Uso del nitroprusiato de sodio en el Síndrome de insuficiencia respiratoria pulmonar aguda

Se le designa Síndrome de insuficiencia respiratoria pulmonar aguda a varias formas agudas o

subagudas de lesión pulmonar difusa que ocasionan hipoxemia severa y progresiva, es identificado
como la presencia de edema pulmonar no cardiogénico, caracterizado por el aumento de la
permeabilidad de la membrana alvéolo-capilar. Clínicamente cumple con tres criterios básicos:
Hipoxemia, disminución de la distensibilidad respiratoria y anormalidades en la radiografía de tórax.
Posterior a reconocerse como una forma grave de lesión pulmonar aguda se añadieron los siguientes
criterios: Relación PaO2 /FiO2 < 200 mmHg independientemente de la presión positiva al final de la
espiración (PEEP) empleada en el ventilador, presencia de opacidades bilaterales en la radiografía
de tórax, y presión capilar pulmonar (PCP) < 18 mmHg sin datos de hipertensión de la aurícula
izquierda. Y en base al valor de la relación PaO2 /FiO2, en el paciente asistido con ventilación
mecánica y PEEP menor o igual a 5 mm H2O, se establecieron tres categorías de gravedad de
acuerdo al grado de hipoxemia: Leve (PaO2 /FiO2 200-300 mmHg). Moderado (PaO2 /FiO2 100-
200 mmHg). Grave (PaO2 /FiO2 < 100). El objetivo de estos rangos es evaluar el riesgo de
mortalidad, por ejemplo pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda y volumen espirado
corregido por minuto ≥ 13 L/ min, tienen un 52% de riesgo. Su tratamiento se basa principalmente
en el manejo clínico con la oxigenación y fármacos que se profundizarán luego de entender la
fisiopatología implicada. (1)

A menudo es asociado con la falla orgánica múltiple pues tienen una fisiopatología común, ambas
son resultado de una grave respuesta inflamatoria no controlada, y se sugiere que la falla orgánica
múltiple ocurre por la migración de las citoquinas producidas ante una lesión de la barrera epitelial y
endotelial alveolar en los pulmones a la circulación sistémica. En cuanto a su etiología, se atiende a
dos categorías: causa directa o indirecta, pero siendo frecuente la intervención de bacterias o
endotoxinas en este síndrome, se considera a la sepsis como su principal causa. (1)
Daño directo: Se daña el alveolo de forma primaria, con activación de polimorfonucleares y
macrófagos seguidos de un proceso inflamatorio intrapulmonar, las anormalidades patológicas se
localizan en el espacio intraalveolar, ejemplos son las Neumonías graves, Aspiración de contenido
gástrico, Contusión pulmonar (comunes), embolismo graso, ahogamiento incompleto, reperfusión
pulmonar luego del trasplante o embolectomía, inhalación de gases tóxicos (menos comunes). (1)
Daño indirecto: Hay daño pulmonar secundario a una respuesta inflamatoria sistémica que afecta
las estructuras de la membrana alveolo-capilar, ejemplos son la sepsis, trauma no pulmonar severo
con shock, pancreatitis aguda (comunes), circulación extracorpórea, sobredosis de droga,
quemaduras extensas, transfusiones múltiples, hipertensión endocraneana, cetoacidosis diabética,
sikclemia (menos comunes). (1)
En los estadios tempranos del síndrome de dificultad respiratoria aguda, el hallazgo morfológico más
importante es la presencia de edema pulmonar severo, por aumento de la permeabilidad del
endotelio capilar y el epitelio alveolar. Se da junto a una vasoconstricción refleja y fenómenos
tromboembólicos que incrementan la resistencia vascular pulmonar. La respuesta pulmonar al daño
presenta características morfológicas que se engloban en daño alveolar difuso, y se dividen en tres
fases evolutivas: (2)

Fase exudativa: Transcurre del primer al séptimo día, durante esta fase ocurre necrosis de células
endoteliales y células alveolares tipo I, disrupción de la barrera epitelio endotelial, presencia de
edema intersticial e intraalveolar rico en proteínas, inactivación del surfactante alveolar y formación
de membranas hialinas. Durante las primeras 6 horas de haberse ocasionado la lesión encontramos
congestión capilar (en la luz de las arteriolas pulmonares de 25 a 250 micrómetros de diámetro), de
las 12 a 24 horas siguientes hay hemorragias intra alveolares y a las 72 horas la formación de
membrana hialina. Todo producto del proceso inflamatorio que implica la agregación de neutrófilos
y liberación de complemento, liberación de productos de la coagulación en el espacio intravascular,
liberación de mediadores inflamatorios, y la activación de macrófagos y eosinofilos.

