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El óxido nitrico (NO) como inductor

Otro ejemplo, lo constituye el óxido nítrico (NO). Este último cuando es secretado
por las células endoteliales de los vasos sanguíneos o por algunas neuronas, se
comporta como un inductor. Su acción dentro de las células es muy breve, pues
es metabolizado en el lapso de breves segundos.

El óxido nítrico secretado por las células endoteliales tiene como blanco a las
células musculares lisas de los mismos vasos, las cuales se relajan, produciendo
por lo tanto una vasodilatación.

Durante el proceso de erección del pene, la acetilcolina es liberada por los


terminales axónicos del sistema parasimpático e interactúa con los receptores
de membrana de las células endoteliales. Como respuesta se activa en estas
células la enzima óxido nítrico sintetasa que genera óxido nítrico a partir del
aminoácido arginina, este inductor pasa al espacio intercelular hasta alcanzar el
citoplasma de las células musculares lisas, promoviendo la vasodilatación y la
consiguiente erección del pene.

Otro ejemplo es el de la nitroglicerina, utilizada para tratar la angina de


pecho, una afección cardiaca. Luego de su administración la nitroglicerina se
convierte gradual y lentamente en óxido nítrico, que dilata los vasos coronarios
por períodos relativamente largos.

Un descubrimiento reciente, es la participación del óxido nítrico, en el proceso


de fertilización. En este complejo proceso el citoplasma del espermatozoide
posee la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS), que se activa con la reacción
acrosómica, de esta forma se activa la síntesis del NO. Una vez producida la
fusión entre el óvulo y el espermatozoide, tanto la enzima que lo sintetiza como
el NO son liberados dentro de la célula huevo, donde el NO produce la liberación
del Ca2+intracelular en el citoplasma, acontecimiento que activa al zigoto que
comienza a dividirse y crecer en un embrión.

Receptores de la superficie celular


El crecimiento celular comienza por la unión de un producto de señalización, un
factor de crecimiento, a un receptor específico. Las proteínas del receptor
pueden estar situadas en la superficie de la célula diana o encontrarse en el
citoplasma o en el núcleo. El receptor posee especificidad para unirse a
determinados ligandos, y el complejo receptor-ligando desencadena una
respuesta celular.
En la superficie celular hay tres tipos de receptores importantes para el
crecimiento celular y al unirse al ligando emiten señales hacia el núcleo por
distintas vías. Los principales tipos de receptores son:
Receptores con actividad intrínseca cinasa. Tiene una región extracelular
para la unión al ligando, una región a cada lado de la membrana y una región
citosólica que puede tener actividad tirosina cinasa o, con menos frecuencia,
serina/treonina. La mayoría de los factores de crecimiento (EGF, FGF, PDGF)
tienen receptores tirosina quinasa. La unión con un factor de crecimiento hace
que el receptor se dimerice y autofosforile los residuos de tirosina. La
autofosforilación del receptor da lugar a la aparición de sitios capaces de unirse
a una serie de proteínas citosólicas con regiones src de homología 2 (SH2), que
van reuniéndose con los residuos de tirosina fosforilada en el lugar ocupado por
el receptor activado. Esas proteínas citosólicas son:

 Proteínas adaptadoras que conectan al receptor con la vía de


señalización ras
 Componentes de la vía de la fosfoinosítido-3-cinasa
 La fosfolipasa C-y de la vía de la proteína cinasa C
 Los miembros de la familia src de las tirosina cinasas

