonar aguda com PaQyf10; < 200 na preserca de pneumonia, como foco de infeccsa. internacional (do inglés, nternatonal rate norm TPA: tempo de tromboplastna parcial ativada; PAS: pressdo arterial sstlca; PAM: press2o arterial média, IN: 13780 normalzada {ebre tifoide (Salmonella typhi), as bactérias gram-postivas predominaram como causa de sepse, em sua maiora, alé 05 anos de 1940. partir da década de 1950, comegaram a sur gir infecgdes hospitalares esuperinfecgdes em decorréncia do ‘uso extensivo de penicilinas,tetraciclinas e sulfas. Desde en- ‘io, as bactérias gram-negativas passazam a prevalecer até cerca da metade da década de 1980, quando passou a haver creseimento da incidéncia de bactérias gram-positivas, nota damente as estailococos (5. aureus eS epidermidis) e alguns cestreptococos, como o Enteracoccus faecalis, A sepse que en- contrames alvalmente é uma doenca do progresso médico, relacionada com procedimentos clinicos e cirrgicas invast vos, terapéutica imunossupressora e prolongamento da vida de pacientes com doencas degenerativas 0 sepse também esté cada ver mais relacionada com 0 ambiente hhospitalar e com os procedimentosinvasivos realizador. oplisicas, A. EPIDEMIOLOGIA Pelo fato de nto ser uma doenga de notificagao comput séria,exislem poutcas estimalivas confidveis que possam re fletir areal ineidéncia da sepee na popslacio em geral. Nos Estados Unidos, algumas estimativas de 20 a 25 anos atris, relatavam a acorréneia de 300 a 500 mil casos por ano, com ‘uma letalidade entre 30 ¢ 50%. A tendéncia tem sido de au- mento da incidéncia com o tempo, passando de 7,06 episs- «dios por 1.000 admissGes hospitalares, em 1965, para 12.75, cpisédios em 1974, com um niimero de faalidades « crescente, De 1979 a 1987 a incidéncia de sepse naquele pais aumentow em 139%, passando de 73,6/100,000 pacientes para 175,91100.000, sendo que o maior erescimento foi na faixa litia maior gue 65 anos. A tendéncia de creseimento do ni- mero de casos persste até as dias atuais, Um estudo epide- mioldgico recente (Angus, 2001) estimou a ocorréncia de 751 smibémaCapitulo 3 | Sepse rl casor por ano, sendo que mais da metade apresentavam comorbidades subjacentes, ¢ 21% eram em pacientes cirirgi- coz. Como se observa em varios estudos, as [aixasetérias ex gemas sio mais euscetiveis: or recém-nascidos, pela imaturi- dade do sistema imunolégico e; os idosos, pela condigio de senescéncia, A maior proporgio de casos acorre apés a sexta <écada de vida, ea incidéncia & muito baixa em pacientes jo vvens, om menos de 40 anos de dade, Assim, no estudo ame ano, aineidéneta variando de 5,3/1.000 habitantes nos menores de 1 ano, pas sando porincidéncias de 0,2/1,000, na faixa eldria entre Se Ld anos, e crescendo novamente até5,3/1.000, na faixa entre 60¢ 64 anos, ¢ aumentando ainda mais, para 26,2/1.000 nos saiotes de #5 anos. A incidéncia média € de 3/1,000 habitan- {es ou 2,26/100 saidas de internagses hospitalares, O nimero Ae casos € maior nos individuos acim de 65 anos (58,38) ¢ pos adultos jovens, o mimero de casos tem aumentado por conta da aids. A incidéncia vem crescendo cerca de 1,5% a0 ano, not Gllimos anos. A idade média dos alingidos & de 63,8 anos, ¢49,6% so do género masculino, Excluindo os casos de aids, a incidéncia se iguala entre os géneros:2,87/.000 para o género masculino versus 2,83/1.000 para o feminino. Nas sulheres as infecgdes mais frequentes si0 aquelas do trato geniturindrio,¢ nos homens sto as respirators, A mortalidade geral & de 28,6%, correspondendo a 8.3% Ae todas as mortes ocorridas naguele pais, em. 1995, A taxa de mortaidade para o géneto masculino & de 29.3%, um pouco smaisalta que do género feminine, que é de 279%, Nos pacin tes portadores de doengas preexistentes a letalidade € maior assim como nos pacientes clinicos e nagueles internads, ex cenlzos de terapia intensiva, certamente por serem de maior gravidade. Os extremos de idade tém maiorestaxasde mortal dade, sendo que nas