Ana Cecilia González González 201500599 14 al 16 de Septiembre 2017

Con la lesión y el consecuente proceso inflamatorio se superan dos barreras, la primera previene la
extravasación del líquido presente en el espacio vascular, la tumefacción del endotelio y la dilatación
de uniones interendoteliales interfieren con la contigüidad y la firme unión entre las células
endoteliales, generando septos alveolares mayormente dilatados por la presencia del edema
intersticial, fibrina y eritrocitos extravasados. En la segunda barrera las células epiteliales alveolares
se unen más firmemente que las células endoteliales, se les denomina neumocitos y son de dos
tipos, los neumocitos tipo I son células finas y delgadas que cubren la superficie alveolar interna y
son suceptibles a la necrosis, los neumocitos tipo II son más resistentes y pueden autoregenarse,
producir y secretar surfactante alveolar, y diferenciarse a neumocitos tipo I. Estas células previenen
la infiltración del espacio intra alveolar, y se requiere una necrosis extensa con acción de mediadores
inflamatorios sistémicos, en particular proteasas y oxidantes, los neumocitos tipo I se necrotizan y
dejan la membrana basal expuesta, sobre la que se adhiere una gruesa capa de membrana hialina.

La membrana hialina se compone de fibrina, fibronectina, proteínas plasmáticas y detrios celulares,

ante la pérdida de la integridad epitelial los componentes se escapan a los espacios alveolares, y se
da la extravasación de plasma de los capilares pulmonares al intersticio alveolar y espacios
alveolares generando el edema. El proceso inflamatorio se mantiene activo por la formación de estas
brechas vasculares, además la acumulación del edema en los espacios alveolares causa la mala
difusión de oxígeno por la membrana capilar pulmonar y determina la inactivación y producción
anormal del surfactante pulmonar por los neumocitos tipo II. Como resultado los alvéolos se
congestionan ante la presencia de la membrana hialina, el edema, células inflamatorias y pueden
llegar a colapsar como consecuencia de la pérdida de surfactante alveolar. (2)

Fase proliferativa: Del tercer al décimo día hay proliferación de neumocitos tipo II, sin embargo las
células producidas son de estructura anormal porque se crean con la función de diferenciarse a
neumocitos tipo II para cerrar la lesión alveolar. Los fibroblastos migran hacia las membranas basales
alveolares y proliferan en la luz alveolar para formar tejido de granulación, por medio de la
transformación de los exudados obtenidos en la fase exudativa, este tejido se sustituye por tejido
fibrótico en la siguiente fase. Con el tejido de granulación organizado surge una mala difusión de
gases, al interferir en la membrana alvéolo capilar por la acumulación de fibrina en el intersticio. A
partir de esta fase el pulmón se vuelve un órgano sólido con rapidez y se hace poco distensible,
puede haber endarteriris obliterante y macrotrombosis. (2)

Fase fibrótica: A partir de los 21 días de producida la lesión se empieza a dar el remodelado por la
producción de colágeno y la angiogénesis para reparar los vasos lesionados. En esta etapa ocurre
una fibrosis pulmonar excesiva con obliteración de la arquitectura alveolar y desarrollo de regiones
enfisematosas. El enfisema intersticial y abscesos cicatrizados pueden inducir la formación de
macroquistes y bullas, además de encontrarse bronquiectasia por tracción. (2)

