— Capitulo 25 EL METABOLISMO ENERGETICO: INTEGRACION _ Y ESPECIALIZACION DE LOS ORGANOS 1. Principales vias y estrategias del metabolismo Hasta este punto de nuestra narracién hemos estu- enargético: Resumen diado todas las principales vias metabélicas del meta- bolismo energético. Por consiguiente, nos encontra- 2. Especializacién de los érganos mos ahora en posicién de considerar cémo los orga- oan nismos, los mamiferos en particular, orquestan la sin- fonia metabélica para cubrir sus necesidades energéti- ee cas. Asi pues, este capitulo empieza con una recapitu- C. Tejido aciposo lacion de tas principales vias metabilicas y de sus D. Higado sistemas de control. A continuacién, considera como se distribuyen estos procesos entre los diferentes 6r- 3. Adaptacion metabolica ganos del cuerpo, y finaliza con una discusién de A. Ayuno como se comporta el cuerpo frente al desafio metabo- atoteee ee lico del ayuno y cémo responde a la pérdida de control resultante de la diabetes mellitus. 1. PRINCIPALES VIAS Y ESTRATEGIAS DEL METABOLISMO ENERGETICO: RESUMEN La Figura 25-1 indica las interrelaciones entre las principales vias metabolicas implicadas en el metabo- lismo energético. Revisemos estas vias y sus mecanis- mos de control.780 Seccién 25-1. Principales vias y estrategias del metabolist smo energético: resumen ucosa Gluctigeno Traciigicerces slucosa 6 exo _aluedgeno| | || sucoigeno sintesis | |] tsicitaicerl ostatasa (| {quirasa “sintasa}} J fostoniasa de racic |) pasa ‘sensible sa hormonas" Glucoza 6 fostato eos grass Broxidacion peta steal edo a fs via de tas er oan | . woe | AN ar =~ Shwe NAPDH NADH + FADH, NADPH vos oes Prato Laciao prom fe Ee) setiioem rem ces EE tescows || Cnemteen—) 5 crtongasa I YK cuerpo cotincos pnbokiea ceegncn |. Glucélisis (Capitulo 16) La degradacion metabolica de la glucosa empieza con sti conversion a dos moléculas de piruvato, con la generacion neta de dos moléculas de ATP y dos de NADH, En condiciones anaerdbicas, el pi- ruvato es convertido a lactato (0, en levadura, a etanol), con el objeto de reciclar el NADH. No obstante, en condiciones aerobicas, cuando la glu- célisis sirve para preparar glucosa para su ulterior oxidacion, el NAD" es regenerado a través de la fosforilacion oxidativa (ver mas adelante). El flujo de metabolitos a través de la via glucolitica es controlado mayoritariamente por la actividad de la Figura 25-1 Principales vias de! metabolismo energetico, fosfofructoquinasa (PFK). Este enzima es activado por AMP y ADP, cuyas concentraciones aumentan al incrementarse la necesidad de metabolismo energético, y es inhibido por ATP y citrato, cuyas concentraciones aumentan cuando la demanda de metabolismo energético ha disminuido, La PFK es activada también por fructosa-2,6-bisfosfato, cuya concentracion viene regulada por los niveles de glucagon, adrenalina y noradrenalina, por media- Gion del AMPe (Secci6n 17-3F). Los niveles de F2,6P en higado y musculo estan regulados de manera opuesta: un incremento de [AMPe} causa una disminucién de [F2,6P] en higado y un incre- mento de [F2,6P] en musculo.Capitulo 25. El metabolismo energético: integracion y especializacién de los érganos 781 2. Gluconeogénesis (Seccién 21-1) Los mamiferos pueden sintetizar glucosa a partir de diferentes precursores, incluyendo piruvato, lactato, glicerol y aminodcidos glucogénicos, a tra- vés de vias que tienen lugar principalmente en higado y rifion. Muchos de estos precursores son convertidos a oxalacetato que, a su vez, es conver- tido a fosfoenolpiruvato y, a continuacion, a gluco- sa, a través de una serie de reacciones que en gran parte invierten la via de la glucdlisis. Las etapas irreversibles de la glucélisis, aquellas catalizadas por PFK y hexoquinasa, se evitan en la gluconeo- genesis mediante reacciones hidroliticas cataliza- das por fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa) y gluco- sa-6-fosfatasa, respectivamente. FBPasa y PFK pueden ser, al mepos en parte, activas simulténea- mente, creando un ciclo de sustrato. Este ciclo, y la regulaci6n reciproca de PFK y FBPasa, son impor- tantes en la regulacion de la velocidad y la direc- ion del flujo a través de la glucélisis y de la gluconeogénesis (Secciones 16-4 y 21-1B). 3. Degradaci6n y sintesis del glucégeno (Cap. 17) EI glucogeno, la forma de almacenamiento de la glucosa en los animales, se halla sobre todo en higado y misculo. Su conversion a glucosa-6- fosfato (G6P), para entrar en la glucdlisis esta cata~ lizada, en parte, por la glucégeno fosforilasa mien- tras que la via sintética opuesta esta mediada por la glucogeno sintasa. Estos enzimas estan regulados re- ‘iprocamente por reacciones de fosforilacién /desfos- forilacion, catalizadas por cascadas amplificadoras ‘que responden a los niveles de las hormonas gluca- gon y adrenalina por mediacion del AMPc. Degradacién y sintesis de los 4cidos grasos (Gecciones 23-1-23-5) Los Acidos grasos son degradados en incrementos de unidades C, mediante la B-oxidacién, dando lugar a acetil-CoA. Son sintetizados a partir de este compuesto a través de una via diferente. La activi- dad de la B-oxidacion varia con la concentracion de Acido graso. Esta, a su vez, depende de la actividad de la triacilglicerol lipasa “sensible a hormonas” en el tejido adiposo, la cual es estimulada, median- te reacciones de fosforilacion/desfosforilacion re- guladas por AMPc, glucagon y adrenalina, e inhibida por insulina. La velocidad de sintesis de acidos gra- 508 varia con la actividad de la acetil-CoA carboxila- sa, activada por citrato e inhibida por el producto de la via, palmitoil-CoA. La sintesis de acidos grasos esta sometida a regulacién a largo plazo a través de alteraciones en las velocidades de sintesis de los enzimas de este proceso, estimuladas por la insulina inhibidas por el ayuno. Ciclo del acido citrico (Capitulo 19) El ciclo del acido citrico oxida acetil-CoA, el pro- ducto coman de degradacién de glucosa, écidos 4. 