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PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE FÁRMACOS (FASE I)

Metabolismo de fármacos: eliminación (detoxificación) de moléculas pequeñas (xenobióticos).


Para favorecer la eliminación hay que incrementar la hidrofilia. Hay dos tipos de reacciones metabólicas:
Reacciones "de fase I" son reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis en las que se crean grupos altamente hidrófilos
(-COOH, OH, NH2).

Reacciones "de fase II", los grupos creados son aprovechados para conjugación con biomoléculas hidrófilas (azúcares,
aminoácidos,etc).

 FASE I: reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.

-Hidroxilación sobre C
-Epoxidación
Oxidaciones -Oxidación en N y S
-Desulfuración
-Desaminación
-Oxidac. de alcoholes y aldehidos
-Aromatización de ciclos

-Desaminación por la MAO


-Nitroderivados
Reducciones -Azoderivados
-Deshalogenación
-Aldehidos y cetonas

Hidrólisis: -Ésteres y amidas

 FASE II: reacciones de conjugación:

Con ácido glucurónico Con aminoácidos y péptidos (Glicina, glutation)


Con sulfato Metilaciones
Con acetato
A.- REACIONES DE OXIDACIÓN

1.- Mecanismos generales

a) La mayor parte de ellas son llevadas a cabo en el hígado. El sistema enzimático que las lleva a cabo se llama
"citocromo P-450", y es una familia de enzimas relacionadas presentes en la llamada "fracción microsomal" del hígado
(membranas del retículo endoplasmático liso de los hepatocitos). Por ello suele hablarse de "oxidaciones
microsomales".
El citocromo P-450 utiliza oxígeno molecular como agente oxidante, pero sólo uno de los dos átomos de oxígeno se
incorpora al sustrato (‹ monooxigenasa), mientras que el otro átomo forma una molécula de agua.

La mayor parte de estas oxidaciones son hidroxilaciones. Su mecanismo es complejo, y depende de la coordinación del
oxígeno molecular al átomo de hierro del grupo hemo, presente como grupo prostético.

b) El otro mecanismo importante de oxidación el debido a flavina-monooxigenasas, que también incorporan una
molécula de O2.

Las flavina-monooxigenas se destinan, fundamentalmente, a reacciones de N-oxidación y de S-oxidación.

2.- Hidroxilación de carbonos sp3

La lleva a cabo el citocromo P-450.

a) CADENAS: se hidroxilan en el último carbono () o en el penúltimo (-1).

Reactividad: C terciario > C secundario > C primario

Posiciones donde la hidroxilación es especialmente favorable:


• Posiciones vecinas a un doble enlace (ALÍLICAS)
• Posiciones vecinas a un anillo aromático (BENCÍLICAS)
• Posiciones vecinas a un grupo carbonilo
Esta mayor reactividad puede atribuirse a la estabilización del radical intermedio. Pentobarbital (hipnótico) y
tolbutamida (hipoglucemiante).
b) CICLOS: suelen hidroxilarse en 3 o 4 respecto al grupo que lleve unido el ciclo: Bromexina y Ambroxol (expectorantes).
Perhexilina (vasodilatador coronario)
3.- Oxidación de alquenos

El alqueno pasa a epóxido y éste se hidroliza a d- iol o reacciona con alguna macromolécula del organismo:
Carbamazepina (antiepiléptico):
4.- Oxidación de hidrocarburos aromáticos

a) Hidroxilación

- Va a las posiciones más favorecidas en la sustitución electrófila.


- En sistemas con un solo sustituyente, la reacción va a p- respecto a éste.
- En sistemas con metilos o halógenos en p- respecto a un grupo se dan transposiciones:

Mecanismo: la reacción inicial es una epoxidación (ver mecanismo en página anterior). La transformación del epóxido en
fenol sigue el siguiente mecanismo ("transposición NIH"):
Pueden producirse también transposiciones de halógenos o metilos que se encuentren en posición p-. Ejemplo:
metabolismo de la p-cloroanfetamina:
La naturaleza de los grupos situados sobre el anillo aromático influye en la reacción de hidroxilación. Así, los grupos
donadores la favorecen (estabilizan el catión intermedio) y los aceptores la dificultan.
Ejemplos de sistemas aromáticos no hidroxilables debido a la existencia de grupos aceptores electrónicos:

1. Probenecida
2. Tetraclorodibenzodioxano (TCDD, "dioxina")

b) Reacciones que pueden acompañar a la hidroxilación

La función de estos enzimas es inactivar los epóxidos y evitar la reacción de éstos con macromóleculas
(‹ toxicidad). Se verán algunos casos de carcinogénesis debidos al fallo de estos mecanismmos de detoxificación.
5.- Oxidación de compuestos nitrogenados

a) Oxidación en el nitrógeno
• Aminas primarias ‹ Se pueden formar nitrosoderivados y N-hidroxiderivados:
H2O R-NH2 R-NH-OH R-N=O