En la evolución fisiopatológica identificamos ciertos mecanismos responsables de producir la lesión

pulmonar que ocasiona la mala difusión de gases por la membrana alvéolo-capilar, trae como
consecuencia la baja disponibilidad de oxígeno, e incluso muerte celular. Uno de los mecanismos
implica a los mediadores de la inflamación, la respuesta inflamatoria genera la alteración por medio
de la acción de células proinflamatorias como polimorfonucleares, macrófagos y eosinófilos. El otro
mecanismo implica el edema pulmonar, se encuentra determinado por la difusión de líquido a través
de la membrana alveolo-capilar semipermeable, que se rige por la ecuación de Starling, favoreciendo
la salida de ciertos líquidos al intersticio y la entrada de agua al espacio intravascular. (1,2)

Con la lesión pulmonar se incrementa la presión de la arteria pulmonar por la congestión capilar, y
ocurre una alteración de las presiones hidrostáticas, a su vez se favorece el coeficiente de difusión
de líquidos intravasculares y la variación de carga eléctrica del endotelocito permitiendo el
acercamiento de proteínas polares a la superficie endovascular. Una lesión pulmonar compleja
puede causar proliferación focal de canales endoteliales que están alineados por miofibroblastos,
células musculares lisas y tejido conectivo, denominadas lesiones plexiformes. (2)

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La hipertensión arterial pulmonar implica a su vez un aumento progresivo de las resistencias
vasculares pulmonares, posterior fallo ventricular derecho y muerte. Se considera presente si hay
una elevación sostenida de la presión arterial pulmonar superior a 25 mm Hg en reposo o más de 30
mm Hg con el ejercicio, con una presión media y presión del ventrículo izquierdo inferior de 15 mm
Hg al final de la diástole. La hipertensión pulmonar se caracteriza por la proliferación vascular y su
remodelado, este último depende de la interacción entre estímulos hemodinámicos, sustancias
vasoactivas y factores de crecimiento. Las células endoteliales son los principales reguladores de la
función pulmonar, con la lesión hay una alteración en la producción de estas células de factores de
crecimiento, vasoconstrictores y vasodilatadores, alterando también la homeostasis entre los
mediadores protrombóticos y antitrombóticos, y las señales proinflamatorias y antiinflamatorias. Este
desbalance de efectores vasculares causa vasoconstricción, proliferación células endoteliales y del
músculo liso, y trombosis, contribuyendo a la fisiopatología de trastornos circulatorios y
enfermedades vasculares. Con el aumento de la presión surge el cor pulmonale agudo, los cambios
de los pequeños vasos sanguíneos pulmonares conducen al aumento de la presión del lado derecho
del corazón, dificultándole bombear sangre a los pulmones y ejerciendo tensión sobre el lado
derecho del corazón que causa la dilatación y fallo ventricular derecho. El cor pulmonale retrasa el
flujo de sangre de la circulación venosa a la arterial y la sangre se acumula en el sistema venoso,
causando congestión sanguínea, atrofia que suele ser cianótica y endurecimiento por acumulación
fibrótica en el hígado, bazo y los riñones. En el pulmón la hiperemia produce una ingurgitación capilar
y colabora al edema en el intersticio pulmonar, que lleva a la fibrosis entre alvéolos y matriz capilar,
disminuyendo la perfusión y perjudicando la ventilación pulmonar, además con el edema pulmonar
también puede llegarse a una insuficiencia cardíaca congestiva. (3-5)

Molecularmente el desequilibrio que favorece la vasoconstricción, la proliferación vascular y la