criancas ela € de 10%, enquanto nos idosos taxa sobe para 384%, Aletalidade também ‘sumenta nos casos com maior niimeto de disfengGes orgini- «as. O tempo de permanéncia médio em hospitis € de 19 2 20 714, com 0 objetivo de reduzir as necessidades de doses de varopressor ou otimizar a hemodinémica Profilaxias das dlceras de stress e da trombose venosa profunda Pacientes sob o risco de desenvolver dleera de stress (ventlagio mecinica, coagulopatia instabilidade hemodina. sica) devem reccher profilaxia com bloqueadores de recep. totes H2 ou por inibidores de bombs de protons. Isso com, base no risco que existe entre pacientes graves internadas em, UTE, visto que nao hé estudo realizado com a populacio es pecifica de pacientes com sepee grave, ea grande parte desta populacio apresentafatores de ricco. A fisiopatogenia da sepse esté associada ao aumento da resposta inflamatéria, sendo que ela interage com a ativacio da congulagio, Tanto a respostainflaratoria quanto a ativa ‘io da coagulagio sio mecanismos que mutwamente se est mula, Pode-se dizer que a0 deflagrar a ativagio da coagu: lagio por mediadoresinflamatérios, componentes da cascata| de coagulagao contsibuem para a exacerbagao da resposta inflamatéria, A agio da resposta inflamatéria sobre a coagulacio acarrela disfuncio endotelial,ativacio da agregagio plaque- téria, ativacio do fatortecidual, comprometimento da antico agulacio e supressio da atividade fibrinolitica, Dessa forma, ‘0s pacientes que se encontram em um estado pré-trombético, apresentam risco maior para o desenvolvimento de trombose vvenosa profunda, quando comparados com a populacio geral pacientes internadas em UTE, F recomendado sempre que ppossivel o uso de heparina ndo fracionada (HN) ou heparina idebaixo peso molecular (HBPM) astociada a dispostivos de ‘compressio pneumética intermitente, nos membros inferio res. Nos casos em que o clearance de creatinina do paciente {for inferior «30, zecomenda.te dar preferénesa a0 uso de dal leparina ou outra forma de IBPM que tenha basxa excrecio renalowainda HNF. Nos casos em que exislacontraindicacio ‘a uso de heparina, como trombocitopenia grave, coagulop2- tia grave, eangramento ativo, nfo ze recomenda o uo de far- .coprofilaxia e deve-se preferir os dispostivos de compres- sio pncumética intermitente, desde que nio exista a contraindicagio para o uso dees Assim que o ricco diminui, deve ser institut a profilaxiafarmac; Suporte nutricional Durante a sepse grave e choque séptica ocorre um verda deiro autocanibalismo do organismo. Fm razao da elevada de ‘manda metabélica,o paciente necessita mobilizar suas reser vas energétiens para a manutencto ealériea do metabolismo. retant, oferecer calorie em demasia nio & benéfico a0 pacient,e pode levar a um estado de superalimentagio (over feeding), que acarretard em complicagies metabélicas. Assim, aceta-se 0 termo de hiponutricio permissva, 20 manter ape- ‘nas as minimas necessidades do organismo, 20 225 kealidia, durante a fase aguda da doenca. Preferencialmente, a via de audministragio da dicta deve ser & oral; entretanto, em muitas sitaagies em que o paciente se encontrar sem condigdes dein- sgesta oral, ava prefeencial passa a sr a enteral. Deve-se pro- curar tentariniciar a nutrigio precacemente, dentro das pri meiras 48 horas, apés a estabilizacio da perfusio tecidual ¢ Ihemodinamica, com baixa oferta calorica, cerca de 500 keal/ dia, eprogredir a oferta calérica de acordo com a aceitagio do ppaciente, Nao hé pressa em atingie a meta caldrica de 20 a 25, kkalidia, que pode ser atingida ao logo dos primeitos sete dias Durante essa fase deve-se dar sempre preferéncia¢ tentar ini iar dicta por via oral ou enteral. Muitas vezes, 0 paciente apresenta disfungio do tato digestivo, caracterizado por gas Uwoparesia eileo paralitico, « que pode dificultaro inicio ¢ a progressio do suporte nutricional. Para complementar as ne ‘cessidades caléricas ou mesmo quando nio ge consegueiniciat ‘6 euporte nulricional deve-se preserever a complems ‘com solucio glicosada. A nutricio parenteral total (NI sor evilada como pretcrisio ieolada ou como complementacio A dicta enteral Se nio houversituagées de risco, como desnu- lwicio grave, a NPT deve ser iniciada apés os primeiros sete dias de tentatives de suportenutriciona enteral Nao bi evidéncias que os pacientes suportem o uso de dietas com componeates imunomoduladores, como arginina ‘ou glutamina, nos casos de sepee grave ou choque séplico, OUTRAS ABORDAGENS TERAPEUTICAS NA SEPSE Apesar da antibioticoterapia ¢ das medidas de suporte vital, sepse continua sendo uma das maiores causas de mor- Didade e mortalidade, principalmente em imunossuprimidosCapitulo 3 | Sepse cepolitraumatizados. As taxas deletalidade entre 30 70% si relatadas com frequénciana literatura médica, Por iso surgi- ram novas abordagens visando modular o sistema imune € ajudar a combater essasinfecgdes de maneira mais eficaz. A Imunoterapia dirigidaa bloquear, antagonizar ou modular os cfeitos de virios mediadores tem sido intensamente pesquisa «is, com resultados promissores, em alguns casos, e grandes ecepges em outros. ANTICORPOS POLICLONAIS Preparasdet de imunoglobulinas policlonais para o uro intravenoso tém eficdcia comprovada no tratamento e profi- laxia da sepse nas situagbes de deficineia de imunoglobul- jas, como a que acorre em recém-nascidos com peso abaixo 4 1.500 g, #ssa abordagem nao protege contra todos os tipos 4e infecsio, ¢ € necessério complementaro tratamento com plasma fresco para suprir deficiéncias de complemento ¢ op soninas, Recomendam-se doses de 500 mg/kg, repetidas a cada I ou 2 semanas, Preparagdes de imunoglobulinas poli valentes hiperimunes sto promissoras para 0 combate & in feegoes especificas, A imnoglobulina biperimune antics tweptacoco do grupo B ¢ mais efieaz para proteger contra Infeccdes causadas por esse patégeno, em modelos experi rnlais. A mesma abordagem pode ser wsada para infecgbce por Haemophilus influenzae e Streptococcus prewmoniae Anticorpos policlonais dirigides contra epitopes co- uns a todos os LPS, como o antissoro JS, demonstraram sficécia para o tratamento de sepse com bacteremia por gram-nogativos, reduzindo a mortalidade significativamen {c, prineipalmente nos pacientes em choge. Todavia, 0 ests do inicial tem falhas metodoldgicas importantes ¢ sew rest lado ndo pode sor considerado vilido para todos o easor de sepse. A imunizacao de voluntérios para obtengio do antis- soro]5 é dificil, cada doador responde apenas a uma imuni- zagio.A obtencio de doadores em escala industrial é econo- sicamente invidvel,além de trazero rsco de transmissio de doengas, e por isso essa abordagem foi substtuidapela abten- sao de anticorpos monoclonais antiendotoxina. ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-LPS A atividade anti-LPS do antisoro J5 & dizigida contea epitopas localizados no ipidio A, e€exereida, prineipalmen: (6, por imnoglobulinas da classe IgM. Esses anticorpos, iso lados de clones de linfécitos B de bago humano de pacientes cxplenectomizador ¢ previamente vacinados com LPS‘, protegem animais do desafio com doses de LPS sulicientet parainduzir a reagio de Shwartzman e também contra a bac- {eremia etal por germes gram-negalivos. Apresentam (am- ‘bém reatividade eruzada contra uma ampla gama de LPS de iversas espécies de bactéras gram-negativas, Exstiram dois tipor de anticorpos monoclonais antlipidio A, um derivado de humanos (HA-LA, Nebacumab, Centocor, USA), e outro derivado de camundongos (BS, Xomen, Xoma, USA). 