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Bifosfonatos para el cáncer de mama

Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2

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El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.
El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................3
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................3
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................10
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................11
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................11
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................12
NOTAS.......................................................................................................................................................................12
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................12
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................13
TABLAS......................................................................................................................................................................16
Characteristics of included studies.....................................................................................................................16
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................21
Table 01 Table 1 Summary of study quality appraisal using MERGE criteria.....................................................22
Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer........................................................................23
Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in Advanced Beast Cancer................................................24
Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - Advanced Breast Cancer.....................................................25
Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer....................................................................................26
Table 06 Table 6 QoL in Advanced Breast Cancer..............................................................................................29
Table 07 Table 7 Toxicity......................................................................................................................................31
CARÁTULA................................................................................................................................................................32
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................33
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................34
01 Cualquier bifosfonato versus control..............................................................................................................34
01 Riesgo global de eventos esqueléticos (incluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado....34
02 Riesgo global de eventos esqueléticos (excluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado...35
03 Riesgo global de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según vía de administración del
fármaco........................................................................................................................................................35
04 Riesgo general de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según el fármaco individual a
dosis recomendada.....................................................................................................................................36
05 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama avanzado (estadio III/IV).................................36
06 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama temprano.........................................................37

Bifosfonatos para el cáncer de mama i

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ÍNDICE DE MATERIAS

07 Incidencia de metástasis viscerales en el cáncer de mama temprano...................................................37


08 Supervivencia.........................................................................................................................................38

ii Bifosfonatos para el cáncer de mama

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Bifosfonatos para el cáncer de mama

Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M

Esta revisión debería citarse como:


Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bifosfonatos para el cáncer de mama (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de
The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de mayo de 2005

RESUMEN

Antecedentes
El hueso es la localización más frecuente de la enfermedad metastásica asociada con el cáncer de mama y afecta a más de la
mitad de las mujeres durante el curso de su enfermedad. Las metástasis óseas son una causa significativa de morbilidad debida
al dolor, las fracturas patológicas, la hipercalcemia y la compresión de la médula espinal y contribuyen a la mortalidad. Los
bifosfonatos, que inhiben la resorción ósea mediada por el osteoclasto, son el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada
al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor óseo, mejorar la calidad de vida, retardar eventos esqueléticos y reducir su número
en pacientes con mieloma múltiple. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado la función de los bifosfonatos en el cáncer
de mama.
Objetivos
Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia en mujeres con
cáncer de mama avanzado y en mujeres con cáncer de mama temprano.
Estrategia de búsqueda
Los ensayos controlados aleatorios se identificaron en el Registro Especializado de Ensayos Controlados que mantiene el Grupo
Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (la búsqueda se realizó en las bases de datos Medline,
Central/CCTR, Embase, CancerLit e incluyó búsquedas manuales en otras fuentes pertinentes). Ver: Grupo Colaborador de
Revisión de la Colaboración Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios que evaluaban eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de mama metastásico y en mujeres
con cáncer de mama temprano que comparaban:
1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento sin bifosfonato
2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un bifosfonato diferente.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores independientes seleccionaron los estudios. Los estudios que satisfacían los criterios de elegibilidad se evaluaron
en cuanto a calidad, en particular el ocultamiento de la asignación a grupos con asignación al azar. Dos revisores principales
extrajeron de forma independiente los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada una de las variables principales
de evaluación especificadas (eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia). Los datos sobre eventos esqueléticos
y supervivencia se presentaron como números de eventos, razón de riesgo y cociente de las tasas de eventos. Los metanálisis se
basaron en el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel). Las clasificaciones cualitativas subjetivas se utilizaron para resumir la
calidad de vida y los datos de dolor.
Resultados principales
Se incluyeron 21 estudios aleatorios. Todos los estudios en el cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas
clínicamente observables (osteolítica o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con
radionucleótidos. En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas existentes, los
bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (RR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%:
0,78 a 0,89; P < 0,00001). Este efecto fue más moderado, pero todavía sumamente significativo si se excluyeron los episodios
de hipercalcemia (10 estudios; 2 656 mujeres; RR 0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P = 0,001). En términos generales, los bifosfonatos

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Bifosfonatos para el cáncer de mama

intravenosos reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (IC del 95%: 0,78 a 0,89) comparados con bifosfonatos
orales, que reducen el riesgo del desarrollo de un evento esquelético en el 16% (IC del 95%: 0,76 a 0,93). De los bifosfonatos
actualmente disponibles, 4 mg de zolendronato IV reduce el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC
del 95%: 0,42 a 0,82), en comparación con 33% para 90 mg de pamdronato IV (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% para 6
mg de ibandronato IV (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00), 14% para ibandronato oral 50 mg (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,02)
y 16% para 1 600 mg de clodronato oral (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,98).
Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos la tasa de eventos esqueléticos fue inferior en los 12 estudios en
mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%); reducciones
estadísticamente significativas se informaron en 10 ensayos (4 de pamidronato intravenoso, 2 de clodronato oral, 1 de ibandronato
intravenoso y 2 de ibandronato oral, un único estudio de zolendronato intravenoso).
Los estudios con zolendronato intravenoso, pamidronato y clodronato oral en las mujeres con cáncer de mama avanzado y
metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético.
Se informó que la supervivencia sin eventos fue más larga en mujeres que recibían 6 mg de ibandronato comparado con control.
Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos se informaron mejorías significativas en el dolor óseo en 7 estudios
(90 mg de pamidronato intravenoso, 4 mg de zolendronato intravenoso, 6 mg de ibandronato intravenoso, 1 600 mg de clodronato
oral y 50 mg de ibandronato oral). Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad
de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Las mejorías en la calidad de vida global se informaron en
sólo los 3 estudios de ibandronato por vía oral e intravenosa.
El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.
El zolendronato intravenoso (4 mg) parecía ser tan efectivo como el pamidronato (90 mg) cuando se compararon directamente
en un único estudio doble ciego aleatorio, en base al riesgo de desarrollo de un evento esquelético relacionado, la mediana de
tiempo hasta el primer evento esquelético y la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). La nueva evaluación actualizada
de los datos primarios en la población en general, mediante análisis de eventos múltiples con el método de Anderson-Gill, mostró
una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (p.ej. hipercalcemia) de 20% (zolendronato 4 mg en
comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p = 0,025), lo cual indica una ventaja posible de
zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg.
En los 3 estudios con bifosfonatos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables,
no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97).
En los 3 estudios de clodronato oral que incluía a 1 653 mujeres con cáncer de mama temprano, no hubo pruebas estadísticamente
significativa de la reducción del riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07), o
metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; p = 0,53). Sin embargo, hubo pruebas de una mejoría en la supervivencia
(RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios y un metanálisis
de efectos aleatorios que enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).
La toxicidad o los eventos adversos se describieron en 18 de los 21 estudios. En general, se informaron pocos eventos adversos
graves. Generalmente, la toxicidad asociada a los bifosfonatos es leve y poco frecuente: La toxicidad renal es el tema principal
en el zolendronato intravenoso y se relaciona con la dosis (8 mg) y duración de la infusión (< 15 minutos). Con calcio (500 mg)
oral diario y vitamina D (300 UI a 400 UI) no se observó deterioro renal significativo o hipocalcemia con una infusión de 15
minutos de 4 mg de zolendronato IV en comparación con 90 mg de pamidronato. La monitorización de la función renal con cada
ciclo de zolendronato se realizó en todos los estudios y es recomendada en la práctica. No se observó toxicidad renal significativa
con pamidronato o ibandronato intravenoso. La toxicidad leve del aparato digestivo es la toxicidad principal con clodronato oral
e ibandronato oral.

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Bifosfonatos para el cáncer de mama

Conclusiones de los autores


En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, el uso de bifosfonatos (oral o intravenoso)
además de hormonoterapia o quimioterapia, al compararlos con placebo o ningún bifosfonato, reducen el riesgo de desarrollar
un evento esquelético y la tasa de eventos esqueléticos, así como aumentan el tiempo hasta un evento esquelético. Algunos
bifosfonatos también pueden aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida global en mujeres con cáncer de mama avanzado
y metástasis óseas clínicamente observables. El momento óptimo de la iniciación del tratamiento de bifosfonato y la duración
del mismo son inciertos. En mujeres con cáncer de mama temprano, la efectividad del bifosfonato aún es una pregunta abierta
para la investigación.


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Cuando el cáncer de mama se ha diseminado a los huesos, los bifosfonatos (agregados a los tratamientos para cáncer de mama)
pueden aliviar el dolor, reducir las fracturas y otros problemas óseos.
Las mujeres y los hombres con cáncer de mama avanzado comúnmente desarrollan metástasis óseas (transmisión del cáncer a
los huesos). El cáncer óseo puede causar dolor, fracturas, hipercalcemia (demasiado calcio en la sangre) y compresión de la
médula espinal. Estas consecuencias se deben a que el cáncer provoca el adelgazamiento del hueso. Los bifosfonatos son fármacos
que reducen la actividad de estas células que absorben el hueso. La revisión de ensayos en mujeres con cáncer de mama avanzado
con metástasis óseas halló que cuando usaron los bifosfonatos (además de los otros tratamientos de cáncer), se redujeron el dolor
y otros problemas óseos. Los efectos adversos no son frecuentes e incluyen reacciones intestinales, fiebre transitoria e hipocalcemia,
de acuerdo con el fármaco utilizado.


ANTECEDENTES a menudo provoca los síntomas en curso y el deterioro de la
calidad de vida (Mundy 1991).
El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y la causa Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea osteoclástica (Rogers
de muerte por cáncer más habitual en las mujeres de todo el 1997). Son eficaces en enfermedades caracterizadas por
mundo. (WHO 1998). El hueso es la localización más frecuente resorción ósea mediada por el osteoclasto, como la enfermedad
de compromiso metastásico, que afecta a más de la mitad de de Paget y la osteoporosis (Russell 1999). En la neoplasia se
las mujeres durante el curso de su enfermedad (Scheid 1986). han convertido en el tratamiento estándar para la hipercalcemia
Las metástasis óseas causan morbilidad significativa debido a inducida por tumor (Body 1998). Los ensayos controlados
dolor, fractura patológica, hipercalcemia y compresión de la aleatorios han mostrado que en el mieloma múltiple, los
médula espinal, además de contribuir a la mortalidad (Coleman bifosfonatos alivian el dolor óseo, mejoran la calidad de vida
1985). No obstante, la supervivencia es mejor en mujeres con y reducen el número y retardan el tiempo hasta los eventos
cáncer de mama avanzado si sus metástasis se limitan al hueso esqueléticos (Body 1998; Bloomfield 1998).
(Coleman 1987). Las metástasis óseas de cáncer de mama son El objetivo de esta revisión sistemática fue identificar, describir
predominantemente osteolíticas (50%), o mixtas: osteolíticas y resumir las pruebas de alta calidad con respecto al uso de
y osteoblásticas (40%), con una proporción pequeña (cerca de bifosfonatos en mujeres con cáncer de mama temprano y
10%) que es osteoblástica solamente (Harvey 1997). La avanzado
fisiopatología de las metástasis óseas incluye mayor recambio
óseo, desequilibrio y desacople de los procesos de resorción y
remodelación (Kanis 1995). Los osteoclastos son principalmente OBJETIVOS
responsables de la resorción ósea de las metástasis líticas, tanto
Objetivos primarios específicos:
mediante la activación directa por las células tumorales como
Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre los eventos
a través de los factores secretados por el tumor, como las
esqueléticos, el dolor óseo, la calidad de vida y la supervivencia
citocinas y el péptido relacionado con la hormona paratiroidea
en las mujeres con cáncer de mama avanzado y en las mujeres
(Mundy 1997). Hasta hace poco, el tratamiento de la enfermedad
con cáncer de mama temprano.
ósea sintomática dependía de analgésicos, radioterapia,
Criterios de selección de los estudios de esta revisión
hormonoterapia y quimioterapia. A pesar de estos tratamientos
frecuentemente eficaces, la destrucción esquelética progresiva

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CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA


ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Tipos de estudios Ver: Grupo Colaborador de Revisión de la Colaboración


Ensayos controlados aleatorios en mujeres con cáncer de mama Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama.
temprano o cáncer de mama avanzado que comparaban: Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de
1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento Ensayos Controlados que mantiene el Grupo Cochrane de
sin un bifosfonato Cáncer de Mama (los detalles de la estrategia de búsqueda de
2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un la secretaría se especifican en el módulo del grupo). La
bifosfonato diferente. estrategia de búsqueda también incluyó la búsqueda manual de
Se consideraron para la evaluación los estudios que incluían al revistas seleccionadas (incluida la Breast Cancer Research and
menos uno de las siguientes medidas de resultado: Treatment, Cancer Treatment Reports), actas de reuniones clave
(incluida las reuniones anuales o bienales de la American
• eventos esqueléticos (como se definen más adelante), Society of Clinical Oncology, la European Society for Medical
calidad de vida, dolor óseo y supervivencia. Oncology, la European Cancer Conference y el San Antonio
Tipos de participantes Breast Cancer Symposium) y búsqueda bibliográfica. Las bases
de datos adicionales consultadas para esta revisión incluyen
Mujeres con antecedentes de cáncer de mama.
Embase y CancerLit. Se estableció contacto con los autores
Tipos de intervención principales de los documentos incluidos, con patrocinadores
El uso de cualquier bifosfonato administrado por vía oral o del estudio y con otros investigadores de bifosfonatos para
intravenosa en cualquier dosis y para cualquier duración. identificar estudios adicionales y resultados.
Se incluyeron tanto los ensayos con grupos de placebo como
los ensayos con grupos control abierto (ningún tratamiento).
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Tipos de medidas de resultado
Los dos revisores principales, que fueron cegados a la autoría,
Se evaluaron las siguientes medidas de resultado en todos los
revista y resultados, realizaron un cribaje (screening) de forma
estudios incluidos:
independiente, de las secciones de métodos de los estudios
La medida de resultado primaria fue el número de eventos
potencialmente elegibles. Posteriormente, esos estudios que
esqueléticos (definido como cualquiera de los siguientes
cumplían los criterios de elegibilidad se evaluaron de forma
eventos):
independiente para la calidad, como se describe a continuación.
• nuevas metástasis óseas, fracturas patológicas, compresión La referencia primaria a cada estudio era generalmente la
de la médula espinal, irradiación o cirugía ósea, desarrollo versión publicada definitiva o actualizada de cada artículo; sin
o evolución del dolor óseo. embargo, para algunos estudios los datos se extrajeron de más
de una publicación. Cada revisor principal extrajo de forma
Las medidas de resultado secundarias fueron tiempo hasta un
independiente los datos para todas las medidas de resultado
evento esquelético, supervivencia general, calidad de vida,
descritas anteriormente. Para la medida de resultado primaria
hipercalcemia adversa, eventos relacionados con fármacos,
de la revisión (número de eventos esqueléticos) se consideró
recurrencia extraesquelética o evolución del cáncer de mama
el número total de eventos esqueléticos notificados en cada
(estudios de tratamiento co-adyuvante sólo).
documento, en lugar de sumar los números de cada clase de
Los análisis de subgrupos incluían, donde era posible, evento esquelético.
comparaciones de los subgrupos según:
Los dos revisores, que fueron cegados a los resultados, autores,
• edad o quimioterapia concomitante anterior o tratamiento revista e instituciones, evaluaron de forma independiente la
hormonal concurrente, estado menopáusico, presencia de calidad de los ensayos. Cualquier desacuerdo se resolvió
enfermedad esquelética. mediante consenso con un tercer revisor. Los estudios se
evaluaron inicialmente mediante los criterios MERGE
En las mujeres que recibían bifosfonatos como tratamiento
(Apéndice 1) para determinar la calidad de los estudios que
co-adyuvante, además de los factores anteriores, los análisis de
evalúan el efecto de las intervenciones (lista de verificación 2).
subgrupos también incluían:
Esta escala incluye 13 elementos clasificados en una escala de
• estado ganglionar, estado receptor de estrógeno. 4 puntos y una clasificación global de susceptibilidad del estudio
al sesgo. Estos criterios se aplicaron en una muestra piloto de
documentos acerca del uso de bifosfonatos en el mieloma
múltiple. Se evaluó la calidad de las medidas de dolor y de
calidad de vida al observar si estaban calificadas por el médico
o el paciente y si el documento incluía referencias para las

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escalas. La calidad de la asignación al azar, juzgada mediante (Mardiak J), y 2 con controles abiertos (pamidronato oral, 124
el ocultamiento de la asignación, se muestra en la tabla: pacientes) (van-Holten-V.(2) y clodronato oral, 133 pacientes
"Características de los estudios incluidos". En la Tabla 01 se (Kanis JA).
presenta un resumen de las clasificaciones de calidad que
En la categoría tres, hay 4 estudios finalizados del clodronato
utilizaron los criterios MERGE.
oral en mujeres con cáncer de mama temprano y 3 tienen
Se planificaron los análisis de subgrupos pero no se concretaron resultados publicados disponibles. Los 2 estudios menores con
debido a datos insuficientes. controles abiertos se han publicados en su totalidad (Diel IJ(1)
(302 pacientes), Saarto T(299 pacientes), tienen actualizados
resultados ahora disponibles. El mayor estudio finalizado, un
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS ensayo controlado con placebo, doble ciego de 1 069 pacientes
se publicó inicialmente en 2002 (Powles TJ). Un ensayo
Esta revisión actualizada incluía 21 estudios publicados
adicional controlado con placebo del clodronato oral en mujeres
identificados en tres categorías:
con cáncer de mama temprano, que comenzó en 2001 con un
I. Quince estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos tamaño de la muestra planeado de 2 400 ha completado el
sobre el número de eventos esqueléticos (como se define reclutamiento (NSABP-34) y está en espera de análisis.
anteriormente) en 5 187 mujeres con cáncer de mama avanzado
y metástasis óseas clínicamente observable.
CALIDAD METODOLÓGICA
2. Tres estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos sobre
la aparición de metástasis óseas o eventos esqueléticos en 320 Ver Tabla: características de los estudios incluidos y Tabla 01
mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin metástasis óseas La calidad global de los ensayos fue buena. La evaluación crítica
clínicamente observables. formal mediante los criterios MERGE (Tabla 01 y apéndice 1)
resultó en una evaluación global de A en el 38% (riesgo bajo
3. Tres estudios examinaron el efecto de un bifosfonato oral,
de sesgo), B1 en el 48% (riesgo bajo a moderado de sesgo), B2
clodronato, sobre el desarrollo de metástasis óseas o eventos
o C en el 14% (B2 tiene un riesgo moderado a alto de sesgo,
esqueléticos en 1 670 mujeres con cáncer de mama temprano.
pero se estima que es improbable que las conclusiones del
Un estudio adicional ha completado el reclutamiento y está en
estudio o la revisión se vean afectadas, y C es un riesgo alto de
espera de análisis.
sesgo y las conclusiones del estudio o la revisión tienen mucha
En la categoría uno, 2 estudios compararon el bifosfonato con probabilidad de verse afectadas). En términos generales, el
un control sin bifosfonato; 13 estudios usaron un brazo control estudio Martoni A obtuvo una calificación B2 debido al
con placebo: 6 del pamidronato (4 intravenoso, 2 oral); 4 del cegamiento y control inadecuado de las medidas de resultado
clodronato (3 oral, 1 intravenoso o intramuscular); 3 de y a la tasa de retiros, mientras que el estudio Elomaa I obtuvo
ibandronato (2 oral y 1 intravenoso). Un único estudio comparó una calificación C debido al ocultamiento incierto de la
las dosis equivalentes del clodronato (intravenoso y oral) con asignación. En el metanálisis no se incluyeron estudios de
pamidronato intravenoso (Diel IJ(2), con resultados informados eventos esqueléticos, ya sea debido a una calidad deficiente
inicialmente en forma de resumen en 1999 y aún no publicados sola (Martoni A) o porque no había disponibles datos claros
en su totalidad. Recientemente se informaron 3 estudios con para la estadística del resumen. Donde se habían incluido datos
zolendronato. Uno comparó tres niveles de dosis de zoledronato de estos estudios, los resultados del análisis de sensibilidad se
intravenoso con pamidronato intravenoso (280 pacientes) tratan en el texto. El único estudio que comparaba dosis
(Berenson JR). Este estudio se excluyó porque combinó los equivalentes de clodronato (intravenoso y oral) con pamidronato
resultados de pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple, intravenoso(Diel IJ(2) no puede ser evaluado correctamente en
y no estaban disponibles los resultados para pacientes con cáncer cuanto a calidad ya que la única referencia disponible es un
de mama solamente. Sin embargo, los resultados de las pacientes resumen de conferencia, por lo tanto recibió C, la peor
con cáncer de mama se obtuvieron de otro estudio (Rosen LS), calificación. De los estudios en mujeres con cáncer de mama
que comparó 4 mg y 8 mg de zolendronato intravenoso con 90 avanzado y metástasis óseas, fueron incluidos 6 estudios con
mg de pamidronato intravenoso en pacientes con mieloma pamidronato intravenoso: 3 grandes y controlados con placebo
múltiple y pacientes con cáncer de mama avanzado y metástasis (Aredia studies18&19; Hultborn R); uno (Conte FP) con un
óseas clínicamente observables (1 648 pacientes). Se control abierto; uno que comparaba el pamidronato con
proporcionaron a solicitud los datos independientes para zolendronato intravenoso (Rosen LS); y otro que comparaba
pacientes con cáncer de mama (1 130 pacientes) con resultados pamidronato con clodronato oral e intravenoso (Diel IJ(2). Tres
actualizados publicados en 2003. Un estudio (227 pacientes) de los cinco estudios con bifosfonato oral fueron controlados
comparó zolendronato contra placebo (Kohno N) en mujeres con placebo (Paterson AHG; Tubiana-Hulin M; Elomaa I). El
japonesas solamente. estudio con clodronato restante tenía un control abierto
(Kristensen B). El único estudio con clodronato parenteral
En la categoría dos, había 3 estudios publicados de los
(Martoni A) fue controlado con placebo durante la primera
bifosfonatos orales, uno controlado con placebo (73 pacientes)