trombosis se presenta de la siguiente manera: Inicialmente ocurre un aumento de la producción de
tromboxano A2, un potente vasoconstrictor agonista de la activación plaquetaria, y disminución de
la producción de prostaciclina, un potente vasodilatador que tiene cualidades antiproliferativas e
inhibe la activación plaquetaria. Se presentan niveles elevados de endotelina-1, otro vasoconstrictor
que estimula la proliferación de las células musculares de arterias pulmonares, simultáneo a bajos
niveles de óxido nítrico por una baja producción de la enzima sintasa de óxido nítrico endotelial y la
presencia de estrés oxidativo, por el desequilibrio que provoca aumento de los radicales libres y
disminución de antioxidantes, que participa en la inhibición sobre la vía del óxido nítrico. El óxido
nítrico es un vasodilatador que además inhibe la activación plaquetaria y la proliferación de células
musculares lisas. Sin embargo en caso de lesiones plexiformes se ve en niveles aumentados y llega
a promover la proliferación de las células endoteliales. La serotonina, un vasoconstrictor que induce
proliferación e hiperplasia de células musculares lisas, muestra niveles aumentados en el plasma, y
bajos en plaqueta por la dexenfluramina, que aumenta la liberación de serotonina e impide su
recaptación por las plaquetas. Ante hipoxia la adrenomedulina se encuentra en niveles elevados, es
una sustancia que produce vasodilatación pulmonar y permite el incremento del flujo sanguíneo. El
péptido intestinal vasoactivo y su receptor también son aumentados en el tejido pulmonar por la
hipoxia crónica, es un vasodilatador sistémico que inhibe la activación plaquetaria y la proliferación
de las células musculares vasculares. Por último el factor de crecimiento vascular endotelial y su
receptor están aumentados en el tejido pulmonar ante la hipoxia crónica. (3-7)

La hipoxia aguda es un factor ambiental que se asocia a la vasoconstricción regulada como se

mencionó anteriormente por la serotonina y la endotelina, además por los cambios de actividad de
los canales de potasio que aumentan la concentración citoplásmica de calcio; la hipoxia crónica
estimula el remodelado de la estructura vascular. (4, 5)

El manejo clínico consiste en medidas de soporte dirigidas al mantenimiento de niveles apropiados

de oxigenación arterial, alcanzando valores de PaO2 > 60-65 mmHg y/o saturación de hemoglobina
> 90-92%, y cifras aceptables de ventilación alveolar. Con la administración de oxígeno se obtienen
cifras de FiO2 apropiadas para una correcta oxigenación tisular por dos sistemas: el sistema de alto
flujo, en el que la FiO2 no se modifica con la ventilación del paciente, porque flujo es mayor que los
requerimientos ventilatorios del paciente. Y el sistema de bajo flujo en el que no se llega a satisfacer

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todas las necesidades inspiratorias, por lo que parte del gas inspirado procede del aire ambiental.
(6-7)

Si se requiere ventilación mecánica se debe iniciar con un volumen corriente de 6 ml/kg en lugar del
volumen acostumbrado de 10 a 15 ml/kg, además se recomienda cuando la frecuencia respiratoria
es menos a 35 por minuto y un radio de inspiración: espiración de 1:1 a 1:3. En la ventilación
mecánica no invasiva, se aplica una presión positiva al final de la espiración (PEEP) que mejora la
oxigenación arterial en pacientes con hipoxemia grave, en caso que el paciente respire
espontáneamente mientras se aplica se le llama presión positiva continua sobre las vías aéreas
(CPAP) o CPAP/PEEP. Está contraindicada en pacientes en coma, inestabilidad hemodinámica
marcada, pacientes con retención de gran cantidad de secreciones que no pueden eliminar
adecuadamente, y pacientes agitados o no colaboradores. En la ventilación mecánica invasiva se
crea una vía aérea artificial, el uso de PEEP también es frecuente y se emplea principalmente ante
enfermedades con ocupación alveolar, con el objetivo de tener una presión positiva en todo el ciclo
respiratorio, mejorar el intercambio gaseoso y prevenir el colapso alveolar espiratorio. Se recomienda
realizar intentos diarios para retirar la ventilación mecánica por medio de pruebas de respiración
espontánea con oxígeno en T tipo Venturi. (1, 2)

En el tratamiento farmacológico general del síndrome se emplean bloqueantes neuromusculares

como el cisatracurio con el objetivo de lograr ventilación de protección pulmonar mejorando la
sincronía paciente-ventilador, disminuyendo la presión de la vía aérea y mejorando la distensibilidad
de la pared torácica. Con bajo volumen corriente y presión aérea se minimiza la lesión pulmonar
causada por la ventilación y de esta forma se modula la reacción inflamatoria sistémica. La terapia
con coloides se emplea para mejorar los parámetros de la oxigenación. Los agonistas beta-
adrenérgicos están contraindicados a pesar de ser broncodilatadores por su posible efecto cardíaco
dañino, provocando taquiarritmias e isquemia cardíaca. Además su uso puede acelerar la depuración
de líquido alveolar y disminuir la permeabilidad endotelial. (1, 2)