2. grasos y aminoacidos cetogénicos, a CO, y H,O. con la produccién concomitante de NADH y FADH,. Muchos aminodcidos glucogénicos pue- den ser también oxidados en el ciclo del acido citrico, a través de la degradacién a uno de sus intermediarios (Seccion 24-3). Las actividades de los enzimas encargados de regular el ciclo del aci- do citrico, citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y a-cetogiutarato deshidrogenasa, son controladas por la disponibilidad de sustrato e inhibicién me- diante retroalimentacién por los intermediarios del ciclo. >. Fosforilacién oxidativa (Capitulo 20) Esta via mitocondrial oxida NADH y FADH, a NAD* y FAD, con la sintesis acoplada de ATP. La velocidad de la fosforilacion oxidativa, que esta estrechamente coordinada con los flujos metabéli- cos a través de la glucélisis y el ciclo del acido citrico, depende, en gran parte, de la concentracion de ATP, ADP y P,, Via de las pentosas fosfato (Seccion 21-4) Esta via funciona para generar NADPH, para usar- lo en la biosintesis reductota, asi como el nuclesti- do precursor ribosa-5-fosfato, a través de la oxida- cién de G6P. El paso generador de flujo esta catalizado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que esté controlada por el nivel de NADP*. La capacidad de los enzimas para distinguir entre NADH, que se utiliza principalmente en el metabolis- ‘mo energético, y NADPH, permite que el metabolismo energético y In biosintesis se regulen independiente- mente. . Degradacién y sintesis de aminoacidos (Secciones 24-1-24-5) Los aminoacidos en exceso pueden ser degradados a intermediarios metabolicos comunes. La mayoria de estas vias empiezan con una transaminacién del aminodcido a su correspondiente a-cetodcido, se- guida de la transferencia del grupo amino ala urea a través del ciclo de la urea. La leucina y la lisina son aminodcidos cetogénicos, ya que pueden ser convertidos solamente a acetil-CoA 0 a acetoaceta- to y, por tanto, no pueden ser precursores de la glucosa. El resto de los aminoacidos son glucogéni os, ya que pueden ser, al menos en parte, conver- tidos a uno de los precursores de la glucosa -piru- vato, oxalacetato, a-cetoglutarato, succinil-CoA: 0 fumarato. Cinco aminoacidos son tanto cetogéni- cos como glucogénicos. Los aminoacidos esencia- les son aquellos que un animal no puede sintetizar por si mismo; deben ser obtenidos de fuentes vege- {ales y microbianas. Los aminoacidos no esenciales pueden ser sintetizados por los animales a través de vias que son generalmente bastante mas sim- ples que aquellas que sintetizan aminodcidos esen- Gales.782 Seccién 25-1. Principales vias y estrategias del metabolismo Hay dos compuestos que estan situados en Ia encruci- jada de las vias metabélicas anteriores: acetil-CoA y piruvato (Fig. 25-1). El acetil-CoA es el producto co- min de degradacién de la mayoria de los combusti- bles metabdlicos, incluyendo polisacéridos, lipidos y proteinas. Su grupo acetilo puede ser oxidado a CO, y H,O a través del ciclo del acido citrico y de la fosfori- lacién oxidativa o usado para sintetizar 4cidos graso: El piruvato es el producto de la glucélisis, la deshi drogenacién del lactato, y la degradacion de ciertos aminoacidos glucogénicos. Puede ser descarboxilado de manera oxidativa para producir acetil-CoA, com- prometiendo de este modo sus étomos para la oxida- con o la sintesis de acidos grasos. Alternativamente, puede ser carboxilado en la reaccién de la piruvato carboxilasa para formar oxalacetato, el cual, a su vez, aporta intermediarios al ciclo del Acido citrico o entra en la gluconeogénesis en forma de fosfeenolpiruvato, evitando asi un paso irreversible en la glucélisis. El piruvato es, por tanto, un precursor de varios aminoa- cidos asi como de la glucosa. Las vias anteriores tienen lugar en compartimentos celulares especificos. Glucélisis, sintesis y degrada- cién del glucogeno, sintesis de acidos grasos, y la via de las pentosas fosfato son mayoritaria o enteramente Figura 25-2 Interrelaciones metabdlicas entre cerebro, tejido adiposo, misculo e higado. Las flechas rojas indican las vias que predominan en el estado en que el organismo se halla bien futrido, cuando glucosa, aminoacidos, y dcidos grasos estan disponibles directamente procedentes del intestino, eos grsos | SU Tiacigicerles SE | Gicert nin ‘elds easos <— 00, + 1,0 SS cueroosceteicas energético: resumen citosélicas, mientras que la degradacion de los acidos grasos, el ciclo del Acido citrico y la fosforilacion oxidativa tienen lugar mayoritariamente en la mito- condria. Diferentes fases de la gluconeogénesis y de- gradaciGn de aminoacidos se efectian en cada uno de estos compartimentos. EI flujo de metabolitos a través de las membranas de los compartimentos esta mediado, en la mayoria de los casos, por transportadores especifi- cos que estin también sujetos a regulacién EI nimero enorme de reacciones enzimaticas que tienen lugar simultaneamente en cada célula debe ser coordinado y controlado estrictamente para satisfacer las necesidades de la célula. Esta regulacién se produ- ce a muchos niveles. Las comunicaciones intercelula~ res que regulan el metabolismo se realizan por la acciGn de ciertas hormonas, incluyendo la adrenalina, la noradrenalina, el glucagon y la insulina, asi como a través de una serie de hormonas esteroides conocidas como