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semana (inyección intravenosa), pero controlado abierto a partir comparaciones de tasas de eventos, curvas de supervivencia
de entonces (inyección intramuscular). Este estudio estaba global y curvas de tiempo hasta un evento. No se combinaron
incluido para su notificación del dolor óseo, que se evaluó formalmente estas razones de las tasas de eventos y tiempos
durante la primera semana. hasta el evento con sus valores de p.
Se extrajeron los datos para las medidas de resultado
En las mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin
enumeradas anteriormente en "Tipos de medidas de resultado".
metástasis óseas manifiestas, sólo 1 de los 3 estudios fue
Se estableció contacto con los autores para obtener información
controlado con placebo (63 pacientes) (Mardiak J).
adicional, especialmente de datos dicotómicos, que no estaban
En el contexto co-adyuvante, sólo el mayor de los tres estudios en el ensayo publicado, para permitir un metanálisis. Los
publicados fue controlado con placebo (Powles TJ). El estudio resultados se presentaron de diferentes maneras en diferentes
NSABP-B-34 que no se informó también es controlado con ensayos. La descripción y el metanálisis están restringidos a
placebo. esos ensayos de los que podían extraerse datos apropiados. La
notificación de datos de calidad de vida y dolor fue
Análisis estadístico
particularmente variada. En las tablas pertinentes sólo se
Dos revisores principales extrajeron de forma independiente
incluyen los estudios cuyas medidas de resultado se evaluaron
los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada
directamente. Los revisores usaron una escala cualitativa para
una de las variables principales de evaluación especificadas.
resumir su juicio de si los resultados indicaron una diferencia
Los desacuerdos se resolvieron por discusión. Se pretendía
significativa, una tendencia, o ninguna diferencia en la calidad
excluir la hipercalcemia de la definición de eventos esqueléticos
de vida o el dolor entre los brazos de tratamiento.
totales; sin embargo, esto no fue posible en muchos ensayos,
La heterogeneidad se evaluó mediante pruebas de ji cuadrado.
ya que presentaron datos globales para los eventos esqueléticos
Los metanálisis se presentan con modelos de efectos fijos
de los cuales fue imposible restar los episodios de
(Mantel-Haenszel). También se analizaron con modelos de
hipercalcemia. En cambio se decidió realizar un análisis de
efectos aleatorios. Además, se realizaron análisis de sensibilidad
sensibilidad mediante la evaluación del efecto de incluir o
y gráficos en embudo (funnel plots). Los análisis se basaron en
excluir la hipercalcemia como evento esquelético primario.
los datos del tipo intención de tratar (intention-to-treat data),
Lamentablemente, la notificación de los eventos esqueléticos tanto como lo permitieron los datos publicados.
y en particular la tasa de los eventos con el transcurso del tiempo
variaron en los estudios. Las revisiones metodológicas recientes
de la notificación de eventos múltiples como los eventos por RESULTADOS
persona por año, que suponen tasas del evento constante por
La búsqueda electrónica inicial identificó 4 412 referencias con
paciente en un tiempo dado, han criticado la exactitud de este
117 informes y búsqueda manual adicional de actas de
método para informar las tasas del evento dentro de los estudios
congresos. En esta actualización, se identificaron 159 informes.
de bifosfonato (Cook 2001). Se han descrito métodos coherentes
De los 159 informes, 112 se consideraron potencialmente
de análisis de eventos múltiples apropiados para los estudios
elegibles. Después de que se habían sometido a cribaje
de bifosfonato pero no obstante, éstos se usan sistemáticamente
(screening) las secciones de métodos de estos 112 informes, se
en estudios más recientes (Anderson 1982). Sólo un nuevo
incluyeron 21 estudios de 47 informes considerados en detalle.
análisis post hoc del único estudio de zometa versus
Las razones de exclusión de los estudios del análisis detallado
pamidronato informa la tasa del evento calculada de esta manera
incluyen control equivocado, medidas de resultado equivocadas,
(Rosen LS, Anderson 1982). Debido a las diferencias en las
tipo de fármaco equivocado, ensayos sin asignación al azar y
maneras en que se informaron las medidas de resultado, los
estudios que fueron análisis económicos o artículos de revisión.
datos de supervivencia y del evento esquelético se han
Muchos informes hicieron referencia a los mismos estudios o
informado de dos maneras: como números de eventos y razones
a una publicación anterior de éstos, usualmente en Actas de
de riesgo (gráficos y tablas metanalíticas) y como razones de
congresos. De los 47 informes sólo se excluyeron 3 estudios
las tasas de eventos o tiempo hasta un evento (Tabla 02; Tabla
identificados, uno porque no se consideraron las medidas de
03; Tabla 04). El tamaño de la diferencia entre las curvas de
resultado necesarias y los otros dos porque los resultados para
supervivencia o las tasas del evento se expresa como la
los pacientes con cáncer de mama no se separaron de los
proporción de la mediana de supervivencia o tiempo hasta un
resultados de la población de estudio total. De los 21 estudios
evento, o como la tasa de eventos notificados, en el brazo
incluidos, 19 compararon un bifosfonato con control abierto o
experimental sobre la misma medida de resultado en el brazo
con placebo. Un único estudio comparó directamente
de control (Stockler 2000). Para la supervivencia o el tiempo
pamidronato intravenoso y clodronato oral o intravenoso,
hasta un evento, un valor mayor que 1,0 sugiere la superioridad
mientras que otro comparó 4 mg y 8 mg de zolendronato
para el brazo experimental y un valor menor que 1,0 sugiere la
intravenoso con 90 mg de pamidronato intravenoso. En esta
superioridad para el brazo de control (Tabla 03, Tabla 04). Para
revisión actualizada, los resultados preliminares sólo
la tasa de eventos esqueléticos se aplica lo inverso (Tabla 02).
permanecen disponibles para un estudio de comparación de
Se enumeran los valores de p informados asociados con las
clodronato/pamidronato (Diel IJ(2). Todos los resultados

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Bifosfonatos para el cáncer de mama

descritos a continuación se refieren al efecto de los bifosfonatos en los estudios. La dosis de pamidronato de 90 mg es la dosis
comparados con placebo o ningún bifosfonato a menos que se registrada para uso en la mayor parte del mundo.
indique lo contrario. Todos los estudios de cáncer de mama
El único estudio recientemente publicado de zolendronato
avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente
intravenoso versus placebo (Kohno N) se realizó sólo en mujeres
observables (osteolítica y/o mixta: osteolítica/osteoblástica)
japonesas en un momento en el que ninguno de los otros
mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con
bifosfonatos (clodronato, ibandronato, pamidronato) estaban
radionucleótidos.
registrados para uso en mujeres japonesas con cáncer de mama
Proporción general de pacientes que desarrollaron eventos y metástasis esqueléticas. No hay una base biológica para
esqueléticos considerar que el efecto en la población japonesa es diferente
al de las mujeres en otro sitio. La publicación del estudio de
Cáncer de mama avanzado
Kohno sigue el estudio global anterior de Rosen que confirmó
En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama que el zolendronato 4 mg era tan eficaz como el pamidronato
avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, los 90 mg. El estudio de Kohno proporciona los únicos datos
bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento disponibles sobre el efecto del zolendronato intravenoso sobre
esquelético (en comparación con placebo o ningún bifosfonato) la incidencia de eventos esqueléticos comparados con el
en el 17% (RR 0,83; IC del 95%: 0,78 a 0,89; P < 0,00001) placebo. El gráfico 04 ilustra la relación de cada uno de los
(Gráfico 01). En 10 estudios que incluían a 2 656 mujeres con bifosfonatos disponibles a sus dosis recomendadas: 4 mg de
cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente zolendronato intravenoso reduce el riesgo de desarrollar un
observables, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC del 95%: 0,42 a
un evento esquelético con exclusión de la hipercalcemia, (en 0,82), en comparación con 33% con 90 mg de pamdronato
comparación con placebo o ningún bifosfonato) en el 15% (RR intravenoso (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% con 6 mg
0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P < 0,00001) (Gráfico 02). ibandronato intravenoso (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00),
14% con 50 mg de ibandronato oral (RR 0,86; IC del 95%: 0,73
Proporción general de pacientes que desarrollaron eventos
a 1,02) y 16% con 1 600 mg de clodronato oral (RR 0,84; IC
esqueléticos por bifosfonato y vía de administración
del 95%: 0,72 a 0,98). El metanálisis de todos estos estudios
El análisis combinado de todos los estudios de bifosfonato indica una reducción del riesgo general de desarrollar un evento
intravenoso confirma que el riesgo general de desarrollar un esquelético en el 21% (RR 0,79; IC del 95%: 0,74 a 0,86; P <
evento esquelético se reduce en el 17% (RR 0,83; IC del 95%: 0,00001).
0,78 a 0,89; P < 0,00001) (Gráfico 03). Sin embargo, este
El análisis combinado de todos los estudios de bifosfonato oral
metanálisis incluye 2 estudios de pamidronato a dosis
(3 estudios de clodronato oral, 1 único estudio de pamidronato
relativamente baja (Conte [45 mg]) y Hultborn [60 mg]).
oral y los resultados combinados de los estudios de ibandronato
Aunque un metanálisis de los estudios de pamidronato
oral) confirma que los bifosfonatos orales redujeron el riesgo
intravenoso indica una reducción general del riesgo de
de desarrollar un evento esquelético en el 16% (RR 0,84; IC
desarrollar un evento esquelético en el 13% (RR 0,87; IC del
del 95%: 0,76 a 0,93; P = 0,001) (Gráfico 03). Dado que el
95%: 0,80 a 0,93; P = 0,0002), este beneficio es en gran parte
pamidronato oral no se encuentra comercialmente disponible,
debido al efecto de 90 mg de pamidronato intravenoso (RR
un nuevo análisis que excluye al estudio de van-Holten-V (1)
0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87) (Gráfico 03), que presenta el
de pamidronato oral , confirma que los bifosfonatos orales
54% de los pacientes evaluados en el metanálisis de
disponibles (clodronato e ibandronato) reducen el riesgo de
pamidronato intravenoso. Entre estos 3 estudios con
desarrollar un evento esquelético en el 15% (RR 0,85; IC del
pamidronato intravenoso se observó heterogeneidad marcada
95%: 0,76 a 0,95; P = 0,006). Los datos disponibles de 3
(ji cuadrado = 9,51; gl 2; p = 0,009) y un análisis de efectos
estudios con clodronato oral (Kristensen B; Tubiana-Hulin M;
aleatorios enfatiza esta incertidumbre (RR 0,89; IC del 95%:
Paterson AHG) muestran una reducción similar en el riesgo de
0,76 a 1,06; P = 0,19). Esta heterogeneidad puede deberse a la
eventos esqueléticos (RR 0,84) pero con menos intervalo de
eficacia inferior asociada con el pamidronato de dosis menor
confianza (IC del 95%: 0,72 a 0,98; P = 0,03) que los estudios
(RR 0,97 en el estudio Conte de 45 mg [IC del 95%: 0,79 a
con 50 mg de ibandronato oral (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a
1,19] y RR 0,97 en el estudio Hultborn de 60 mg [IC del 95%:
1,02; P = 0,08).
0,87 a 1,07] y RR 0,77 en los estudios 18 y 19 de Aredia de 90
mg de pamidronato [IC del 95%: 0,69 a 0,87]). Sin embargo, Sólo 3 estudios evaluaron los bifosfonatos en mujeres con
los motivos adicionales para la heterogeneidad observada en cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente
los estudios de pamidronato incluyen diferencias entre los observables; 109 mujeres de 320 desarrollaron metástasis ósea.
estudios en duración del tratamiento con bifosfonatos, Estos estudios no mostraron una reducción significativa de la
diferencias relacionadas con el paciente y la enfermedad en las incidencia de metástasis esqueléticas (RR 0,99; IC del 95%:
poblaciones de estudio como el tiempo del tratamiento en la 0,67 a 1,47; P = 0,97) (Gráfico 05). Un único estudio con
evolución natural de los pacientes, el grado de las metástasis clodronato oral (Kanis JA) informó una reducción del 51% del
óseas y los tratamientos anticancerosos concomitantes usados número de metástasis óseas (P < 0,005) y una reducción del