No se recomienda el uso de óxido nítrico inhalaldo en el síndrome de dificultad respiratoria aguda,

puesto que difunde a través de la membrana alvéolo-capilar, ante la lesión de la pared capilar y los
alvéolos congestionados no hay una adecuada perfusión por lo que se dificulta su paso al músculo
liso de los vasos pulmonares para ejercer su efecto vasodilatador. Además tiene una semivida breve,
por lo que requiere de una continua administración que puede generar toxicidad, y su interrupción
puede causar efectos de rebote como hipotensión o shock. Sin embargo, su uso puede estar indicado
en pacientes con hipertensión pulmonar o fallo severo del ventrículo derecho, debido a que induce
una disminución selectiva de la resistencia vascular periférica, sin ocasionar cambios en la
resistencia sistémica, en contraste, el uso de vasodilatadores intravenosos como la prostaciclina, la
prostaglandina E1 y el nitroprusiato de sodio. Sin embargo la vasodilatación pulmonar desequilibrada
puede causar un exceso de la precarga y una consecuente presión capilar pulmonar enclavada
(PCPE) en contexto de un ventrículo izquierdo poco distensible. (1, 4-7)
Para el tratamiento propio de la hipertensión arterial pulmonar se requiere la molécula de óxido nítrico
como un vasodilatador endógeno, que permita relajar la musculatura lisa vascular. Una estrategia
implica el aumento del óxido nítrico mediado por la inhibición de la fofodiesterasa 5, para aumentar
los niveles de guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Debido a que el GMPc activa a la proteína
quinasa G (PKG) que produce finalmente el aumento del diámetro de los vasos sanguíneos y los
efectos antiproliferativos consecuentes. El Sildenafilo es bien tolerado y además de reducir la
vasoconstricción pulmonar, reduce la hipertensión auricular derecha, y su tratamiento crónico se
asocia a la reducción de la dilatación del ventrículo derecho junto a un aumento de su función
contráctil y mejoras de determinaciones del intercambio gaseoso alveolo-capilar. (4-7)
El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador periférico que actúa en el músculo liso vascular arterial
y venoso, actúa como donador de óxido nítrico al disociar oxihemoglobina formando
metahemoglobina, cianuro y óxido nítrico. Por su acción sobre el territorio venoso produce una
disminución del retorno venoso con disminución de la precarga, una reducción de la presión auricular
derecha y una reducción de la presión capilar pulmonar, mejorando así la congestión pulmonar. Su

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acción dilatadora sobre el territorio arteriolar causa una disminución de la poscarga o resistencia
vascular periférica, aumentando el volumen sistólico y por consiguiente el volumen por minuto y
volumen por latido. Aunque produce un leve incremento de la frecuencia cardíaca, reduce la tensión
de la pared ventricular y las demandas miocárdicas de oxígeno, por lo que disminuye el gasto
cardíaco. Junto con los nitratos orgánicos activan la guanilatociclasa que estimula la producción de
GMPc, prolongando la respuesta farmacológica y provocando una disminución de la concentración
intracelular de Ca++, fosforilación de la proteína quinasa y la relajación de las células musculares
lisas arteriales y venosas. Sin embargo, los nitratos causan tolerancia poco después de iniciar su
administración y reducen la formación de óxido nítrico por el tejido vascular, su tolerancia se debe
principalmente a la menor actividad y expresión del citocromo P450. Este fármaco no se inactiva con
el uso de bloqueadores adrenérgicos o vagotomía para impedir el estímulo nervioso. Está indicado
en el tratamiento de crisis hipertensivas, control de hipotensión inducida, insuficiencia cardíaca
congestiva y shock cardiogénico con hipertensión arterial, aneurismas disecantes, y congestión
pulmonar con volumen por minuto reducido e hipoperfusión periférica. Los efectos adversos se
deben a su rápida acción y potencia en la reducción de la presión sanguínea, ocasionando náusea
y vómitos, crisis de hipotensión, bradicardia paradójica, extrasistolia, cefalea, diaforesis, IAM o
angina de pecho y contracciones musculares. La toxicidad por el tiocinato causa acidosis metabólica,
confusión, hiperreflexia y convulsiones. La saturación venosa mixta indica acumulación de cianuro
en los tejidos, por lo que es necesaria la administración de hidroxicobalamina. Está contraindicado
en hipersensibilidad, compromiso de flujo vascular cerebral, relativamente en insuficiencia renal y
hepática por la toxicidad por tiocianatos y cianatos, en el hipotiroidismo y déficit de vitamina b12. Se
debe usar siempre bajo monitorización hemodinámica, con una medición sérica diaria de cianuro
menor de 200 ng/mL, y de tiocianato menor de 50 mcg/ml. (7-9)

