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Reacciones "de fase II", los grupos creados son aprovechados para conjugación con biomoléculas hidrófilas (azúcares,
aminoácidos,etc).
-Hidroxilación sobre C
-Epoxidación
Oxidaciones -Oxidación en N y S
-Desulfuración
-Desaminación
-Oxidac. de alcoholes y aldehidos
-Aromatización de ciclos
a) La mayor parte de ellas son llevadas a cabo en el hígado. El sistema enzimático que las lleva a cabo se llama
"citocromo P-450", y es una familia de enzimas relacionadas presentes en la llamada "fracción microsomal" del hígado
(membranas del retículo endoplasmático liso de los hepatocitos). Por ello suele hablarse de "oxidaciones
microsomales".
El citocromo P-450 utiliza oxígeno molecular como agente oxidante, pero sólo uno de los dos átomos de oxígeno se
incorpora al sustrato (‹ monooxigenasa), mientras que el otro átomo forma una molécula de agua.
La mayor parte de estas oxidaciones son hidroxilaciones. Su mecanismo es complejo, y depende de la coordinación del
oxígeno molecular al átomo de hierro del grupo hemo, presente como grupo prostético.
b) El otro mecanismo importante de oxidación el debido a flavina-monooxigenasas, que también incorporan una
molécula de O2.
El alqueno pasa a epóxido y éste se hidroliza a d- iol o reacciona con alguna macromolécula del organismo:
Carbamazepina (antiepiléptico):
4.- Oxidación de hidrocarburos aromáticos
a) Hidroxilación
Mecanismo: la reacción inicial es una epoxidación (ver mecanismo en página anterior). La transformación del epóxido en
fenol sigue el siguiente mecanismo ("transposición NIH"):
Pueden producirse también transposiciones de halógenos o metilos que se encuentren en posición p-. Ejemplo:
metabolismo de la p-cloroanfetamina:
La naturaleza de los grupos situados sobre el anillo aromático influye en la reacción de hidroxilación. Así, los grupos
donadores la favorecen (estabilizan el catión intermedio) y los aceptores la dificultan.
Ejemplos de sistemas aromáticos no hidroxilables debido a la existencia de grupos aceptores electrónicos:
1. Probenecida
2. Tetraclorodibenzodioxano (TCDD, "dioxina")
La función de estos enzimas es inactivar los epóxidos y evitar la reacción de éstos con macromóleculas
(‹ toxicidad). Se verán algunos casos de carcinogénesis debidos al fallo de estos mecanismmos de detoxificación.
5.- Oxidación de compuestos nitrogenados
a) Oxidación en el nitrógeno
• Aminas primarias ‹ Se pueden formar nitrosoderivados y N-hidroxiderivados:
H2O R-NH2 R-NH-OH R-N=O
Mecanismo: estas reacciones las realizan las flavin-monooxigenasas (ya visto), aunque también existen ejemplos de
oxidación por citocromo P-450, especialmente sobre átomos de nitrógeno no básicos (amidas) o de poca basicidad
(aminas aromáticas).
b) Desaminación oxidativa
- Se da en aminas primarias o secundarias que tengan hidrógenos en .
- Consiste en la pérdida del nitrógeno, oxidándose el C a aldehido o cetona.
c) Desalquilación.
- Suele eliminarse el grupo de menor tamaño. Ejemplo:
* Mecanismo: hidroxilación en el grupo que se va a eliminar, seguida de deshidratación e hidrólisis:
- Si no hay hidrógenos en el carbono vecino, no es posible la hidroxilación. Un ejemplo: eliminación del tBu.
Son enzimas no microsomiales, presentes en el hígado pero también en otros orgános. Utilizan NAD(P) + como cofactor.
a) S-Desalquilación
b) Oxidación directa del S SULFÓXIDO SULFONA
c) Desulfuración
Mecanismo desconocido.
B.- REACIONES DE REDUCCIÓN
La reducción de aldehidos es poco frecuente, porque es más rápida la oxidación a ácido. Las cetonas son reducidas
también por alcohol deshidrogena, con NADH o NADPH como coenzima:
¡CUIDADO! Un derivado de ácido nunca se reduce de esta forma (ésteres, amidas, ácidos):
Se pueden aislar varios metabolitos derivados de la reducción de grupos -NO 2, nitrosoderivados, hidroxilaminas y
aminas.