Estos cuatro sistemas generan una cascada de respuestas que obligan a la


célula a incorporarse a la fase S del ciclo celular.
Receptores sin actividad catalítica intrínseca. Tienen una porción extracelular
de unión al ligando; una sola región que atraviesa la membrana; y una porción
citosólica que se asocia directamente y activa a una o más tirosina cinasas de
las proteínas del citosol, las cuales, a su vez, fosforilizan al receptor.Los
receptores de muchas citocinas pertenecen a esta clase y por eso se habla de
superfamilia de receptores de las citocinas.
Receptores ligados a proteínas G. Todos los receptores ligados a las proteínas
G tienen siete unidades que atraviesan la membrana. No están directamente
vinculados con la regulación del crecimiento celular. A este tipo pertenecen los
receptores de quimiocinas inflamatorias y de ciertas hormonas (adrenalina y
glucagón). Al unirse al ligando, se activa una señal que se transmite al complejo
de las proteínas G que, a su vez, activa a un sistema efector que produce
segundos mensajeros intracelulares
Vía de señalización del AMPc
Vía de señalización del AMPc Los niveles de AMPc intracelular son controlados
por dos grupos de enzimas, la adenilciclasa, que se encuentra en su mayoría
unida a la cara interna de la membrana celular, que usa el trifosfato de adenosina
(ATP) como sustrato para producir AMPc, y por las fosfodiesterasas, ubicadas
en diferentes compartimientos subcelulares, que hidrolizan el AMPc hacia su
forma inactiva, conocida como adenosina 5`-monofosfato (11). En células de
mamíferos, se han reportado hasta el momento 10 diferentes isoformas de la
familia de enzimas de la adenilciclasa (AC1-AC10), y 11, para la fosfodiesterasa
(PDE1-PDE11)
El incremento del AMPc induce la activación de la proteína cinasa A, la cual
regula la activación de las células T y la transcripción de los genes involucrados
en la progresión del ciclo celular, las vías glucolíticas y las lipolíticas . La unión
del AMPc a la subunidad reguladora de la proteína cinasa A induce su activación
al liberar la subunidad catalítica; en la cara interna de la membrana celular, la
fosforilación de tirosina cinasa C-src (Csk) por la proteína cinasa A incrementa
su actividad; posteriormente, la Csk fosforila e inactiva a la tirosina cinasa
específica de linfocitos (Lck), proteína importante en la activación proximal del
receptor de células T .
Diferentes vías de señalización pueden ser reguladas por la actividad de la
proteína cinasa A; la proteína unidora de los elementos de respuesta al AMPc
(CREB) es fosforilada por esta cinasa en la serina 133, lo cual bloquea la
formación del complejo con el coactivador de unión a CSK (CBP) y la unión a los
elementos de respuesta al AMPc (CRE) (18), los cuales pueden ser encontrados
en genes que codifican por el receptor de células T o en otros genes involucrados
en la activación de la células T (19). Además, la proteína cinasa A regula la
actividad del factor nuclear de células T activadas. Cuando esta proteína es
fosforilada por la proteína cinasa A, crea sitios de unión para otro proteína
llamada 14-3-3 (grupo de proteínas diméricas altamente conservadas); la
formación de este nuevo complejo disminuye la actividad de transcripción del
factor nuclear de células T activadas.
Vía de señalización del GMPc
El GMPc también actúa como segundo mensajero. Se sintetiza a partir de
trifosfato de guanosina (GTP) por acción de la guanilato ciclasa y se convierte
en GMP por acción de una fosfodiesterasa. Las guanilato ciclasas son activadas
por el óxido nítrico y las moléculas peptídicas que intervienen en la traducción
de señales.
La función más conocida del GMPc corresponde a los bastones fotoreceptores
de la retina, en los que convierte las señales lumínicas en impulsos nerviosos.
Vía fosfolípida-calcio
Otro segundo mensajero que interviene en la trasmisión de señales proviene del
fosfolípido fosfatidilinositol 4-5 di fosfato (PIP2) presente en la hoja interna de la
membrana plasmática.
La hidrolisis de PIP2 por acción de la fosfolipasa C (PLC), estimula por diversas
hormonas y factores de crecimiento, origina dos segundos mensajeros:
diacilglicerol e inocitol 1,4,5 trifosfato (IP3).
Ambos mensajeros estimulan dos cascadas de trasmisión de señales distales:
proteína cinasa C y movilización el Calcio.
Existen dos formas de PLC: PLC-β y PLC-γ. PLCβ se activa por una proteína G.
PLC-γ contiene dominios SH2 que posibilitan su asociación a tirosina cinasas
receptoras. La fosforilación de residuos de tirosina potencia la actividad de PLCγ,
lo que estimula a su vez la degradación de PIP2.
El diacilglicerol, derivado de la hidrolisis de PIP2, activa a sus miembros de la
familia de la proteína cinasa C.
Los ésteres de forbol son moléculas inductoras del crecimiento tumoral que
actúan de manera semejante al diacilglicerol mediante la estimulación de la
actividad de la proteína C. Esta activa otras moléculas diana intracelulares,
como las proteínas cinasas pertenecientes a la vía de la MAP cinasa, con el fin
de lograr la fosforilación de diversos factores de transcripción, así como modificar
la expresión genética y la proliferación celular.