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36% de la tasa de eventos esqueléticos en 133 mujeres sin clodronato oral, 3 estudios con ibandronato [se combinaron los
metástasis óseas clínicamente observables (P < 0,01). estudios con vía de administración oral e intravenosa] y el único
estudio con zolendronato intravenoso). En el único estudio
Efecto del clodronato o el zolendronato comparado con el
comparativo de Rosen LS, la tasa de morbilidad esquelética
pamidronato sobre la proporción de pacientes que desarrollaba
(eventos por año, con exclusión de hipercalcemia) para el brazo
eventos esqueléticos
de zolendronato 4 mg fue 0,9 comparada con 1,49 para el brazo
La eficacia de 4 mg u 8 mg de zolendronato intravenoso se de pamidronato de 90 mg (p = 0,125). Se informó que el análisis
comparó con pamidronato 90 mg intravenoso (cada 3 a 4 de eventos múltiples, mediante el método de Anderson-Gill,
semanas durante 24 meses) en un único ensayo multicéntrico mostró una reducción del riesgo de desarrollar cualquier
grande aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en complicación esquelética (incluida la hipercalcemia) del 20%
pacientes con metástasis osteolíticas de mieloma múltiple y (zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg,
cáncer de mama, mediante un diseño sin inferioridad donde la RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p =0,025), lo cual indica
variable principal de evaluación era la proporción de pacientes una ventaja posible del zolendronato 4 mg en comparación con
en cada grupo de tratamiento que desarrolló al menos un evento el pamidronato 90 mg.
esquelético relacionado, durante el período de estudio (Rosen
Dolor óseo
LS). La comparación aleatoria de zolendronato 4 mg con
Tabla 05
pamidronato 90 mg en mujeres con cáncer de mama (N = 766),
Once estudios probaron los efectos de los bifosfonatos (en
no mostró una diferencia significativa en la proporción de
comparación con placebo o ningún bifosfonato) sobre el dolor,
mujeres que desarrollan un evento esquelético (excluida la
mediante una escala de referencia del dolor. Se vieron
hipercalcemia): 46% (zolendronato 4 mg) y 49% (pamidronato
diferencias significativas sobre el dolor en 2 estudios de
90 mg) (Rosen LS). No se vieron diferencias significativas en
pamidronato intravenoso 90 mg (P < 0,001) (Aredia
el tiempo hasta el primer evento esquelético relacionado o la
studies18&19), 1 estudio de ibandronato intravenoso 6 mg (P
tasa de morbilidad esquelética (eventos por año).
= 0,0006) (Body MF4265), 1 estudio del clodronato oral (P =
El valor relativo del pamidronato intravenoso (60 mg) 0,01) (Tubiana-Hulin M), 1 estudio con pamidronato oral (P =
comparado con el clodronato (2 400 mg por vía oral y 900 mg 0,007) (van Holten-V.(1) y los estudios combinados de
por vía intravenosa) ha sido evaluado directamente en sólo un ibandronato oral (P = 0,001) (Body MF4414/4434).
ensayo (Diel IJ(2). En el análisis provisional, menos pacientes
Beneficios relativos del pamidronato, clodronato y zolendronato
habían presentado fracturas vertebrales con clodronato oral
sobre el dolor:
(11/112) que con clodronato intravenoso (25/103) o pamidronato
En el estudio Diel IJ(2), se notificó una mejor reducción del
intravenoso (26/103). Sin embargo, este estudio todavía no se
dolor con el uso de bifosfonatos intravenosos (clodronato o
ha publicado de forma completa.
pamidronato) que con el clodronato oral, sin embargo, el
Tasa de eventos esqueléticos informe final de este estudio aún no se ha publicado. En el
Tabla 02 estudio Rosen LS no se observaron diferencias significativas
En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas en el dolor general entre zolendronato intravenoso y
clínicamente observables, la tasa global de eventos esqueléticos pamidronato intravenoso en comparación con el valor inicial.
se informó en 12 de los 13 estudios incluidos (Tabla 02). Se
Calidad de vida
debe observar que el estudio de Kanis fue de mujeres sin
Tabla 06
metástasis óseas clínicamente observables al inicio. Los datos
Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos
del estudio de Martoni no se incluyen aquí porque la
comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por
imagenología del seguimiento estaba incompleta para muchos
el paciente mediante una escala de referencia.
pacientes. Estos estudios incluían a 3 199 mujeres en
Hubo una tendencia hacia una mejor calidad de vida global con
condiciones de ser evaluadas, 1 379 (43%) en los estudios con
90 mg de pamidronato intravenoso en comparación con el
pamidronato intravenoso, 462 (14%) en un estudio con
control (Aredia studies18&19) (P = 0,09). Se informó una
ibandronato intravenoso, 564 (18%) en un estudio con
mejoría significativa en la calidad de vida global en pacientes
ibandronato intravenoso, 161 (5%) en un estudio con
que recibían 6 mg de ibandronato intravenoso (P = 0,004, Body
pamidronato oral, 273 (8%) en 2 estudios con clodronato oral
MF4265) y 50 mg de ibandronato oral (P = 0,032, Body
y 227 (7%) en un estudio con zolendronato intravenoso. Las
MF4414/4434). Los 3 estudios que no mostraron cambios
tasas de eventos se informaron de diferentes maneras, por lo
significativos en la calidad de vida global eran un único estudio
que los datos se resumieron pero no se agruparan formalmente.
con clodronato oral (Kristensen B) y 2 estudios de pamidronato
La tasa de eventos fue inferior con bifosfonatos en los 12
oral (van Holten-V.(1); van-Holten-V.(2). En un único estudio
estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente
de comparación no se informaron diferencias significativas en
observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%),
la calidad de vida entre zolendronato intravenoso y pamidronato
con reducciones estadísticamente significativas informadas en
intravenoso (Rosen LS).
10 estudios (4 estudios con pamidronato, 2 estudios con

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Tiempo hasta el evento esquelético que tenían células en la médula ósea teñidas para la
Tabla 03 glicoproteína TAG 12 asociada con el tumor, mientras que el
Los 4 estudios con pamidronato intravenoso en mujeres con estudio de Saarto incluyó sólo a mujeres con ganglios linfáticos
cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente positivos. No se conoce la significación de las células positivas
observables mostraron retrasos significativos en la mediana de para TAG 12 en la médula ósea. Las diferencias en las
tiempo hasta un evento esquelético comparado con el control poblaciones de pacientes podrían explicar esta heterogeneidad.
(rango de cociente de mediana de tiempo hasta un evento en el Además, el estudio de Saarto no fue equilibrado, al tener
brazo de tratamiento sobre mediana de tiempo hasta un evento significativamente menos mujeres con tumores con receptor
en el brazo de control o placebo: 1.4 -1.8). Se informó que la negativo de progesterona en el brazo de clodronato. Se esperaría
supervivencia libre de eventos fue más larga con 6 mg de que este desajuste influyera los resultados a favor del brazo de
ibandronato que con el control (Body MF4265). control; sin embargo, el análisis de sensibilidad de Saarto indicó
En mujeres con metástasis óseas clínicamente observables, 4 que los resultados aún son consistentes a pesar de esto. Hubo
estudios con clodronato oral informaron un retraso otras pocas diferencias importantes entre estos dos estudios, y,
estadísticamente significativo en el tiempo hasta un evento por consiguiente, en general parece que la explicación más
esquelético (Tubiana-Hulin M; Elomaa I; Paterson AHG; probable de la heterogeneidad es el escaso número de eventos
Kristensen B). En mujeres con cáncer de mama avanzado pero en estos ensayos.
sin metástasis óseas clínicamente observables, los 2 estudios
El metanálisis actualizado con un modelo de efectos fijos de 3
con clodronato (Kanis JA; Mardiak J) informaron que no hay
estudios que incluyeron 410 eventos entre 1 653 mujeres señala
diferencias significativas entre el clodronato oral y el control.
que el clodronato oral coadyuvante no reduce significativamente
En los 2 estudios con pamidronato oral no se observaron retrasos
el riesgo de desarrollar metástasis viscerales (RR 0,95; IC del
en el tiempo hasta los eventos esqueléticos.
95%: 0,80 a 1,12; P = 0,53). Nuevamente se observó
En el único estudio de comparación se informó que no hay
heterogeneidad significativa y la explicación probable reside
diferencias significativas en el tiempo hasta un evento
en las diferencias entre los resultados de los estudios de Diel y
esquelético entre el zolendronato intravenoso y el pamidronato
de Saarto como se trató anteriormente. En cuanto a la
intravenoso en la población de estudio general con cáncer de
supervivencia, el metanálisis actualizado de efectos fijos de 3
mama (Rosen LS). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes
estudios que incluyeron 391 eventos entre 16 53 mujeres, indica
con sólo metástasis osteolíticas, el zolendronato de 4 mg
que el clodronato co-adyuvante puede mejorar la supervivencia
prolongó significativamente el tiempo hasta el primer evento
(RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97, p = 0,02). Sin embargo,
esquelético relacionado en comparación con 90 mg de
existe heterogeneidad significativa entre estos 3 estudios (ji
pamidronato (mediana, 310 días versus 174 días
cuadrado = 14,02; gl 2; p = 0,00009) y un análisis de efectos
respectivamente, p = 0,013,[Rosen LS]. De igual manera, en
aleatorios enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75;
el subgrupo de cáncer de mama tratado con hormonoterapia, el
IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).
zolendronato 4 mg prolongó significativamente el tiempo hasta
Las conclusiones definitivas sobre la función del clodronato
el primer evento esquelético relacionado comparado con 90 mg
co-adyuvante en cuanto a sus efectos sobre la incidencia de
de pamidronato (mediana, 415 días versus 370 días
metástasis óseas y viscerales y la supervivencia general
respectivamente, p = 0,047).
dependen de los resultados del estudio amplio finalizado de
Supervivencia NSABP.
Tabla 04
Toxicidad
El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la
Tabla 07
supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.
La toxicidad o los eventos adversos se informaron en 19 de los
Bifosfonatos co-adyuvantes en mujeres con cáncer de mama 21 estudios, pero generalmente con pocos detalles. En general,
temprano se informaron pocos eventos adversos graves. Los efectos
El metanálisis actualizado con un modelo de efectos fijos de 3 secundarios notificados más frecuentemente en las mujeres que
estudios que incluyó 162 eventos entre 1 653 mujeres señala recibían pamidronato intravenoso fueron la fiebre y la
que el clodronato oral co-adyuvante no reduce hipocalcemia asintomática. La toxicidad gastrointestinal leve
significativamente el riesgo de desarrollar metástasis fue el efecto secundario más frecuentemente notificado del
esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07). Sin clodronato oral. La toxicidad gastrointestinal (náuseas y
embargo, existe heterogeneidad significativa entre estos 3 vómitos) fue la causa del retiro en 20 pacientes (25%) tratados
estudios (ji cuadrado = 5,79; gl 2; p = 0,06) y un análisis de con pamidronato oral (van Holten-V.(1).
efectos aleatorios enfatiza la incertidumbre de este resultado En el estudio que comparaba el clodronato oral e intravenoso
(RR 0,79; IC del 95%: 0,52 a 1,17; P = 0,24). Probablemente con una dosis equivalente de pamidronato intravenoso, la
la heterogeneidad se debe a las diferencias entre los resultados toxicidad gastrointestinal fue más común con el clodronato oral,
de los estudios de Diel y Saarto. La diferencia principal entre aunque las reacciones de fase aguda fueron más frecuentes con
estos estudios es que el estudio de Diel incluyó sólo a mujeres el pamidronato intravenoso. En el estudio que comparaba el

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zolendronato intravenoso y el pamidronato, la diferencia DISCUSIÓN