glucocorticoides (cuyas acciones se tratan en la Seccién 34-44). Estas sefiales hormonales desencade- nan un variado conjunto de respuestas celulares que incluyen la sintesis de segundos mensajeros, tales como el AMPc a corto plazo y la modulacién de las velocidades de sintesis de proteinas a largo plazo. A nivel molecular, las velocidades de reaccién enzimati- Cerebro Cuero eatncos 60, +H,0—> Glucose —— Protelnas =F Prwaio—t> CO, + Hx ——>Capitulo 25, El metabolism energético: integracion y especializacién de los érganos 783 ca estén controladas por fosforilacién /desfosforila- cién a través de reacciones amplificadoras en cascada, por respuestas alostéricas ante la presencia de efecto- res, los cuales son a menudo precursores o productos de la via metabolica a controlar, y por disponibilidad del sustrato. Por lo general, la maquinaria reguladora de vias catabélicas y anabélicas opuestas esta dis- puesta de tal manera que estas vias son reguladas re- ciprocamente. 2, ESPECIALIZACION DE LOS ORGANOS En esta seccion vamos a considerar cémo se hace frente a las necesidades especiales de los érganos del cuerpo de los mamiferos y cémo son coordinadas sus capacidades metabélicas para satisfacer estas necesi- dades. En particular, trataremos del cerebro, musculo, tejido adiposo e higado (Fig. 25-2). A. Cerebro El tejido cerebral posee una tasa de respiracion notablemente alta. Por ejemplo, el cerebro humano sélo constituye un 2 %, aproximadamente, de la masa del cuerpo adulto, pero es responsable del 20 % de su consumo basal de O;. Este consumo, ademas, es inde- pendiente del estado de la actividad mental; varia poco entre el suefio y la intensa concentracién que se requiere, por ejemplo, para el estudio de la bioquimi- ca. La mayor parte de la produccién energética del cerebro sirve para impulsar la (Na*-K*)-ATPasa de la membrana plasmatica (Seccion 18-3A), la cual man- tiene el potencial de membrana requerido para la transmision del impulso nervioso (Seccién 34-4C), De hecho, Ia respiracién de cortes finos de cerebro es reducida en més de un 50 % por la ouabaina, un inhibidor de'la (Na*-K*)-ATPasa (Seccién 18-3A). En condiciones normales, la glucosa sirve de tnico combustible para el cerebro (aunque, en ayuno pro- ongado, gradualmente, cambia a cuerpos ceténicos; Seccién 25-3A). En efecto, dado que las células cere- brales almacenan muy poco glucdgeno, requieren un suministro constante de glucosa desde la sangre. Una concentracién sanguinea de glucosa de menos de la mitad del valor normal de ~ 5 mM causa una disfun- cién cerebral. Niveles muy inferiores a éste, pot ejem- plo, los causados por una sobredosis importante de insulina, producen coma, dafio irreversible y, final- mente, la muerte. Una de las principales funciones del higado, por tanto, es mantener el nivel de glucosa en sangre (Seccién 25-2). B. Masculo Los principales combustibles del misculo son la glucosa, a partir del glucégeno, los acidos grasos y los cuerpos ceténicos. El misculo en reposo, bien ali- mentado, a diferencia del cerebro, sintetiza un alma- cén de glucégeno que comprende entre el 1 y el 2 % de su masa. El glucdgeno sirve al misculo como un deposito de combustible facilmente disponible, ya que puede ser convertido rapidamente a G6P para su entrada en la glucélisis (Seccién 17-1), El misculo no puede exportar glucosa porque care~ ce de glucosa-6-fosfatasa. Sin embargo, el misculo sirve al cuerpo como almacén de energia porque, durante el estado de ayuno, sus proteinas son degra- dadas a aminoacidos, muchos de los cuales son con- vertidos a piruvato que, a su vez, es transaminado a alanina. La alanina es entonces exportada a través de la corriente sanguinea al higado, que la transamina de nuevo a piruvato, un precursor de Ja glucosa. Dado que el misculo no participa en la gluconeo- genesis, carece de la maquinaria que regula este pro- ceso en los érganos gluconeogénicos, como el higado y el rifon. El misculo no tiene receptores para el glucagén, el cual, como se recordaré, provoca un incremento en los niveles de glucosa sanguinea (Sec- cién 17-3F). No obstante, el musculo posee receptores, de adrenalina, los cuales, por mediacion del AMPc, controlan el sistema de cascada de fosforilacion/ desfosforilacién que regula la degradacién y la sinte- sis del glucdgeno (Seccion 17-3). Este es el mismo sistema de cascada que controla la competicién entre glucdlisis y gluconeogénesis en el higado en respues- ta al glucagon. El sistema enzimatico, controlado por ‘AMPc, que sintetiza y degrada F2,6P en misculo actiia de manera opuesta al del higado, La concentra- cién de F2,6P, el principio activador de la PFK e inhibidor de la FBPasa, aumenta en muisculo cardiaco pero disminuye en higado en respuesta a un incre- mento en [AMP¢]. Por otra parte, el isoenzima de misculo de la piruvato quinasa que, como se recorda- 14, cataliza el paso final de la glucdlisis, no esta sujeto a fosforilacién/desfosforilacién como el isoenzima hepatico (Seccion 21-18). Asi, mientras que un incre- mento en AMPc hepético estimula la degradacién del glucégeno y Ia gluconeogénesis, lo que resulta en la exportacion de glucosa, un incremento en AMPc muscu- lar activa la degradacion del glucégeno y la glucélisis, lo que resulta en el consumo de glucosa. Por consiguiente, Ia adrenalina, que prepara el organismo para la accion (lucha 0 huida), actia independientemente del glucagon que, en concierto con ia insulina, regula el nivel general de glucosa en sangre La contracci6n muscular es anaerébica en condiciones de gran esfuerzo La contraccién muscular esta impulsada por la hi- drdlisis del ATP (Seccién 34-3B) y es, por