• Aminas secundarias ‹ N-hidroxiderivados (también amidas):

• Aminas terciarias ‹ N-óxidos:

Mecanismo: estas reacciones las realizan las flavin-monooxigenasas (ya visto), aunque también existen ejemplos de
oxidación por citocromo P-450, especialmente sobre átomos de nitrógeno no básicos (amidas) o de poca basicidad
(aminas aromáticas).
b) Desaminación oxidativa
- Se da en aminas primarias o secundarias que tengan hidrógenos en .
- Consiste en la pérdida del nitrógeno, oxidándose el C a aldehido o cetona.

Mecanismo: Hay dos posibilidades:


1) Reacción microsomial (P-450) o catalizada por flavin-monooxiganasas.Oximas y cetonas son
"productos laterales" de la ruta de desaminación oxidativa, que se aíslan también como metabolitos de aminas
primarias. (Silverman, p. 303).
2) Monoamino-oxidasa (MAO).Es también una flavoenzima, responsable de la desaminación
oxidativa de los neurotransmisores (adrenalina, dopamina, etc.). Su mecanismo de actuación supone dos etapas de
transferencia de un electrón ‹ radicales intermedios.

c) Desalquilación.
- Suele eliminarse el grupo de menor tamaño. Ejemplo:
* Mecanismo: hidroxilación en el grupo que se va a eliminar, seguida de deshidratación e hidrólisis:
- Si no hay hidrógenos en el carbono vecino, no es posible la hidroxilación. Un ejemplo: eliminación del tBu.

6.- Oxidación de compuestos oxigenados


a) O-Desalquilación
Se da cuando el oxígeno está unido a cadenas alifáticas cortas (CH 3, CH2-CH3); para cadenas largas,

predomina la hidroxilación -1 en la cadena:

-O- CH3 -OH -O- CH2-CH2-CH2-CH3 -O- CH2-CH2-CH-CH3 OH


Ejemplos:
Fenacetina Paracetamol Codeina Morfina

* Mecanismo: similar a la N-desalquilación:

b) Oxidación de alcoholes y aldehidos

R-CH2OH Alcohol-deshidrogenasa R-CHO Aldehido-deshidrogenasa R-COOH

Son enzimas no microsomiales, presentes en el hígado pero también en otros orgános. Utilizan NAD(P) + como cofactor.

7.- Oxidación de compuestos con azufre

a) S-Desalquilación
b) Oxidación directa del S SULFÓXIDO SULFONA

* Mecanismo: estas reacciones dependen del citocromo P-450:

c) Desulfuración

Mecanismo desconocido.
B.- REACIONES DE REDUCCIÓN

1.- Grupos carbonilo

La reducción de aldehidos es poco frecuente, porque es más rápida la oxidación a ácido. Las cetonas son reducidas
también por alcohol deshidrogena, con NADH o NADPH como coenzima:
¡CUIDADO! Un derivado de ácido nunca se reduce de esta forma (ésteres, amidas, ácidos):

2.- Grupos nitro

Se pueden aislar varios metabolitos derivados de la reducción de grupos -NO 2, nitrosoderivados, hidroxilaminas y
aminas.
R-NO2 R-NO R-NH-OH RNH2

Si R = aromático, la amina resultante suele acetilarse (conjugación).

* Mecanismo: esta reacción la lleva a cabo el citocromo P-450 (en condiciones anaerobias, ya que el O 2 inhibe la

reacción; ver más adelante) en presencia de NADPH. También otras enzimas lo hacen: nitroreductasas de bacterias en el
tracto gastrointestinal, xantina oxidasa, aldehido oxidasa, etc.

3.- Grupos azo


Se reducen como sigue: R-N=N-R' R-NH2 + R'-NH2

Enzimas: también el citocromo P-450 (inhibida por oxígeno), y otras "azorreductasas" no sensibles al O 2.

* Mecanismo:

C.- REACCIONES DE HIDRÓLISIS.