principal en la toxicidad se observó con la dosis mayor (8 mg)
e infusiones más cortas (5 minutos, 4 mg y 8 mg) de La comparación de los bifosfonatos versus placebo o ningún
zolendronato. La infusión de 15 minutos de 4 mg de bifosfonato demostró lo siguiente:
zolendronato resultó en una proporción de deterioro renal leve
Los bifosfonatos reducen la incidencia y la tasa de eventos
similar al de 90 mg de pamidronato intravenoso. No se observó
esqueléticos las mujeres con cáncer de mama avanzado.
hipocalcemia significativa, sin embargo, este estudio usó calcio
El pamidronato intravenoso (90 mg) reduce la tasa de eventos
oral (500 mg) y vitamina D (400 UI a 500 UI) diarios en todos
esqueléticos y retrasa el tiempo hasta un evento esquelético,
los pacientes. Cuando la administración de suplementos de
también reduce significativamente el riesgo de desarrollar un
calcio y vitamina D no se proporcionó con zolendronato, como
evento esquelético. Aunque un único estudio mostró que el
en el estudio controlado con placebo de Kohno, había una
pamidronato oral puede tener eficacia equivalente a la del
incidencia mayor de hipocalcemia grado I con zolendronato
pamidronato intravenoso (RR de desarrollar un evento
(39% versus 7% [placebo]). En todos los estudios se realizó la
esquelético 0,82; IC del 95%: 0,67 a 0,99; tasa de eventos
monitorización de la función renal con cada ciclo de
esqueléticos 0,63), su uso está obstaculizado por su toxicidad
zolendronato y es recomendada en la práctica. En consecuencia,
en la administración oral.
el calcio oral y la vitamina D concomitante es recomendado
El zolendranato intravenoso 4 mg reduce la tasa de eventos
con zolendronato. Los estudios de ibandronato intravenoso no
esqueléticos y retrasa el tiempo hasta un evento esquelético,
encontraron una diferencia significativa de la toxicidad renal
también reduce significativamente el riesgo de desarrollar un
entre los grupos de tratamiento y placebo (Body MF4265). Los
evento esquelético. Sobre la base de un único estudio aleatorio
estudios sobre ibandronato oral (Body MF4414/4434) mostraron
que usó un diseño sin inferioridad, el zolendronato intravenoso
un perfil del evento adverso que fue similar al placebo.
(4 mg) parece ser tan eficaz como el pamidronato intravenoso
Ocurrieron eventos gastrointestinales (dispepsia, náuseas,
(90 mg), con respecto al riesgo del desarrollo de un evento
esofagitis) e hipocalcemia levemente más a menudo con
esquelético, tasa de morbilidad esquelética (eventos por año),
ibandronato oral de 50 mg que con placebo. Los informes
tiempo hasta un evento esquelético, dolor y calidad de vida. El
recientes de la osteonecrosis de mandíbula han planteado una
análisis de subgrupos post hoc de la población con cáncer de
inquietud sobre la seguridad a largo plazo del uso prolongado
mama y subgrupos específicos con la población original
de bifosfonatos (Ruggiero 2004).
mezclada (cáncer de mama y mieloma) indica un beneficio a
Análisis de sensibilidad favor del zolendronato en cuanto a la tasa de morbilidad
Dos estudios con clasificaciones deficientes de calidad global esquelética en todas las mujeres y mayor retraso en el tiempo
se incluyeron en la revisión global (Martoni A; Elomaa I). Los hasta un evento esquelético en el subgrupo de pacientes tratados
datos de ambos estudios no se incluyeron en el análisis principal con hormonas y aquellos con metástasis osteolítica solamente.
de la proporción de pacientes que desarrollaban eventos No pueden establecerse conclusiones sólidas con respecto a la
esqueléticos debido a datos inciertos o sin notificar. Cuando se superioridad del zolendronato 4 mg sobre el pamidronato 90
incluyó el estudio Martoni (6 eventos en 18 pacientes),el RR mg, sobre la base de estos análisis de subgrupos post hoc.
de desarrollar un evento esquelético cambió de manera no El ibandronato intravenoso y oral también reduce la tasa de
significativa. El análisis del gráfico en embudo (funnel plot) eventos esqueléticos, aunque una reducción del riesgo de
indicó una posibilidad de sesgo de publicación debido al valor desarrollar un evento esquelético es más incierta. El ibandronato
atípico del estudio de Martoni. Sin embargo, su contribución a intravenoso (6 mg) también retarda significativamente el tiempo
la revisión global fue menor, y en vista de la posibilidad de hasta un evento esquelético.
sesgo sobre la base de la evaluación de la calidad y sus límites
En mujeres con metástasis óseas clínicamente observables, los
de confianza amplios (RR 0,20; IC del 95%: 0,03 a 1,39), se
bifosfonatos orales reducen el riesgo de desarrollar un evento
excluyó del metanálisis primario en el riesgo de eventos
esquelético. El clodronato oral también parece reducir la tasa
esqueléticos. De igual manera, cuando se incluyeron los datos
de eventos esqueléticos, retrasar un evento esquelético y puede
del estudio de Elomaa (20 eventos, 34 pacientes) en el análisis
aliviar el dolor óseo. Las comparaciones indirectas indican que
de supervivencia, hubo un cambio no significativo en el riesgo
las dosis mayores de pamidronato intravenoso (90 mg) son más
de muerte en pacientes con cáncer de mama avanzado. Cuando
eficaces que las dosis inferiores. Un beneficio significativo se
se incluyó este estudio, la asimetría del gráfico en embudo
informó sólo para el ibandronato intravenoso de dosis alta (6
(funnel plot) sugirió una posibilidad de sesgo de publicación,
mg).
ya que no había estudios "negativos" correspondientes. Sin
embargo, su inclusión o exclusión no afecta las conclusiones El zolendronato (4 mg) y pamidronato (90 mg) intravenosos,
de esta revisión. Los datos del estudio de Elomaa no estaban ibandronato intravenoso (6 mg) y ibandronato oral alivian
disponibles para su inclusión en el análisis del riesgo de eventos significativamente el dolor óseo. Dos estudios pequeños
esqueléticos. informaron una reducción del dolor con clodronato oral o
pamidronato oral.

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Bifosfonatos para el cáncer de mama

Pocos estudios evaluaron los efectos de los bifosfonatos sobre el dolor óseo, la tasa de eventos esqueléticos, y mejorar la
la calidad de vida global, y aquellos que lo hicieron fueron de calidad de vida global. También retrasa el tiempo hasta los
mujeres que ya recibían quimioterapia u hormonoterapia. Sin eventos esqueléticos y puede reducir la probabilidad de
embargo, los 3 estudios de ibandronato (intravenoso y oral) desarrollar un nuevo evento esquelético.
mostraron una calidad global de vida estadísticamente mejor El clodronato oral en una dosis de 1 600 mg diarios (además
con ibandronato que con placebo. de la quimioterapia o la hormonoterapia) es eficaz para reducir
incidencia y tasa de eventos esqueléticos, y retardar los eventos
Las conclusiones con respecto a los beneficios relativos del
esqueléticos en mujeres con cáncer de mama avanzado y
clodronato (oral o intravenoso) y del pamidronato intravenoso
metástasis óseas clínicamente observables. También puede
deben aguardar la publicación del único estudio de comparación
aliviar el dolor óseo en mujeres con metástasis óseas
completo.
clínicamente observables y puede reducir la tasa de eventos
La toxicidad asociada a bifosfonatos es leve y poco frecuente. esqueléticos, pero no la incidencia de eventos esqueléticos en
La toxicidad renal es el tema principal con zolendronato mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas
intravenoso y se relaciona con la dosis y el tiempo de infusión. clínicamente observables.
No se observó toxicidad renal significativa con pamidronato o El ibandronato oral 50 mg administrado diariamente, además
ibandronato intravenoso. La toxicidad leve del aparato digestivo de la quimioterapia o el tratamiento con hormona, es eficaz
es la toxicidad principal con clodronato oral e ibandronato oral. para reducir el dolor óseo, tasa de eventos esqueléticos y mejorar
Ha habido escasos informes sobre osteonecrosis de la mandíbula la calidad de vida global. También puede retrasar el tiempo
con el uso de bifosfonato a largo plazo. hasta los eventos esqueléticos y puede reducir la probabilidad
de desarrollar un nuevo evento esquelético.
Tres ensayos con bifosfonatos orales en mujeres con cáncer de
mama metastásico sin metástasis óseas clínicamente evidentes Implicaciones para la investigación
no lograron mostrar una reducción significativa en la incidencia En mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas avanzadas
de las metástasis esqueléticas, aunque un único ensayo con aún existen preguntas con respecto al momento óptimo del
clodronato oral mostró una reducción en el número absoluto y comienzo del tratamiento de bifosfonato, duración del mismo
tasa de eventos esqueléticos. y qué hacer en pacientes con síntomas y enfermedad ósea
Los efectos del clodronato oral sobre la incidencia de las progresiva a pesar del uso de bifosfonatos y tratamiento
metástasis óseas y viscerales y la supervivencia de mujeres con anticanceroso sistémico. El beneficio de los bifosfonatos en
cáncer de mama temprano requieren más investigación. Los mujeres que reciben inhibidores de aromatasa en el cáncer de
resultados contradictorios de los estudios actualmente mama temprano o el tratamiento proyectado no-citotóxico como
informados pueden deberse más al relativo pequeño número de el tratamiento con anticuerpo monoclonal contra her2-neu
eventos que a las diferencias principales de pacientes o requiere estudio adicional.
tratamientos, aunque existen diferencias entre los estudios de Todavía no se conoce la función de los bifosfonatos
Diel y Saarto. Los resultados del ensayo completado NSABP co-adyuvantes en mujeres con cáncer de mama temprano.
34 deben ayudar a responder a esta pregunta. Un metanálisis
de datos de pacientes individuales se requerirá idealmente para Los siguientes puntos deben ser incluídos e informar en los
resolver esta cuestión, con estratificación de los pacientes en ensayos futuros de bifosfonatos:
grupos de riesgo asociados con la aparición de metástasis * número de pacientes que desarrollaban eventos esqueléticos
esqueléticas (Colleoni 2000). individuales en el periodo de estudio, con hipercalcemia
notificada por separado
* tiempo hasta el primer evento esquelético
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES * medidas de dolor, calidad de vida y otros síntomas pertinentes
validadas, calificadas por el paciente
Implicaciones para la práctica * evaluación sistemática de las toxicidades, incluidos fiebre,
El pamidronato intravenoso en 90 mg cada 3 a 4 semanas rubor, síntomas digestivos, hipocalcemia y toxicidad renal
(además de la quimioterapia o la hormonoterapia) es eficaz para * medición del uso de recursos e incorporación de los análisis
reducir el dolor óseo, incidencia y tasa de eventos esqueléticos, de coste-efectividad.
y retardar los eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de
La notificación uniforme/estandarizada de las tasas de eventos
mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables.
esqueléticos ayudaría a las comparaciones de eficacia entre los
El zolendronato intravenoso (4 mg cada 3 a 4 semanas) es tan
fármacos.
eficaz como el pamidronato intravenoso (90 mg), con respecto
al riesgo de desarrollar un evento esquelético, tasa de morbilidad
esquelética (eventos por año), tiempo hasta un evento AGRADECIMIENTOS
esquelético, dolor y calidad de vida.
El ibandronato intravenoso en 6 mg cada 3 a 4 semanas (además Dr Nicholas Wilcken, El Profesor John Simes y la Sra. Davina
de la quimioterapia o la hormonoterapia) es eficaz para reducir Ghersi del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama, el Centro de

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Ensayos Clínicos NHMRC, por su valiosa aportación de contenido relacionados con el desarrollo de las guías. También
material durante el desarrollo del protocolo. se examinó la literatura. Se realizó una prueba piloto de los
La Sra. Joanne Telenta y la Sra. Elizabeth Weir, Grupo borradores previos en el tratamiento clínico de la diabetes y la
Colaborador de Revisión de la Colaboración Cochrane en prevención, el tratamiento y la rehabilitación de la fractura del
Cáncer de Mama, Centro de Ensayos Clínicos NHMRC, por cuello del fémur.
las búsquedas en la literatura y recuperación de estudios. Un documento inicial se hizo circular ampliamente para su
Los siguientes autores respondieron a las solicitudes de observación en 1995. Las observaciones y resultados de la
información adicional o de estudios adicionales para la fiabilidad entre revisores de las listas de verificación indicaron
inclusión: las áreas que requerían desarrollo, redacción o exploración
JA Kanis, GN Hortobagyi, AHG Paterson, ER Coleman, I adicional. Esto resultó en una lista de verificación combinada
Elomaa, A Martoni, JJ Body, A Lipton, IJ Diel and TJ Powles. para evaluar ensayos y estudios controlados aleatorios, estudios
También se agradece a las siguientes empresas por proporcionar controlados no asignados al azar, estudios de cohorte, estudios
información sobre estudios adicionales o datos actualizados: de casos y controles, y estudios tipo antes y después (before
Novartis Pharmaceuticals, Aventis Pharma y Anthra and after studies), así como una lista de verificación nueva para
Pharmaceuticals. los estudios de series temporales interrumpidas. Se realizó una
revisión adicional del MERGE para incorporar el trabajo
realizado por la Colaboración Cochrane en la Práctica
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Profesional Eficaz y el NHS Centre for Reviews and
Dissemination de la University of York.
El Dr. Nick Pavlakis ha recibido subvenciones de estudio y/O
Los criterios del MERGE para evaluar la calidad de los estudios
honorarios por conferencias de Sanofi-Aventis, Roche y
que evalúan las intervenciones incluyen 13 temas calificados
Novartis Pharmaceuticals.
en una escala de 4 puntos y con una clasificación global de la
Apéndice 1 susceptibilidad del estudio al sesgo: A: riesgo bajo de sesgo;
MERGE: Método para evaluar las pruebas de guías de B1: riesgo bajo a moderado de sesgo; B2: riesgo moderado a
investigación alto de sesgo; riesgo alto de sesgo. Los factores evaluados
El siguiente es un fragmento del MERGE, que describe su incluyen ocultamiento de la asignación, cegamiento, medición
función y desarrollo: de la exposición y resultados, factores de confusión, pérdidas
El Centre for Clinical Policy and Practice del Departamento de durante el seguimiento y análisis del tipo intención de tratar
Salud de NSW, Australia desarrolló el MERGE para ayudar a (intention-to-treat analysis).
aquellos que desarrollan guías de ayuda cumplan con los
principios esbozados por el Quality of Care and Health
Outcomes Committee del Consejo Nacional de Salud e NOTAS
Investigación Medica (National Health and Medical Research
La actualización de la revisión se planificó para junio de 2002
Council), que se presentan a continuación:
a fin de incorporar todos los datos disponibles más recientes.
Las guías de práctica clínica deben basarse en las mejores
pruebas disponibles.
El método usado para sintetizar las pruebas debe ser el más FUENTES DE FINANCIACIÓN
sólido aplicable.
Las guías deben contener una afirmación en cuanto a la fuerza Recursos externos
de las recomendaciones. • La información sobre los recursos de apoyo no está
El MERGE se desarrolló mediante la consulta con otros disponible
epidemiólogos que trabajan en Australia, la Colaboración
Cochrane y los médicos en el Grupo de Trabajo del Panel Recursos internos
Experto en Guías sobre Diabetes del Departamento de Salud
• La información sobre los recursos de apoyo no está
de NSW. Todos proporcionaron información sobre las áreas de
disponible
sesgo potencial, las listas de verificación en uso y los temas de