tanto, final- mente, dependiente de la respiracion. El masculo es- quelético en reposo utiliza ~ 30 % del O; consumido por el cuerpo humano, La tasa de respiracion de un misculo puede aumentar hasta 25 veces en respuesta a.una gran cantidad de trabajo. Sin embargo, la velo- cidad de hidrolisis de ATP puede crecer en una canti-‘784 Seccién 25-2. Especializacin de los érganos dad mucho mayor. Inicialmente, el ATP es regenera- do por la reaccion de la fosfocreatina (Seccién 15-4C) Fosfocreatina + ADP = creatina + ATP (la fosfocreatina es sintetizada de nuevo en el mascu- o en reposo por la reaccién inversa). No obstante, en condiciones de maximo esfuerzo, tales como las que se dan en un sprint, el masculo tiene una provision de fosfocreatina para s6lo, aproximadamente, 4 s. Debe entonces cambiar a la produccion de ATP mediante glucdlisis de la G6P resultante de la degradacion del glucégeno, un proceso cuyo flujo maximo excede en mucho a los del ciclo del acido cittico y de la fosforila- cién oxidativa. Gran parte de esta G6P es, por tanto, degradada anaerdbicamente a lactato (Seccién 16- 3A), el cual, en el ciclo de Cori (Seccion 21-1C), es exportado a través de la corriente sanguinea al higado donde es convertido de nuevo en glucosa a través de la gluconeogénesis. La gluconeogénesis requiere ATP generado por fosforilacion oxidativa. De este modo, Tos misculos traspasan gran parte de su carga respira- toria al higado y, por consiguiente, también retrasan el proceso del consumo de O,, un fenémeno conocido como deuda de oxigeno. La fatiga muscular tiene una funcién protectora La fatiga muscular, definida como la incapacidad de un misculo para mantener un rendimiento dado, ocurre en ~ 20 5 en condiciones de maximo esfuerzo, Esta fatiga no se debe al agotamiento del glucogeno muscular. Mas bien, resulta de la generacién glucoliti- ca de protones, que puede hacer disminuir el pH intramuscular desde su valor en reposo de 7,0 hasta un valor de 6,4 (Ia fatiga no se debe, tal como habi- tualmente se cree, a la acumulacién de lactato por si sola, tal como se demuestra por la observacion de que os masculos pueden mantener un gran rendimiento a elevadas concentraciones de lactato si el pH se man- tiene cerca de 7,0). El mecanismo por el cual el incre- mento.de acidez causa la fatiga muscular es oscuro. Una posibilidad razonable es que la PFK, el enzima que controla el flujo glucolitico, tiene actividad redu- cida a pH bajo. En cualquier caso, parece probable que este fendmeno sea una adaptacién que impida que las células musculares se suiciden por agotamien- to de su provision de ATP (recordar que la glucélisis y otras vias que generan ATP deben ser cebadas por ATP), El coraz6n es, en gran medida, un érgano aerdbico El corazén es un drgano muscular, pero que debe mantener una actividad continua en vez. de intermi- tente. El misculo cardiaco, salvo en los cortos perio- dos de extremo esfuerzo, depende enteramente del metabolismo aerébico. Esta, por tanto, dotado de abundantes mitocondrias; éstas ocupan hasta el 40 % de su espacio citoplasmatico, mientras que algunos tipos de masculo esquelético estan casi desprovistos de mitocondrias. El coraz6n puede metabolizar acidos grasos, cuerpos cetonicos, glucosa, piruvato y lactato. Los acidos grasos son el combustible escogido por el coraz6n en reposo. Ante la imposicion de una gran cantidad de trabajo, el coraz6n incrementa en gran medida la velocidad de consumo de glucosa, que procede principalmente de su limitado almacén de sglucogeno, C. Tejido adiposo El tejido adiposo, que consiste en células conocidas como adipocitos (Fig. 11-2), esta ampliamente distri- buido en el organismo, aunque se presenta en mayor abundancia bajo la piel, en la cavidad abdominal, en el masculo esquelético, alrededor de los vasos sangui- neos y en las gléndulas mamarias. El tejido adiposo de un hombre normal de 70 kg contiene ~ 15 kg de grasa. Esta cantidad representa, aproximadamente, 590.000 kJ de energia (141 000 calorias de la dieta), que es suficiente para mantener la vida durante ~ 3 meses. Sin embargo, el tejido adiposo no es tinica- mente un depésito pasivo de almacenaje. De hecho, después del higado, es el tejido mas importante en el mantenimiento de la homeostasis metablica. EI tejido adiposo obtiene la mayor parte de sus Acidos grasos a partir del higado o de la dieta, tal como se describié en la Seccién 23-1. Los acidos grasos son activados mediante la formacién del co- rrespondiente acil graso-CoA y, a continuacién, son esterificados con glicerol-3-fosfato para formar los triacilgliceroles almacenados (Seccién 23-4F). El glice- rol-3-fosfato se origina a partir de la reduccién dela dihidroxiacetona fosfato, la cual debe ser generada en la glucélisis a partir de glucosa, ya que los adipocitos carecen de una quinasa que fosforile el glicerol endo- geno. Los adipocitos hidrolizan triacilgliceroles a acidos {grasos y glicerol en respuesta a los niveles de gluca- gon, adrenalina e insulina a través de una reaccién catalizada por una lipasa “sensible a hormonas” (Sec- cidn 23-5). Cuando el glicerol-3-fosfato se encuentra en abundancia, muchos de Jos acidos grasos asi for- mados son esterificados de nuevo a triacilgliceroles. Efectivamente, el tiempo medio de recambio para los triacilgliceroles en los adipocitos es sélo de unos po- cos dias. No obstante, cuando el glicerol-3-fosfato es escaso, los acidos grasos son liberados a la corriente sanguinea, La velocidad de incorporacién de glucosa por los adipocitos, que esté regulada por la insulina, asi como por la disponibilidad de glucosa, es también, por tanto, un factor de control en a