 Ésteres
 Amidas

Es mas fácil la hidrólisis de ésteres, que la de amidas. La formación de ésteres quede servir para incrementar la absorción
de ácidos o alcoholes que sean demasiado hidrófilos; una vez absorbido, el éster se metaboliza a la forma activa. (Ver
profármacos).
Las esterasas y amidasas son enzimas inespecíficas, presentes en el plasma, hígado, riñón e intestino.
5.2.- PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE FÁRMACOS:
REACCIONES DE CONJUGACIÓN (FASE II)

Son reacciones con moléculas endógenas pequeñas y polares, que ocurren directamente sobre el
fármaco, o bien sobre metabolitos de la fase I (más habitual). Tienen dos finalidades:

1) Incrementar aún más la polaridad (‹ eliminación)


2) En el caso de la conjugación con glutation, atrapar metabolitos altamente reactivos y evitar toxicidad.
5.2.1.- Conjugación con ácido glucurónico

Ácidos urónicos: los que vienen de la oxidación de las aldosas en C-6. (Glucosa-Ác. Glucurónico)
La "forma activada" del glucurónico es el UDPG (ácido uridina-5-difosfato-D-glucurónico). Reaccionan con moléculas
que contengan grupos -OH, -SH, -NH2

5.2.2.- Conjugación con sulfato

La forma activa del anión sulfato es la 3'-fosfoadenosina-5-fosfosulfato (PAPS). Reacciona con alcoholes, fenoles y
arilaminas.
5.2.3.- Conjugación con aminoácidos

Afecta a los ácidos carboxílicos. Deben ser previamente activados por transformación en sus tioésteres.
Principales aminoácidos implicados: glicina y glutamina.

5.2.4.- Conjugación con glutation

Glutation: tripéptido Glutamico-Cisteina-Glicina.


Su grupo mercapto reacciona como nucleófilo frente a especies altamente electrófilas (tóxicas), como epóxidos, lactonas,
haluros de alquilo, sulfatos, compuestos carbonílicos -insaturados. La enzima se llama Glutation-S-transferasa.
Apertura de epóxidos: Pueden ocurrir transposiciones. Un caso es el de los epóxidos procedentes de naftaleno.
Los productos de conjugación con glutation no suelen eliminarse como tales por orina, sino que continúan su
metabolismo, por hidrólisis de los dos enlaces peptídicos y dan derivados de N-acetilcisteina ("ácido mercaptúrico").
Estas reacciones se consideran a veces como la "fase III" del metabolismo.

5.2.5.- Acetilaciones

Se dan sobre aminas primarias. El agente acetilante es el acetil-CoA:


Ejemplos: aminoácidos, aminas primarias aromáticas, sulfamidas, hidracinas, etc.

5.2.6.- Metilaciones

Es una reacción poco importante en el metabolismo de fármacos, pero muy importante en la biosíntesis de
neurotransmisores (ej: adrenalina) y en su degradación.
La principal enzima es la catecol O-metil transferasa (COMT).
El donador del metilo es la S-adenosilmetionina.
5.3.- TOXICIDAD DE FÁRMACOS DEBIDA A SU METABOLISMO

1) TOXICIDAD DEBIDA A EPOXIDACIONES.

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (por ejemplo, el benzo[a]pireno) son cancerigenos. Están presentes en el
carbón y el hollín y también en los productos de combustión (incluido el humo del tabaco).
Estos hidrocarburos se unen covalentemente a ácidos nucleicos, causando mutaciones.
El primer epóxido que se forma se hidroliza sin toxicidad, pero una vez abierto, el otro doble enlace se epoxida a su vez y
éste es el carcinógeno. Afecta fundamentalmente al higado por ser el citocromo el que forma el epóxido.
Un mecanismo similar es el responsable de la hepatotoxicidad de las aflatoxinas (carcinógenos hepáticos presentes en
los frutos secos almacenados largo tiempo, como por ejemplo, los cacahuetes en mal estado).

2) TOXICIDAD DE AMINAS AROMÁTICAS.

a) Las aminas aromáticas son metahemoglobinizantes. Esto se debe a su oxidación a nitrosoderivados, siendo uno de los
oxidantes que produce este paso la hemoglobina, que al reducir el átomo central de hierro no es capaz de combinarse
con el oxígeno.
b) Las aminas aromáticas también forman enlaces covalentes con grupos nucleófilos de biomoléculas (por ejemplo,
proteínas).

3) TOXICIDAD DE AMIDAS AROMÁTICAS.

La N-oxidación de amidas origina también especies electrófilas, que se unen covalentemente a ácidos nucleicos y otras
macromoléculas. Una enzima que participa en estos procesos es la N,O-aciltransferasa hepática.
Un caso especial es el de la toxicidad del paracetamol (acetaminofenol). Las dosis terapéuticas son inofensivas, pero
dosis altas causan necrosis hepáticas graves, como consecuencia de la deplección del glutation hepático (mecanismo de
protección) por reacción con una especie electrófila que genera el paracetamol. Cuando ya no hay glutation esta especie
reacciona con macromoléculas.
El mecanismo por el que se forma es discutido, sin embargo, actualmente se cree que intervienen transferencias
monoelectrónicas (radicales libres).

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