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Conte PF, Latrielle J, Mauriac L, Calbresi F, Santos R, Campos D,


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jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J
Cook 2001 Oral Maxillofac Surgery 2004;62(5):527-34.
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Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: from the laboratory to the
Diel 1999 clinic and back again. Bone 1999;25(1):97-106.
Diel IJ, Lichinitser MR, Body JJ, Sclosser K, Moecks J, Cavali F, Dornoff
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527.
Diel 1999a
Diel IJ, Lichinister MR,Body J-J, Schlosser, K, Moecks J,Cavalli F, Dornoff Scheid 1986
W, Gorbunova VA, McCloskey E, Weib J, Kanis JA. Improvement of bone Scheid V, Buzdar AU, Smith TL, Hortobagyi GN. Clinical course of breast
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Diel 2003 Stockler M, Wilcken NRC, Ghersi D, Simes RJ. Systematic reviews of
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Diel June, 2003 Vehmanen L, Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P,Elomaa I. The effect of
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Harvey 1997 WHO 1998
Harvey HA. Issue concerning the role of chemotherapy and hormonal The International Agency for Research on Cancer, WHO 1998.
therapy of bone metastases from breast cancer. Cancer
1997;80(8):1646-1556. * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio

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TABLAS

Characteristics of included studies


Study Aredia studies18&19
Methods Pooled updated report (2000) from two prospective, multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled studies. N = 751. Analysis by intention to treat. Pooled
analysis performed after test for heterogeneity between studies 18 and 19 (OR for
having a skeletal event) using Breslow Day Test indicated homogeneity (P=0.19).
Participants Women with Stage IV breast cancer and osteolytic bone metastases
Interventions 2 hr infusion of Intravenous (i.v.) pamidronate 90 mg OR placebo every 3-4 weeks for
up to 24 cycles.
Protocol 18: Patients receiving stable endocrine regimen at study entry. Protocol 19:
patients receiving cytotoxic chemotherapy at study entry.
Outcomes Skeletal morbidity rate (events/year), bone pain, analgesic use, Quality of life (QoL,
Spitzer scale ), ECOG performance status, bone biochemical markers, time to first
skeletal complication, survival. Skeletal complications defined as radiation to bone,
pathological fractures, surgery to bone, spinal cord compression or hypercalcaemia.
Notes Aredia Protocol 18 ( n = 372) published separately in March 1999 by Theriault in JCO.
2 year results from Aredia Protocol 19 ( n = 382) was published separately in June
1998 by Hortobagyi in JCO.
Allocation concealment A
Study Body MF4265
Methods Double blind placebo controlled study.
N = 462
Participants Patients with bone metastases from breast cancer
Interventions I.v. ibandronate: 2 mg injection or 6 mg 1-2 hr infusion or placebo injections or infusions
monthly for up to 2 years.
Outcomes Bone events: Pathological fractures, hypercalcaemic episodes, bone complications
requiring radiotherapy or surgery. Avg SRE per patient, time to first SRE, Proportion
of patients experiencing at least one SRE, time periods without SRE, QoL assessed
using EORTC-QLQ-30 scale. Bone using 5pt scale,
survival.
Notes Event rate results expressed as events per patient year. Results are from abstract
presentation (ASCO 1999). Updated complete study is in preparation for publication.
Allocation concealment A
Study Body MF4414/4434
Methods Pooled results (N=564) from 2 double blind placebo controlled studies.
Participants Patients with bone metastases from breast cancer
Interventions Oral ibandronate 50 mg or placebo for up to 96 weeks.
Outcomes Skeletal morbidity period rate (SMPR) (vertebral fractures, nonvertebral fractures,
irradiation to bone, surgery to bone) in aggregate and for each component evaluated
by SMPR,
bone pain,
quality of life assessed using EORTC-QLQ-30

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Characteristics of included studies


Notes The primary study endpoint was SMPR , which is the number of 12 week periods with
new skeletal complications, divided by the total observation time in periods. MF4414
and MF4434 were two international multi-center,double-blind, placebo-controlled
randomized studies. The original design included 20 mg and 50 mg oral ibandronate
arms. The pooled data on the 50 mg and placebo arms has been published in full.
Earlier reports had indicated superiority in the 50 mg ibandronate arm, making it the
recommended dose for clinical use.
Allocation concealment A
Study Conte PF
Methods Open label randomized controlled study.
N = 295. 283 patients included in efficacy analysis by intention to treat. 224 of these
assessed at Exatramural review. 268 patients had baseline pain scores. All 295
evaluable for survival.
Participants Female breast cancer patients with lytic or mixed lytic/sclerotic bone metastases.
Interventions Chemotherapy OR chemotherapy and i.v. pamidronate 45 mg every 3 weeks until
progressive disease in bone.
Outcomes Time to progressive bone disease, bone pain, complications of bone metastases
(hypercalcaemia, pathological fractures, episodes of radiotherapy or surgery), sclerotic
response, analgesic use, response of extraskeletal metastases, WHO performance
status.
Notes A blinded extra mural review (EMR) was undertaken in each country. The results at
EMR are referred to in this review.
Allocation concealment A
Study Diel IJ(1)
Methods Adjuvant study. Randomized, non-placebo controlled study.
N = 302.
Intention to treat analysis. Median follow up 53 months.
Participants T1-T4, N0-2 primary breast cancer with positive immunocyto-
chemical detection of tumour cells in bone marrow.
Interventions Oral clodronate 1600 mg orally per day for 2 years OR no clodronate. Adjuvant systemic
therapy based on German Adjuvant Breast Cancer Group/St Gallen Concensus
Conference guidelines.
Outcomes Incidence of distant metastases: Bone and visceral.
Notes Extended follow up results presented in abstract form (ASCO 2000). Initial study
published in 1998 (NEJM)
Allocation concealment A
Study Diel IJ(2)
Methods Randomized, open label, multicenter comparison study. N = 361, 318 patients evaluable
after median follow -up of 18 months.
Participants Breast cancer patients with osteolytic bone metastases.
Interventions Over 2 years: Clodronate 2400 mg/day orally OR 900 mg clodronate i.v. every 3 weeks
OR 60 mg pamidronate i.v. every 3 weeks.
Outcomes Skeletal complications: vertebral fractures, pain.

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Characteristics of included studies


Notes The intervention was in addition to the patient's usual cytotoxic regimen. Results
presented in abstract form (ASCO 1999).
Allocation concealment B
Study Elomaa I
Methods Randomized, placebo controlled study.
N = 34.
Participants Breast cancer patients with osteolytic bone metastases.
Interventions Oral clodronate (Cl2MDP)1600 mg daily for 1 year OR oral placebo.
Outcomes Bone mineralisation, hypercalcaemia, incidence of new bone metastases, fractures.
Notes Basic cancer therapy consisted of tamoxifen in all patients. Chemotherapy was added
during the course of the trial in 16/17 patients per arm for progressive disease. Initial
findings reported in 1983. Updated report 1987 and 1988.
Allocation concealment B
Study Hultborn R
Methods Randomized, placebo - controlled multi-center study. N = 404.
Participants Women with breast cancer with skeletal metastases and expected survival greater than
3 months.
Interventions I.v. pamidronate 60 mg every 3-4 weeks up to 2 years OR i.v. placebo.
Outcomes Skeletal related events (symptoms eg pain, hypercalcaemia, fractures, radiotherapy,
surgery, change in antitumoural therapy.
Notes
Allocation concealment A
Study Kanis JA
Methods Prevention study. Randomized double blind placebo controlled study.
N = 133
Participants Patients with recurrent breast cancer but no skeletal metastases.
Interventions Oral clodronate 1600 mg daily for 3 years OR identical oral placebo.
Outcomes Incidence of skeletal metastases, complications of skeletal metastases eg
hypercalacemia, bone pain, fractures.
Notes
Allocation concealment A
Study Kohno N
Methods Multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study. N = 228
Participants Japanese women with stage IV breast cancer with at least one osteolytic bone
metastasis.
Interventions Zolendronic acid (4 mg) or placebo every 4 weeks for 12 months.
Outcomes Skeletal related events (SREs); incidence, rate; time to event; toxicity and pain.

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Characteristics of included studies


Notes
Allocation concealment A
Study Kristensen B
Methods Prospective randomized controlled open label study. N = 100
Participants Breast cancer patients with bone metastases.
Interventions Oral clodronate 800 mg b.i.d.for 2 years OR open control. The dose of clodronate was
increased to 1600 mg b.i.d. at first progression in bone and therapy was stopped if
subsequent bony progression occurred.
Outcomes Skeletal events ( hypercalacemia, fractures, radiotherapy), pain, QoL.
Notes The intervention was in addition to underlyng systemic treatment for breast cancer:
chemotherapy, endocrine therapy or both.
QoL was assessed using the EORTC-QLQ-C30.
Allocation concealment A
Study Mardiak J
Methods Prevention study. Randomized placebo controlled trial. N = 73. 10 patients not evaluable
because of treatment less than 2 months.
Participants Breast cancer patients with previously untreated locally advanced disease or metastases
but no bone or CNS metastases.
Interventions Oral Clodronate 800 mg po b.i.d. or placebo for 2 years.
Outcomes Incidence of bone and
visceral metastases, time to progression, survival.
Notes 90 % had SIII disease.
65% of patients received chemotherapy, 14 % received hormonal therapy, 23 % received
both.
Allocation concealment A
Study Martoni A
Methods Randomized, open label study, placebo controlled in the first week only during iv phase
of treatment. N = 38, 33 evaluable.
Participants Normocalcaemic patients with bone metastases from breast cancer.
Interventions Clodronate (Cl2MDP)300mg/day/i.v. or placebo for 7 days, then clodronate
100mg/day/i.m. for 3 weeks followed by 100mg/i.m. on alternate days for at least a
further 2 months OR no additional treatment.
Outcomes Lab tests of calcium metabolism, bone pain and radiological response (x-rays and bone
scan). The incidence of hypercalcemia and fractures is recorded in evaluable patients.
Notes Treatment was in addition to specific antitumour therapy. Skeletal endpoints are
described in 21 of 33 evaluable patients. Pain was assessed during the first week using
the Scott-Huskisson visual-analog method.
Allocation concealment C
Study Paterson AHG
Methods Double-blind placebo-controlled trial. N = 173
(Updated data provided for N = 185). Analysis by intention to treat.