formacién y movilizacién del triacilglicerol. La obesidad es consecuencia de un control metabélico anormal La obesidad es uno de los mayores problemas rela- cionados con la salud en el mundo desarrollado, La mayoria de las personas obesas (aquellas que estén, como minimo, un 20% por encima de sus pesos ideales) encuentran muy dificil perder peso y, cuandoCapitulo 25. El metabolismo energético: integracion y especializacién de los érganos 785 Jo consiguen, mantenerlo. Sin embargo, la mayoria de Jos animales, incluidos los humanos, tienden a tener pesos estables; es decir, si se les permite el libre acceso a la comida, comen sélo lo suficiente para mantener el llamado peso de “punto de set”. La naturaleza de la maquinaria reguladora que controla el “punto de set”, que en los individuos obesos pare- ce ser anormalmente alto, esté empezando a ser clari- ficada. Los individuos que fueron muy obesos en el pasa~ do, y que han perdido al menos 100 kg para alcanzar sus pesos normales, muestran algunos de los sinto- ‘mas metabélicos del hambre: estén obsesionados por la comida, tienen ritmos cardiacos bajos, no toleran el, frio y requieren una ingestion calérica un 25 % infe- rior a la de los individuos normales de estatura y peso similares. Tanto en los individuos normales como en los obesos, aproximadamente el 50 % de los acidos grasos liberados por la hidrdlisis de triacilgliceroles son esterificados de nuevo antes de que puedan aban- donar el adipocito. En sujetos que han sido obesos, esta velocidad de reesterificacién es s6lo del 35 al 40 %, un nivel similar al observado en individuos normales después de un ayuno de varios dias. Los adipocitos en individuos normales y obesos, por otra parte, son aproximadamente del mismo tamafo; la gente obesa tiene simplemente més células. De he- cho, las células precursoras de los adipocitos de indi- viduos muy obesos proliferan excesivamente en culti- vo, comparadas con las de sujetos normales o incluso moderadamente obesos (los adipocitos propiamente dichos no se replican). Dado que los adipocitos, una vez adquiridos, nunca se pierden, ello sugiere que estas células, aunque de tamafio muy variable, tien- den a mantener un cierto volumen fijo, determinando su metabolismo y, por tanto, el apetito. Desafortuna- damente, esta idea no ha conducido todavia a un método para rebajar los “puntos de set” de los indivi- duos con tendencia a la obesidad. Los individuos interesados en el estudio del control del peso corporal deberian notar que cantidades iso- caloricas de grasas y de carbohidratos no son equiva- lentes. Ello se debe a que solo un 3 % de la energia libre aprovechable de la grasa de la dieta es necesaria para convertirla en lipido del tejido adiposo, mientras, que un"23 % de la energia libre aprovechable del almidon se requiere para este fin, Cantidades isocal6- ricas de sacarosa y proteina proporcionan cantidades equivalentes de energia corporal. No obstante, la frac- iin de la energia de la dieta utilizada para la termo- génesis (Seccidn 20-3D) aumenta con la proporcién de carbohidratos en la dieta. D. Higado El higado es el centro de distribucién metabélica del organismo. Su funcién es mantener los niveles ade- cuados de nutrientes en la sangre para su uso por el cerebro, miisculos y otros tejidos. El higado se en- cuentra excepcionaimente situado para llevar a cabo esta mision, dado que todos los nutrientes absorbidos por los intestinos, excepto los acidos grasos, son libe- tados en la vena porta, que desemboca directamente en el higado. Una de las funciones mas importantes del higado es actuar como ‘“tampén” de glucosa en sangre. Esto lo hace capturando o liberando glucosa en respuesta a los niveles de glucagon, adrenalina e insulina, asi como a la misma concentracién de glucosa. Después de una comida que contenga carbohidratos, cuando la concentracién de glucosa sanguinea alcanza ~ 6 mM, el higado incorpora glucosa convirtiéndola a G6P. Este proceso esta catalizado por la glucoquinasa (Sec- cion 17-3F), que difiere de la hexoquinasa, el enzima glucolitico andlogo en otras células, en que la gluco- quinasa tiene una afinidad mucho menor por la glu- cosa (Ky = 10 mM para la glucoquinasa frente a < 0,1 mM para la hexoquinasa) y no es inhibida por GP. Las células hepaticas, a diferencia de las células del masculo y del tejido adiposo, son permeables a la glucosa y, asi, la insulina no tiene efecto directo en su captura de glucosa. Dado que la concentracién de glucosa en sangre es normalmente menor que la Ky, de la glucoquinasa, la velocidad de fosforilacién de la glucosa en el higado es, aproximadamente, propor- ional a la concentracién de glucosa sanguinea, Los demiés azticares absorbidos en el intestino, principal- mente fructosa, galactosa y manosa, son también con- vertidos a G6P en el higado (Seccién 16-5). Después del ayuno nocturno, el nivel de glucosa desciende hasta ~ 4 mM. El higado evita la disminucion por debajo de este nivel liberando glucosa a la sangre, tal como se describe mas adelante. Ademés, el lactato, producto del metabolismo anaerdbico de la glucosa en el masculo, es absorbido por el higado para usarlo en la gluconeogénesis y la lipogénesis, asf como en la fosforilacién oxidativa. El destino de Ia glucosa varia segiin las necesidades metabélicas La G6P se encuentra en la encrucijada del metabolis- mo de los carbohidratos; puede tener varios destinos alternativos dependiendo de la demanda de glucosa (Fig. 25-1): 1. La G6P puede ser convertida a glucosa por la accién de la glucosa-6-fosfatasa para su transporte a través de la corriente sanguinea a los organos pe- rifericos. 