0 HA- “A foi utiizado em estudo multicéntrico, em pacientes sép- Licos, comparado com placcho, e reduziu a mortalidade e a morbidade da sepse, edo choque séptica de forma significat- va, Todavia, 0 efeito sé fot demonstrado em pacientes com bacteremia comprovada por gram-negativos, populagso esta ‘que correspondia apenas a um terco do total de pacientes es tudados, Analisando a populagao total ndo se observa efito algums, O anticorpo murino KS, estudado da mesma forma, mostrow eficicia somente no subgrupo de pacientes com sep 4, sem chogue, além de reduszir a ineidéncia de DMOS, Nao apresentou efestoalgum no grupo de pacientes com choque séptico refratstio. Estudas subsequentes, com populagiee imaiores e cortesies metodoldgicasfalharam em demonstrar «qualquer eficécia em termos de aumento de sobrevida, com a uuilizagio desses anticorpos ¢ um estudo foi interrompido prematuramente, por causa do excesso de mortalidade no grupo tratado com HALA. Esse incremento da mortalidade pelo HALA foi confirmado em estado experimental com aes submetidos & infeceio peritoneal com E. col 5. Apés cextenso debate na literatura médica, conelui-se que estes an- \icorpos tém poco o nenhum efeito em termos de sobrevi- Sa nos pacientes com sepze e choque séptico, alm de existi- tem diividas quanto a0 seu poder neviralizante de LPS, ‘mecanismo de agio ereprodutibilidade de efeitos, ‘OUTRAS ABORDAGENS ANTH-LPS “Estudos experimentais demonstram que 0 LPS pode ser removido do plasma por meio de adzor¢io por substinciae com afinidade pela toxina, como a polimixina B, carvio ati- vvado ¢ Kaolin-Pectina. Outras substincias como a LBP, 05 receptores CDM solves, of antagonistas de LPS, como o li pidio X eo monofosfori-lipidio A, ea proteina bactericida de neutrOfilos (BPL, buctericidal/permeability increasing protein) parecem promissoras. Mais estudos controlados sao necessé ros para determinar areal eficieia dessas abordagens. ABORDAGENS RELACIONADAS COM A CITOCINA, E OUTROS MEDIADORES ‘A partir do conhecimento da participagio das cxocinas no desenvolvimento da sepse e do choque séptico surgiram divereas modalidadesterapéuticas visando inibir ou modula fs efeitos dessas moléculas. A wtilizagio de anticorpos anti ‘TNF-a ou IL-1, drogas bloqueadores da producdo de TNF-a 08 cilocinasinibtérise, como aIL-Ira,e abordagens diversas visando mediadores individuaie da sepee, como o éxido nit co, as prostaglandinas, os leucotrienos, os radicais livres de ©,, a bradicinina e etc, resultaram em desapontamento, A. saioria das estudos visando blogueio de um mediador espe cifico mosteou ineficécia ou beneficios mito pequenos em. subgrupos de pacientes. Um estudo que utlizau receptores sohiveis de TNE-a fundidos a anticorpos, formando uma, proteina guimérica, resultou em aumento da letalidade no supo submetido & droga, e fos precocemente inlerrompido, Exe resultado ilustra a complexidade do papel das citocinae na respostainflamatitia e ugere que a supressio da ativida edo TNF-a, deforma muito intensa, pode resultar em inca pacidade em combater a infeccio, Os diversos estudas de ini bigio de mediadores serviram para mostrar que nao € fil modular a resposta inflamatéria, atwando em apenas um ponto espectiico da rede de mediadores. Quando wma citoc za é inibida na circulacdo, nao hé garantia que serd inbida nos lecidos e outros mediadores podem compensar 8 inibi fo. Nenhuma medida isolada teve, tem ou teré sucesso em. 1363Parte I | Bactérias e micobactérias 1364 conseguir reverter os distirbios imunolégices, inflamaté Hos, metabélicos ¢ hemodinimicos da sepse. Em resumo, nto cxiste uma "bala migica” ov droga miraculosa que cure pacientes em sepze. Medidae conjuntse, com atuagio em di versas frentes,sio necessériae BIBLIOGRAFIA CONSULTADA. Amerian Collegeof Chest Physicians/Socely of Cetical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ fallare and guidelines fr the use of innovative therapies in sepsis Crt Care Med. 1992;20(6:864-74 ‘Angus, Linde-Pwible WT, Lidicker J ea. fpdemiology of severe sepsisin the United States: Analysis of incidence, outcome andassociated costs of care, iitCare Med 2001,29(7)1508-0 Annane 0 Belizsant ,Cavaillon JM, Septic Shock. Lancet, 2005365:63-78, Balk RA, Casey LC (eds). Sepsis and Septic Shock. Cit Cae Cin, 2000: (2:178-371. 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