R-NO2 R-NO R-NH-OH RNH2
* Mecanismo: esta reacción la lleva a cabo el citocromo P-450 (en condiciones anaerobias, ya que el O 2 inhibe la
reacción; ver más adelante) en presencia de NADPH. También otras enzimas lo hacen: nitroreductasas de bacterias en el
tracto gastrointestinal, xantina oxidasa, aldehido oxidasa, etc.
Enzimas: también el citocromo P-450 (inhibida por oxígeno), y otras "azorreductasas" no sensibles al O 2.
* Mecanismo:
Ésteres
Amidas
Es mas fácil la hidrólisis de ésteres, que la de amidas. La formación de ésteres quede servir para incrementar la absorción
de ácidos o alcoholes que sean demasiado hidrófilos; una vez absorbido, el éster se metaboliza a la forma activa. (Ver
profármacos).
Las esterasas y amidasas son enzimas inespecíficas, presentes en el plasma, hígado, riñón e intestino.
5.2.- PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE FÁRMACOS:
REACCIONES DE CONJUGACIÓN (FASE II)
Son reacciones con moléculas endógenas pequeñas y polares, que ocurren directamente sobre el
fármaco, o bien sobre metabolitos de la fase I (más habitual). Tienen dos finalidades:
Ácidos urónicos: los que vienen de la oxidación de las aldosas en C-6. (Glucosa-Ác. Glucurónico)
La "forma activada" del glucurónico es el UDPG (ácido uridina-5-difosfato-D-glucurónico). Reaccionan con moléculas
que contengan grupos -OH, -SH, -NH2
La forma activa del anión sulfato es la 3'-fosfoadenosina-5-fosfosulfato (PAPS). Reacciona con alcoholes, fenoles y
arilaminas.
5.2.3.- Conjugación con aminoácidos
Afecta a los ácidos carboxílicos. Deben ser previamente activados por transformación en sus tioésteres.
Principales aminoácidos implicados: glicina y glutamina.
5.2.5.- Acetilaciones
5.2.6.- Metilaciones
Es una reacción poco importante en el metabolismo de fármacos, pero muy importante en la biosíntesis de
neurotransmisores (ej: adrenalina) y en su degradación.
La principal enzima es la catecol O-metil transferasa (COMT).
El donador del metilo es la S-adenosilmetionina.
5.3.- TOXICIDAD DE FÁRMACOS DEBIDA A SU METABOLISMO
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (por ejemplo, el benzo[a]pireno) son cancerigenos. Están presentes en el
carbón y el hollín y también en los productos de combustión (incluido el humo del tabaco).
Estos hidrocarburos se unen covalentemente a ácidos nucleicos, causando mutaciones.
El primer epóxido que se forma se hidroliza sin toxicidad, pero una vez abierto, el otro doble enlace se epoxida a su vez y
éste es el carcinógeno. Afecta fundamentalmente al higado por ser el citocromo el que forma el epóxido.
Un mecanismo similar es el responsable de la hepatotoxicidad de las aflatoxinas (carcinógenos hepáticos presentes en
los frutos secos almacenados largo tiempo, como por ejemplo, los cacahuetes en mal estado).
a) Las aminas aromáticas son metahemoglobinizantes. Esto se debe a su oxidación a nitrosoderivados, siendo uno de los
oxidantes que produce este paso la hemoglobina, que al reducir el átomo central de hierro no es capaz de combinarse
con el oxígeno.
b) Las aminas aromáticas también forman enlaces covalentes con grupos nucleófilos de biomoléculas (por ejemplo,
proteínas).
La N-oxidación de amidas origina también especies electrófilas, que se unen covalentemente a ácidos nucleicos y otras
macromoléculas. Una enzima que participa en estos procesos es la N,O-aciltransferasa hepática.
Un caso especial es el de la toxicidad del paracetamol (acetaminofenol). Las dosis terapéuticas son inofensivas, pero
dosis altas causan necrosis hepáticas graves, como consecuencia de la deplección del glutation hepático (mecanismo de
protección) por reacción con una especie electrófila que genera el paracetamol. Cuando ya no hay glutation esta especie
reacciona con macromoléculas.
El mecanismo por el que se forma es discutido, sin embargo, actualmente se cree que intervienen transferencias
monoelectrónicas (radicales libres).