2. La G6P puede ser convertida a gluc6geno (Seccién 17-1) cuando la demanda corporal de glucosa es baja. No obstante, el aumento de la demanda de glucosa, indicado por niveles mas elevados de glu- cagon y/o adrenalina, invierte este proceso (Sec- cion 17-2). La GOP puede ser convertida a acetil-CoA por medio de la glucdlisis y la accién de la piruvato deshidrogenasa (Capitulo 16). La mayor parte de este acetil-CoA procedente de la glucosa es utiliza- do en la sintesis de acidos grasos (Seccién 23-4), 3,786 Seccidn 25-3. Adaptacion metablica cuyo destino se describe mas adelante, y en la sintesis de fosfolipidos (Seccién 23-8) y colesterol (Geecién 23-6A). El colesterol, a su vez, es un precursor de los acidos biliares, que son produci- dos por el higado (Seccién 23-6C) para usarlos como agentes emulsionantes en la digestion intes- tinal y absorcion de las grasas (Seccién 23-1), 4, La G6P puede ser degradada por medio de la via de las pentosas fosfato (Seccién 21-4) para generar el NADPH requerido para la biosintesis de los Acidos grasos y para muchas otras funciones bio- sintéticas del higado. El higado puede sintetizar o degradar triacilgliceroles Los acidos grasos estan también sujetos a destinos metabélicos alternativos en el higado (Fig. 25-1) 1. Cuando la demanda de combustibles metabélicos es elevada, los dcidos grasos son degradados a acetil-CoA y, a continuacién, a cuerpos ceténicos (Geccién 23-3) para exportarlos a través de la co- rriente sanguinea a los tejidos periféricos. 2. Cuando la demanda de combustibles metabélicos € baja, los Acidos grasos son utilizados para sinte- tizar triacilgliceroles, que son secretados a la san- gre como VLDL para que sean capturados por el tejido adiposo. Los acidos grasos pueden ser tam- bien incorporados a fosfolipidos (Seccién 23-8) Dado que la velocidad de la oxidacién de los acidos grasos varia s6lo con la concentracién de acido graso (eccién 23-5), podria esperarse que los acidos grasos producidos por el higado estuvieran sujetos a reoxi- dacién antes de que pudieran ser exportados. Seme- jante ciclo fatil se evita mediante la compartimenta- Gion de la oxidacion de acidos grasos en la mitocon- dria y la sintesis de acidos grasos en el citosol. La camitina palmitoil transferasa I, un componente del sistema que transporta dcidos grasos a la mitocondria (Seccién 23-28), es inhibida por malonil-CoA, el in- termediario clave en la biosintesis de acidos grasos, (Geccién 23-44). Por lo tanto, cuando la demanda de combustibles metabolicos es baja, de forma que se sintetizan acidos grasos, éstos no pueden entrar en la mitocondria para su conversién a acetil-CoA. La de- manda hepatica de biosintesis de acetil-CoA es satis- fecha, més bien, mediante la degradacion de la glu- cosa. Sin embargo, cuando la demanda de combustible metabélico aumenta hasta inhibir la biosintesis de Acidos grasos, éstos son transportados al interior de la mitocondria para su conversion a cuerpos ceténicos. En estas condiciones de baja concentracién de glucosa en sangre, la glucoquinasa tiene una actividad reduci- da, de manera que hay una exportacion neta de glu- cosa (no obstante, siempre existe un ciclo fitil entre las reacciones catalizadas por la glucoquinasa y la glucosa-6-fosfatasa; Seccién 17-3F). El higado no puede usar cuerpos cetonicos para su propio metabo- lismo porque las células hepaticas carecen de 3-cetoa- cil-CoA transferasa (Seccién 23-3). Los acidos grasos, mis que la glucosa 0 los cuerpos cet6nicos, son, por tanto, el origen principal del acetil-CoA hepético en condiciones de gran demanda metabélica. El higado genera su ATP a partir de este acetil-CoA a través del ciclo del dcido citrico y la fosforilacién oxidativa Los aminodcidos son importantes combustibles metab6licos El higado degrada los aminodcidos a un variado conjunto de intermediarios metabélicos (Seccién 24-3), Estas vias empiezan generalmente con la tran- saminacion del aminoacido para producir‘el corres- pondiente a-cetoacido (Seccion 24-1), siendo el gru- po amino finalmente convertido, a través del ciclo de la urea (Seccién 24-2), a urea que sera posteriormente excretada. Los aminodcidos glucogénicos pueden ser convertidos de esta manera a piruvato o a intermedia- ios del ciclo del cido citrico, tales como oxalacetato, y son, por tanto, precursores gluconeogénicos (Sec- ‘cién 21-1). Los aminoacidos cetogénieos, muchos de los cuales son también glucogénicos, pueden ser con- vertidos a cuerpos cet6nicos. El almacén hepatico de glucogeno es insuficiente para satisfacer las necesidades corporales de glucosa, transcurridas mas de ~ 6 h después de una comida, Después, la glucosa es suministrada, a través de la gluconeogénesis, a partir de aminoacidos originados Principalmente de la degradacién de la proteina mus- cular a alanina y glutamina (la forma de transporte del amoniaco; Seccién 24-1B). Los animales no pue- den convertir grasa en glucosa porque carecen de una via para la conversién neta de acetil-CoA a oxalaceta- to; Seccién 21-2). Asi pues, las proteinas, ademas de su papel estructural y funcional, constituyen una re- serva importante de combustible. EI higado es la principal unidad de transformaciones metabélicas del organismo EI higado posee numerosas funciones bioquimicas especializadas, ademas de las ya mencionadas. Entre ellas, son destacables la sintesis de las protefnas del plasma sanguineo, la degradacién de porfirinas (Sec- cién 24-44) y bases de Acidos nucleicos (Seccién 26-5), el almacenamiento de hierro, y desintoxicacion de sustancias biolégicamente activas, tales como dro- gas, venenos y hormonas, mediante diversas reaccio- nes de oxidacion, reduccién, hidrOlisis, conjugacién