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Characteristics of included studies


Participants Patients with bone metastases due to breast cancer.
Interventions Oral clodronate 800 mg b.i.d. OR placebo for 3 years.
Outcomes Hypercalcaemia, fractures and radiotherapy required for bone pain.
Notes
Allocation concealment A
Study Powles TJ
Methods Adjuvant study. Double blind placebo controlled multicentre randomised study. N =
1069. Analysis by intention to treat.
Participants Pre- and post-menopausal women with primary operable breast cancer.
Interventions Clodronate 1600 mg/day orally or placebo po for 2 years.
Outcomes Incidence of bone metastases.
Notes The initial primary publication was in 2002. The unpublished protocol-specified results
in SII/III patients were reported in 2004. The primary endpoint was time to first bone
event.
Allocation concealment A
Study Rosen LS
Methods Double-blind Phase III comparison study.
Participants Women with advanced breast cancer and at least 1 bone metastasis and patients with
Stage III Multiple myeloma.
Interventions i.v. Zolendronic acid (4 mg or 8 mg) OR pamidronate 90 mg i.v. every 3-4 weeks for
12 months.
Outcomes Skeletal related events (SREs) - incidence at 13 months, morbidity, time to event, bone
pain.
Stratified data on breast cancer patients presented on proportion of patients with any
SRE at 13 months, bone markers and survival.
Notes Patients in the 8 mg zolendronate arm, had zolendronate subsequently reduced to 4
mg because of concern over possible toxicity.
Allocation concealment A
Study Saarto T
Methods Adjuvant study. Randomized open - label controlled trial. N = 299. Analysis by intention
to treat.
Participants Women with primary node-positive breast cancer.
Interventions Clodronate 1600 mg daily for 3 years OR open control.
Outcomes Incidence of one metastases ( and visceral metastases) at 5 years of follow up.
Notes All patients received adjuvant systemic therapy: premenopausal 6 cycles CMF and
postmenopausal antiestrogens (randomized to tamoxifen or toremifine for 3 years).
Results after ten-year follow up published.
Allocation concealment A

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Characteristics of included studies


Study Tubiana-Hulin M
Methods Double-blind randomized controlled study.
N = 144
Participants Patients with breast cancer and osteolytic bone metastases.
Interventions Oral clodronate 1, 600 mg/d or placebo for up to 12 months.
Outcomes Time to bone event (hypercalcaemia, new bone pain, radiotherapy required to relieve
bone pain, pathological fractures or death due to bone metastases), pain intensity.
Notes Publication in French. Pain intensity assessed using a visual pain scale.
Allocation concealment A
Study van Holten-V.(1)
Methods Randomized non-placebo controlled study. N = 161. Analysis by intention to treat. High
dose pamidronate patients not included in analysis.
Participants Patients with bone metastases from breast cancer.
Interventions Indefinite oral pamidronate 150 mg b.i.d. or open control. Initial pamidronate dose was
300 mg b.i.d from July 1983 until February 1985 ( n= 48 on pamidronate) but because
of GIT toxicity was reduced to 150 mg b.i.d for remainder of study, until March 1988
(final patient enrolled).
Outcomes Morbidity to bone: hypercalcaemia,severe bone pain needing radiotherapy or surgery,
pathological or iminent fractures, event free survival, QoL.
Notes Final analysis of data first presented in 1987. QoL reported separately in 144 patients
(1991).
Allocation concealment A
Study van-Holten-V.(2)
Methods Prevention study. Randomized, multi-centre , open, controlled study. N = 124. Intention
to treat analysis.
Participants Patients with breast cancer with either established extra-skeletal metastases or locally
advanced disease but NO bone metastases.
Interventions Indefinite pamidronate 150 mg orally b.i.d. Six patients received 300 mg b.i.d and are
included in the intention to treat analysis.
Outcomes Skeletal morbidity: hypercalcaemia, severe bone pain needing radiotherapy or surgery,
pathological fracture, change in systemic therapy for bone metastases, QoL; event free
period.
Notes Anti-tumour therapy was freely allowed.
Allocation concealment A

Characteristics of excluded studies


Study Reason for exclusion
Berenson JR Study population made up of patients with myeloma and breast cancer. Results not stratified
according to disease. Data for breast cancer patients was requested but not received.

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Characteristics of excluded studies


Jagdev SP This was a small randomised study (N = 51) with a mixed study population , although breast
cancer patients were included. However outcomes were reported for the whole population
only.
Siris ES Primary endpoints were biochemical: Urinary calcium, hydroxyproline, serum calcium. Effect
on bone pain was reported but only in a qualitative fashion.

TAB LAS ADICIONALES

Table 01 Table 1 Summary of study quality appraisal using MERGE criteria


Study(yr) Bisphosphonate Control N Quality Comments
Score
Aredia studies18&19 Pamidronate 90 mg i.v. i.v. placebo 751 A A: Low risk of
bias; B1:
Low-Moderate
Risk of Bias; B2:
Moderate-High
risk of bias; C:
High Risk of
bias.
Hultborn R Pamidronate 60 mg i.v. i.v. placebo 404 A
Conte P Pamidronate 45 mg i.v. Open 224 B1
Body MF 4265 Ibandronate 2 v 6 mg i.v. Placebo 462 A
Body MF 4414/4434 Ibandronate 50 mg po Placebo 564 A
Martoni A Clodronate i.v./i/m i.v. Placebo for 7 33 B2
days then open
Kristensen B Clodronate po Open 100 B1
Paterson AHG Clodronate po Placebo 185 B1
Tubiana-Hulin M Clodronate po Placebo 137 B1
Elomaa I Clodronate Placebo 34 C
van Holten V (1) Pamidronate po Open 161 B1
van Holten V (2) Pamidronate po Open 124 B1
Mardiak J Clodronate po Placebo 63 B1
Kanis JA Clodronate po Open 133 B1
Diel IJ (1) Clodronate Open Open 302 B1
Diel IJ (2) Clodronate 2400 mg po v Pamidronate 60 mg 361 ?B1-B2 Quality
clodronate 900 mg i.v. i.v. evaluation limited
to abstract.
Saarto T Clodronate po Open 299 B1
Powles TJ Clodronate po Placebo 1069 A
Rosen LS Zolendronate 4mg and 8 Pamidronate 90 mg 1130 A
mg i.v. i.v.

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Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer


Study Bisphos.(B) Control(C) N Event rate Event rate Ratio B/C Reported Comments
(B) (C) p-value
Aredia Pamidronate Placebo 751 2.4 3.7 0.65 <0.001 Event
studies18&19 90 mg iv rate=mean
No. of
events/yr
Hultborn R Pamidronate Placebo 404 0.98 1.41 0.70 <0.01 Event rate
60 mg iv =
cumulative
events/follow
up
Conte PF Pamidronate Open 224 135 169 0.80 ? Event rate
45 mg iv = total
events per
arm.
Body MF Ibandronate Placebo 462 0.56 1.08 0.52 0.03 Event rate
4265 2mg v 6 mg =
Martoni Events/patient
year. Effect
of 6 mg
ibandronate
v placebo.
Body Ibandronate Placebo 564 0.99 1.15 0.86 0.041 Rate
MF4414/4434 6 mg assessed
using
"SMPR"
(Skeletal
Morbidity
Period
Rate)
Kristensen Clodronate Open 100 0.4 0.5 0.8 ? Event rate=
B 800 mg control. cumulative
b.i.d for 2 proportion
years. of skeletal
events
Paterson Clodronate Placebo 173 218.6 304.8 0.72 0.001 Event rate=
AHG 800 mg po cumulative
b.i.d for up total of
to 3 years. skeletal
events
van Pamidronate Open 161 90 144 0.63 0.003 Events rate
Holten-Verzantvoort po 150mg = total
ATM b.i.d number of
indefinitely events.
Kanis JA Clodronate Open 133 71 96.5 0.74 <0.01 Event rate
1600 mg = event/100
po for 3 patient yrs.
years

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Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer


Kohno N Zolendronate Placebo 227 0.63 1.10 0.57 0.016 Event rate
4 mg = events
per year

Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in Advanced Beast Cancer


Study Bisphos. Control (C) N TSE-(B) TSE-(C) B/C p value Comments
(B)
Aredia Pamidronate Placebo 751 12.7 7 1.81 <0.001
Studies 90 mg iv
18&19
Hultborn R Pamidronate Placebo 404 11.8 8.4 1.4 0.006
60 mg iv
Conte PF Pamidronate Open 224 8.9 6 1.48 0.02
45 mg iv
Body JJ Ibandronate Placebo 462 50.6 33.1 1.34 0.018 Reduced
2 v 6 mg event free
survival
with 6 mg
ibandronate
compared
with
placebo.
Kristensen Clodronate Open 100 0.015 TTSE
B 800 mg delayed
b.i.d with
clodronate
according
to
Kaplan-Meier
curves.
Paterson Clodronate Placebo 185 9.9 4.9 2.02 0.022
AHG 800 mg
b.i.d
Tubiana-Hulin Clodronate Placebo 8.7 6.4 1.36 0.05
M 1600 mg
po/d
van Holten Pamidronate Open 161 14 11 1.27 0.10
V ( (1) 300 mg
po/d
Mardiak J Clodronate Placebo 63 13.4 28.4 0.47 0.42
1600 mg
po/d
Kanis JA Clodronate Open 133 NS No
1600 mg significant
po daily difference.

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Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in Advanced Beast Cancer


Body Ibandronate Placebo 564 90.3 64.9 1.39 0.089 Time to
MF4414/4434 50 mg event
reported in
weeks.
Kohno n Zolendronate Placebo 228 NR 52 0.007 The
4 mg median
time to first
skeletal
event was
not
reached in
the
zolendronate
arm, versus
364 days in
the placebo
arm,stratified
cox
regression
; p = 0.007

Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - Advanced Breast Cancer


Study Bisphos. Control (C) N MS - B MS- C B/C p value Comments
(B)
Aredia Pamidronate Placebo 751 19.8 17.8 1.11 0.98
Studies 18 90 mg iv
&19
Hultborn R Pamidronate Placebo 404 18.3 18.3 1.00 NS NS = no
60 mg iv significant
difference.
Conte PF Pamidronate Open 295 19.4 21 0.92 NS
45 mg iv
Body JJ Ibandronate Placebo 462 113.3 106.7 1.06 NS Median
2 v 6 mg iv survival in
weeks, 6
mg
ibandronate
group
shown. No
significant
difference
reported.
Body MF Ibandronate Placebo 564 NS No
4265 (ref 1) 6 mg significant
difference
reported.
Martoni Clodronate Placebo/open 33 Not
iv/im reported

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Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - Advanced Breast Cancer


Kristensen Clodronate Open 100 18.3 18 1.02 0.97
B 800 mg
b.i.d
Paterson Clodronate Placebo 185 0.198 No
AHG 1600 mg significant
po/d difference.
Tubiana-Hulin Clodronate Placebo 137 Not
M 1600 mg reported
po/d
Elomaa I Clodronate Placebo 34 25 14 1.78 0.004
1600 mg
po/d
van Holten Pamidronate Open 161 25 24 1.04 NS No
V (1) 300 mg significant
po/d difference.
van Holten Pamidronate Open 124 0.30 No
V (2) 300 mg significant
po/d difference
Mardiak J Clodronate Placebo 63 59.4 54.7 1.09 0.35
1600 mg
po/d
Kanis JA Clodronate Open 133 NS No
1600 mg significant
po /d difference.
Kohno N Zolendronate Placebo 288 Not
4 mg reported.

Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer


Study Bisphosphonate Control N Pain tool Reviewer Reported p Comments
used? rating value
Aredia Pamidronate Placebo 751 Yes. Signif. better 0.001 A significant
Studies 90 mg iv Reference to in favour of differencein
18&19 validation. pamidronate mean
change from
baseline pain
score
favouring
pamidronate
was first
noted at 24
months (P
=0.015)
Hultborn R Pamidronate Placebo 404 Yes- Trend better NS NS = not
60 mg iv Questionnaire significant
+ Visual difference.
Analog scale.