En cuanto a su farmacocinética tiene un rápido inicio de acción de 1 a 2 minutos, alcanza su máximo

efecto entre 1 y 10 minutos, cuenta con una vida media de aproximadamente 2 minutos y la duración
de sus efectos permanece de 1 a 10 minutos luego de parar la perfusión. No se sabe si atraviesa la
barrera placentaria y hemato-encefálica, o si se elimina por leche materna. Se metaboliza por la vía
hepática produciendo como metabolitos cianato/tiocinato que son de excreción renal, este pueden
causar toxicidad por lo que no debe superar los 6 mg/dl para evitarla. Su administración es igual en
adultos o niños, la dosis promedio es de 3 mcg/kg/min con una dosis inicial de es de 0.25-0.5
mcg/kg/min por perfusión continua en una vena de gran calibre, posteriormente se dan dosis cada
20 min hasta la aparición de la respuesta clínica y el efecto hipotensor. Las dosis de mantenimiento
son desde 2 mcg/kg/min hasta 10 mcg/kg/min en crisis hipertensivas, aunque se considera una dosis
máxima de 8mcg/kg/min. (9)

En conclusión el nitroprusiato de sodio es un vasodilatador no selectivo que puede emplearse para

el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda, si en este se presenta hipertensión
arterial pulmonar que puede llegar a implicar fracaso ventricular izquierdo, en busca de la
vasodilatación por el aporte de óxido nítrico y amplificación del GMPc, o ante la congestión pulmonar
causada por el edema, por su efecto en la disminución de la precarga. Sin embargo, tratamiento en
general de la dificultad respiratoria aguda debe enfocarse en la administración de oxígeno y la
ventilación mecánica, y recurrir al tratamiento farmacológico para aliviar el malestar y dolor que
pudiera presentarse, evitar coágulos en piernas y pulmones, minimizar el reflujo gástrico y producir
sedación, es decir, resolver la sintomatología resultante, o por ejemplo en sepsis controlar el foco de
infección inicial y eliminar la respuesta inflamatoria. Para la hipertensión pulmonar arterial se aplica
el mismo principio, buscando revertir el fracaso del corazón derecho. Su administración es la misma
en pacientes adultos y pediátricos, teniendo como ventaja su vida media corta para un ajuste rápido
en la infusión continua del fármaco, permitiendo la interrupción abrupta o reducción de la dosis
estimada en caso de hipotensión. En pacientes pediátricos debe ser considerada la toxicidad por
cianuro, pues su riesgo es mayor al administrárseles una dosis de 2 mcg/kg/min en 24 horas. En
pacientes con una función renal y hepática normal el riesgo de toxicidad por tiocinato aumenta con
una infusión continua durante 7 a 14 días enfosis de 2-5mcg/kg/min. Es un fármaco totalmente
incompatible con otros medicamentos y debe administrarse de forma aislada, además la mayoría de
sus efectos secundarios se derivan de su potente acción vasodilatadora, siendo contraindicado
especialmente ante hipertensión compensatoria e insuficiencia cerebrovascular.

Ana Cecilia González González 201500599 14 al 16 de Septiembre 2017

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Ana Cecilia González González 201500599 14 al 16 de Septiembre 2017