y metilaci6n. 3. ADAPTACION METABOLICA En esta seccién se consideraran las respuestas del organismo a dos situaciones metabélicamente anor- males: (1) el ayuno y (2) la enfermedad diabetes me- llitus.Capitulo 25. EI metabolismo energético: integracién y especializacién de los Organs 787 A, Ayuno La glucosa es el metabolito preferido tanto por el cerebro como por el miisculo activo. Sin embargo, el organismo almacena una provision de glucosa para ‘menos de un dia (Tabla 25-1). Asi, la baja concentra- cion de azicar en sangre que se produce incluso con el ayuno nocturno, produce, a través de un incremen- to en la secrecion de glucagon y una disminucién en la secrecién de insulina, la movilizacién de acidos grasos del tejido adiposo (Seccién 23-5). El reducido nivel de insulina también inhibe la incorporacion de glucosa por el tejido muscular. Los masculos, por tanto, cambiari el metabolismo de la glucosa por el de los acidos grasos para la produccién de energia. El cerebro, no obstante, todavia permanece fuertemente dependiente de glucosa En los animales, la glucosa no puede ser sintetizada a partir de Acidos grasos. Esto es debido a que ni el piruvato ni el oxalacetato, los precursores de glucosa en la gluconeogénesis (Seccién 21-1), pueden ser sin- tetizados a partir del acetil-CoA (el oxalacetato del Ciclo del acido citrico proviene del acetil-CoA, pero la naturaleza ciclica de este proceso requiere que el oxa- lacetato sea consumido tan répidamente como es sin- tetizado; Seccién 19-1A). Durante el ayuno, la gluco- sa debe ser, por tanto, sintetizada a partir del glicerol producido por la degradacién del triacilglicerol y, mas importante, a partir de los aminoacidos derivados de la degradacion de las proteinas, cuya principal proce- dencia es el miisculo. Sin embargo, la degradacion continuada del misculo durante un ayuno prolonga- do provocaria que este proceso Ilegase a ser irreversi- ble, ya que una gran masa muscular es esencial para que un animal pueda desplazarse en busca de comi- Tabla 25-1 Reservas de combustible de un hombre normal de 70 kg Combustible Masa (kg) _Calorias* Tejidos Grasa (triacilgliceroles del tejido adiposo) 15 141.000 Proteina (principalmente miésculo) 6 24000 Glucogeno (misculo) 0,150 600 Glucogeno (higado) 0.075 300 Combustibles circulantes Glucosa (fluido extracelular) 0,020 80 Acidos grasos libres (plasma) 0,0003 3 ‘riacilgliceroles (plasma) 0,003 30 Total 166 000 “1 ealoria (de la dieta) = 1 keal = 4,184 1) Fuente: Cahill, G. F., New Engl. J. Med. 282, 669 (1970). da. El organismo debe, por tanto, establecer medidas metabélicas alternativas. Después de varios dias de ayuno, la gluconeogéne- sis ha consumido tanto oxalacetato del higado que la capacidad de este organo para metabolizar acetil-CoA mediante el ciclo del Acido citrico se encuentra muy disminuida. En su lugar, el higado convierte el acetil- CoA a cuerpos ceténicos (Seccién 23-3), que son libe- rados a la sangre. El cerebro se adapta gradualmente a la utilizacién de cuerpos cetonicos como combusti- ble, mediante la sintesis de los enzimas apropiados: después de un ayuno de tres dias, s6lo alrededor de un tercio de las necesidades energéticas del cerebro son satisfechas por cuerpos cetonicos, pero despues de 40 dias de ayuno, ~ 70 % de sus necesidades energéticas son satisfechas de este modo. Por ello, la velocidad de degradacién del masculo durante el ayuno prolongado disminuye hasta ~ 25% de su velocidad al cabo de varios dias de ayuno. De hecho, los individuos muy obesos pueden sobrevivir durante més de un afto sin comer (y ello se ha podido com- probar ocasionalmente en programas de reduccién de peso, bajo supervisién médica). B. Diabetes mellitus La hormona polipeptidica insulina actéa principal- mente sobre células del misculo, higado y tejido adiposo, estimulando la sintesis de glucégeno, grasas y proteinas, mientras que inhibe la degradacién de estos combustibles metabélicos, Ademas, la insulina stimula la captura de glucosa por parte de la mayoria de células, con la notable excepcién de las células del cerebro y del higado. Junto con el glucagon, que tiene efectos, en gran parte, contrarios, la insulina actiia para mantener el nivel adecuado de glucosa en san- gre. En la enfermedad diabetes mellitus, que es la tercera causa principal de muerte en Estados Unidos, después de la enfermedad cardiaca y del cancer, la insulina o bien no es secretada en cantidades suficien- tes 0 bien no estimula eficientemente sus células dia- na, En consecuencia, los niveles de glucosa sanguinea se hacen tan elevados que la glucosa “se derrama” en Ia orina, facilitando un conveniente ensayo diagnésti- co para la enfermedad. No obstante, a pesar de estos niveles elevados de glucosa, las células “ayunan’, ya que se reduce la entrada de glucosa a las células estimulada por la insulina, La hidrolisis de triacilgli- cerol, la oxidacién de acidos grasos, la gluconeogéne- sis y la formacién de cuerpos ceténicos se aceleran y, en una condicién conocida como cetosis, los niveles de cuerpos ceténicos en 1a sangre se hacen anormal- mente altos. Dado que los cuerpos ceténicos son a dos, su elevada concentracion fuerza la capacidad tamponante de la sangre y del rifén, que controla el pH de la sangre mediante la excrecién del exceso de Hi en la orina, Esta excrecin de H’ est acompaitada por la excrecién de Na*, K*, P,, y H,O, causando una grave deshidratacion (que se combina con la deshi-788 Resumen dratacién resultante del efecto osmético de la elevada concentracin de glucosa en sangre; la sed excesiva es tun sintoma clasico de la diabetes) y una disminucién en el