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Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer


Conte PF Pamidronate Open 268 Yes - 6 point No difference NS 65% of
45 mg self pamidronate
assessment patients
scale. experienced
some
improvement
in pain
comparted
with 60% of
patients
treated with
chemotherapy
alone. A
significant
difference
was note in
the
proportion of
patients
noting
marked
improvement
in pain (44%
v 30%,
p=0.025),
favouring
pamidronate.
Body Ibandronate Placebo 462 Yes - 4 point Significantly <0.001 Advantage
MF4265 2 v 6 mg iv Scale. No better. reported for 6
reference to mg
validation in ibandronate,
abstract. with
comparison
of mean
change in
bone pain
between
baseline and
last
assessment,
reduced by
0.28 +/- 1.11
compared
with
placebo..
Martoni A Clodronate iv Placebo 33 Scott-Huskisson No NS Effect on
visual analog difference. pain intensity
method. evaluated
during first 7
days of
treatment
only.

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Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer


Kristensen B Clodronate Open 100 Physician No NS
800 mg b.i.d rated scale. difference.
No reference
to validation.
Tubiana-Hulin Clodronate Placebo 137 Visual pain Significantly 0.01
M 1600 mg/d scale. No better.
reference to
validation in
abstract.
van Pamidronate Open 144 Within a Significantly 0.007 Pain
Holten-Verzantvoort 300 mg/d po validated better. increased in
QoL both groups
instrument. over time
though more
rapidly in the
control group
(p = 0.02)
Body Ibandronate Placebo 564 Yes - 5 point Significantly 0.001 Comparison
MF4414/4434 patient rated better. of mean
scale bone-pain
scores at
study
endpoint
showed a
significant
reductionin
favour of 50
mg oral
ibandronate
compared
with placebo.
Rosen LS Zolendronate Pamidronate 1130 Brief Pain No NS
4 or 8 mg i.v. 90 mg i.v. Inventory difference.

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Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer


Diel (2) Clodronate Pamidronate 361 ? Trend to Not reported Pain tool
2,400 mg 60 mg i.v. improvement used not
p.o. or with i.v. reported in
clodronate bisphosphonates abstract.
900 mg i.v. (30%
reduction
with
pamidronate
i.v.,
25%reduction
with
clodronate
i.v.)compared
with oral
clodronate
(15%
reduction).
Kohno N Zolendronate placebo 228 Brief Pain Significantly Not reported From weeks
4 mg Inventory better. 4 - 52 on
study, a chart
of meam
change in
Brief pain
Inventory
was
statistically
significant in
favour of
reduction by
zolendronate.

Table 06 Table 6 QoL in Advanced Breast Cancer


Study Bisphosphonate Control N QoL Reviewer Reported p Comments
instrument Rating value
Aredia Pamidronate Placebo 751 Spitzer Trend better 0.088 In favour of
studies 90 mg iv pamidronate.
18&19

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Table 06 Table 6 QoL in Advanced Breast Cancer


Body Ibandronate Placebo 462 EORTC-QLQ-C30 Significantly 0.004 Pair-wise
MF4265 2mg v 6 mg better. comparisons
iv using the
Wilcoxon
rand-sum
test revealed
a statistically
significant
difference in
global
functioning
between the
6 mg
ibandronate
group and
placebo.
Kristensen B Clodronate Open 100 EORTC-QLQ-C30 No NS
800 mg b.i.d difference.
po
van Holten V Pamidronate Open 124 Previously No difference NS
(2) 300 mg po validate
daily Questionairre
van Holten V Pamidronate Open 144 Author-developed No difference NS Difference in
(1) 300 mg po and validated selected
daily 4 dimension aspects of
scale QoL were
seen: bone
pain/mobility
impairment (
In favour of
pamidronate),
p <0.05
Body MF Ibandronate Placebo 564 EORTC-QLQ-C30 Significantly 0.032 Global
4414/4434 50 mg oral better. quality of life
scores
decreased
significantly
less with
ibandronate
compared
with placebo.
Rosen LS Zolendronate Pamidronate 1130 FACT-G No difference NS QoL data
4 or 8 mg i.v. 90 mg i.v. reported in
conference
presentation
only.

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Table 07 Table 7 Toxicity


Study Bisphosphonate Commonest toxicity Comments
Aredia Studies Pamidronate 90 mg Fever - 14%
18 and 19 i.v.
Conte PF Pamidronate 45 mg Fever, asymptomatic
hypocalcaemia, phlebitis
Hultborn R Pamidronate 60 mg Not adequately reported 9 withdrawals due to 'serious' toxicity in
i.v pamidronate arm, 3 in placebo arm.
Kristensen B Clodronate po mild GIT, hypocalcaemia GIT=gastro-intestinal
Elomaa I Clodronate po No side effects
Kanis JA Clodronate po Mild GIT, NO hypocalcaemia
seen.
Paterson AHG Clodronate po nausea, difficulty swallowing study 7 patients in clodronate arm and 5
medication patients in placebo arm withdrawn for
gastrointestinal side effects
Tubiana-Hulin Clodronate po mild GIT toxicity Similar incidence of nausea in placebo
M arm. Diarrhoea/constipation in 4 patients
in clodronate arm.
Mardiak J Clodronate po Not adequately reported 3 withdrawals due to toxicity (1 rash, 2
GIT)
Martoni A Clodronate i.v/i.m Slight injection site pain No nephrotoxicity
van-Holten V(1) Pamidronate po nausea/vomiting 25% of pamidronate patients withdrew
due to toxicity
Rosen LS Pamidronate 90 mg Bone pain flare, fever, nausea, Toxicity data not stratified by illness or
i.v. or zolendronate vomiting, constipation, diarrhea concomitant treatment. Renal toxicity
4/8 mg i.v. and myalgias were most was greater in the zolendronate arm and
commonly reported. Renal was dependent on the dose and infusion
impairment occurrede in 4-30% time, being highest with the short (5
depending on the treatment group. minute) 8 mg dose.
Diel IJ (2) Pamidronate 60 mg More frequent gastrointestinal Overall adverse events were low. Report
i.v. OR clodronate 900 events with oral clodronate in abstract form only.
mg i.v. or clodronate (14/112) and more frequent acute
2400 mg p.o. phase reactions with i.v.
pamidronate (7/103).
Body MF4265 Ibandronate IV Flu-like syndrome (6.6% in 6mg There was no renal toxicity observed
arm v 1.9% placebo) and with ibandronate treatment.
arthralgia (11.2 % in 6 mg arm and
7.6 % in placebo).

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Table 07 Table 7 Toxicity


Body Ibandronate 50 mg Slightly higher gastrointestinal The incidence of renal adverse events
MF4414/4434 PO toxicity was low and comparable between
(dyspepsia,nausea,oesphagitis) treatment and placebo arms. The
and hypocalcaemia proportion of patients reporting and
adverse event was low: dyspepsia (7%
ibandronate v 4.7 % placebo),nausea
(3.5% ibandronate v 1.4 %
placebo),oesophagitis(2.1% ibandronate
v 0.7 % placebo)) and hypocalcamia
(9.4% ibandronate v 5.1 % placebo)
Kohno N Zolendronate 4 mg IV More frequent pyrexia, nausea There was a higher incidence of grade
and fatigue with zolendronate. I hypocalcaemia with zolendronate (39
% v 7% (placebo)).There was no
evidence of decreased renal function in
the zolendronate treated patients.
Powles TJ Clodronate 1600 mg Diarrhea was more common with
po clodronate (19.9%) v placebo
(10%)

CARÁTULA

Titulo Bifosfonatos para el cáncer de mama

Autor(es) Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M

Contribución de los autores El Dr. Nick Pavlakis y el Dr. Martin Stockler fueron los revisores principales en
la revisión original. El Dr. Nick Pavlakis y el Dr. Robert Schmidt fueron los
revisores principales de la actualización de la revisión, y el Dr. Martin Stockler
resolvió los desacuerdos y realizó la crítica de la metodología de actualización
de la revisión y los resultados.

Número de protocolo publicado 2000/4


inicialmente

Número de revisión publicada 2002/1


inicialmente

Fecha de la modificación más


La información no está disponible
reciente"

"Fecha de la modificación
24 mayo 2005
SIGNIFICATIVA más reciente

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Cambios más recientes La revisión original sufrió fundamentalmente los siguientes cambios
clave:- información actualizada y seguimiento a más largo plazo para los
estudios seleccionados incluidos en la revisión original, con información
adicional sobre toxicidad- inclusión de estudios publicados de ibandronato-
inclusión del único estudio de zolendronato versus placebo- descripción
más detallada del estudio de zolendronato versus pamidronato- tablas
revisadas de metanálisis y eventos para los contextos de enfermedad
avanzada- metanálisis revisados del clodronato en el cáncer de mama
temprano- actualización de tablas y cifras con datos nuevos o actualizados-
recomendaciones revisadas en base a los fármacos actualmente
disponibles- recomendaciones revisadas para estudio adicional.

Fecha de búsqueda de nuevos


El autor no facilitó la información
estudios no localizados

Fecha de localización de nuevos


estudios aún no El autor no facilitó la información
incluidos/excluidos

Fecha de localización de nuevos


20 diciembre 2004
estudios incluidos/excluidos

Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los El autor no facilitó la información
autores

Dirección de contacto Dr Nick Pavlakis


Medical Oncologist
Department of Medical Oncology (Faculty of Medicine)
Royal North Shore Hospital (University of Sydney)
Pacific Highway
St Leonards
2065
NSW
AUSTRALIA
Télefono: 612 9926 5020
E-mail: pavlakis@med.usyd.edu.au
Facsimile: 612 9906 4150

Número de la Cochrane Library CD003474-ES

Grupo editorial Cochrane Breast Cancer Group

Código del grupo editorial HM-BREASTCA

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Cualquier bifosfonato versus control


Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto
estudios participantes
01 Riesgo global de eventos 8 2189 Riesgo Relativo (efectos 0.83 [0.78, 0.89]
esqueléticos (incluida la fijos) IC del 95%

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Bifosfonatos para el cáncer de mama

01 Cualquier bifosfonato versus control


hipercalcemia) en el cáncer de
mama avanzado
02 Riesgo global de eventos 8 2656 Riesgo Relativo (efectos 0.85 [0.79, 0.91]
esqueléticos (excluida la fijos) IC del 95%
hipercalcemia) en el cáncer de
mama avanzado
03 Riesgo global de eventos 10 3065 Riesgo Relativo (efectos 0.84 [0.79, 0.89]
esqueléticos en el cáncer de fijos) IC del 95%
mama avanzado según vía de
administración del fármaco
04 Riesgo general de eventos 7 2276 Riesgo Relativo (efectos 0.79 [0.74, 0.86]
esqueléticos en el cáncer de fijos) IC del 95%
mama avanzado según el fármaco
individual a dosis recomendada
05 Incidencia de metástasis óseas 3 320 Riesgo Relativo (efectos 0.99 [0.67, 1.47]
en el cáncer de mama avanzado fijos) IC del 95%
(estadio III/IV)
06 Incidencia de metástasis óseas 3 1653 Riesgo Relativo (efectos 0.82 [0.66, 1.01]
en el cáncer de mama temprano fijos) IC del 95%
07 Incidencia de metástasis 3 1653 Riesgo Relativo (efectos 0.95 [0.80, 1.12]
viscerales en el cáncer de mama fijos) IC del 95%
temprano
08 Supervivencia 12 3621 Riesgo Relativo (efectos 0.94 [0.88, 0.99]
fijos) IC del 95%

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Cualquier bifosfonato versus control


01.01 Riesgo global de eventos esqueléticos (incluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado

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01.02 Riesgo global de eventos esqueléticos (excluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado

01.03 Riesgo global de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según vía de administración del fármaco

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01.04 Riesgo general de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según el fármaco individual a dosis recomendada

01.05 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama avanzado (estadio III/IV)

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01.06 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama temprano

01.07 Incidencia de metástasis viscerales en el cáncer de mama temprano

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01.08 Supervivencia

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