volumen sanguineo; situaciones que, finalmen- te, ponen en peligro la vida. Existen dos formas principales de diabetes mellitus: 1. Diabetes dependiente de insulina o juvenil, que muy frecuentemente aparece de manera sibita en la nifez 2, Diabetes no dependiente de insulina o que apa- rece en la madurez, y que habitualmente se desa- rola mas bien de forma gradual a partir de los 40 afios de edad. En la diabetes dependiente de insulina, ésta se halla ausente o casi ausente debido a que el pancreas care- ce de células fo las tiene defectuosas. En individuos susceptibles genéticamente, esta situacin se debe a tuna respuesta autoinmune causada por una droga 0 ‘un virus que destruye selectivamente sus células B. La aparici6n, normalmente rapida, de los sintomas de la diabetes dependiente de insulina ha conducido a la idea de que el ataque autoinmune, sobre las células B del pancreas, responsable de esta enfermedad es de corta duracién. Tipicamente, sin embargo, la enfer- medad “se fragua”” durante varios afios, en los que la induccién anormal del sistema inmunitario destruye Ientamente las células B. Sdlo cuando > 80 % de estas células han sido eliminadas, emergen sibita- mente los sintomas clasicos de la diabetes. 2Por qué el sistema inmunitario ataca las células B pancreaticas? Desde hace tiempo, se sabe que ciertos alelos (variantes genéticas) de proteinas de la clase IL del complejo principal de histocompatibilidad (MCH) son particularmente comunes en diabéticos insulino- dependientes (las proteinas MCH son componentes, altamente polimérficos del sistema inmunitario con os que los antigenos deben formar complejos para que sean reconocidos por las células T; Secciones 34-2A y EB), Se cree que, en un individuo susceptible, la autoinmunidad contra las células B es inducida por ‘un antigeno extraito, quizés un virus, que inmunolo- Resumen del capitulo gicamente se parece a algin componente de la célula B. La proteina MCH de la clase II que presenta este antigeno al sistema inmunitario se une al antigeno tan fuertemente que estimula el sistema inmunitario a lanzar un ataque excepcionalmente enérgico y pro- Iongado contra el antigeno. Finalmente, algunas de las células activadas del sistema inmunitario se diri- gen al pancreas, donde inician un ataque a las células B debido al gran parecido del componente de las células B con el antigeno extrafio, Los individuos con diabetes dependiente de insuli- na, tal como Frederick Banting y George Best demos- traron por vez primera en 1921, requieren inyeccio- nes diarias de insulina para sobrevivir y deben seguir regimenes de dietas y ejercicios cuidadosamente equi- librados. Sin embargo, sus esperanzas de vida estan reducidas en hasta un tercio como resultado de com- plicaciones degenerativas, tales como disfuncién re- nal, detetioro nervioso y enfermedad cardiovascular, asi como ceguera, que aparentemente resulta del im- preciso control metabolico proporcionado por las in- yecciones periédicas de insulina. Es posible que los sistemas desarrollados recientemente, que comprue- ban los niveles de glucosa en sangre y que suminis- tran continuamente insulina en las cantidades reque- tidas, corrijan esta situacion. La diabetes no dependiente de insulina, que es responsable de més del 90 % de los casos de diabetes diagnosticados, normalmente se presenta en indivi- duos obesos con una predisposicién genética a esta condicién (aunque esta predisposicion difiere de la asociada con la diabetes dependiente de insulina) Estos individuos tienen niveles de insulina normales 0 incluso muy aumentados. Sus sintomas se originan por la escasez de receptores de insulina en las célu- las que normalmente responden a la insulina. Quizas la incrementada produccién de insulina, que resulta de sobrealimentacién (la obesidad es casi siempre consecuencia de la sobrealimentacién), suprime final- mente la sintesis del receptor de insulina (una gluco- proteina de la membrana plasmatica; Seccién 34-4B), Esta hipétesis explica la observacién de que la dieta, por sf sola, es a menudo suficiente para controlar este tipo de diabetes, El complejo entramado de procesos implicados en el rmetabolismo energético se distribuye entre diferentes com- partimentos dentro de las células y en diferentes Organos del cuerpo. Estos procesos funcionan para generar ATP “bajo demanda'”, para generar y almacenar glcosa, trac sliceroles y proteinas en tiempos de abundancia para uti zarlos cuando se necesiten. También, para mantener la concentracion de glucosa en sangre al nivel adecuado para su uso por drganos tales como el cerebro, cuyo tinico com- bustible, en condiciones normales, es la glucosa. Las princi- pales vias del metabolismo energético incluyen la glucoisis, la sintesis y degradacion del glucogeno, la gluconeogenesis, la via de las pentosas fosfato y la sintesis de triacilgliceroles y Acidos grasos, todas ellas localizadas en el citosol, ademas de la oxidacién de acidos grasos, el ciclo del Acido citrico y la fosforilacién oxidativa, que estan confinados en la mito- condria. La degradacién de aminoacidos tiene lugar, en parte, en ambos compartimentos. Por tanto, el transporte ‘mediado de membrana de los metabolitos juega también un papel metabdlico esencial. Los principales Srganos que participan en el metabolismo energético son el cerebro, el mtisculo, el tejido adiposo y el higado. El cerebro consume normalmente grandes cantida- des de glucosa. El misculo, bajo intensa demanda de ATP,Sais: meee ‘ime met ac, re ‘erick jn “a Some Leet Seeemninyeehincemstamee pes ato ibtiogeaig Ebene SRE kei wenm ae Problemat rin ee eschieehleecne eerecese Me ome crausmas resco