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Enfermedad de

Von Willebrand.
Andrés Felipe David Ibarra, Sofia Farieta,
Mónica Charry, Paula Cortes, Juan Pablo
Cardona, Daniela Cadavid

Introducción

La enfermedad de Von Willebrand es uno de los trastornos a nivel hemorrágico más comunes en
la población, se trata de una deficiencia a la hora de adherir ciertos componentes que se encuentran
en un proceso denominado hemostasia primaria (cascada de coagulación) ante la presencia de
una lesión a nivel de vasos sanguíneos y capilares, que presenta manifestaciones hemorrágicas
leves, y moderadas que no implican una sangría compleja, se caracteriza por la aparición de
hematomas, menorragia, gingivorragia y afecta en iguales condiciones a hombres y mujeres.

1. Definición y antecedentes
históricos [1]
La enfermedad de Von Willebrand (VWD) es
un trastorno hemorrágico cuyo principal
2. Mecanismo de herencia [2]
causante es la ausencia, falencia o mutación
en el factor de Von Willebrand (VWF) que es La VWD es una enfermedad del tipo
una glicoproteína adhesiva presente en el autosómico puesto que se trata de una
subendotelio de los vasos sanguíneos y en el enfermedad desligada al sexo, y es en su
plasma sanguíneo en su forma inactiva, y mayoría dominante presentando en ciertos
también en megacariocitos. Para 1926 Erick casos rasgos recesivos. El gen del VWF está
Von Willebrand (de quien recibe su nombre) ubicado en uno de los autosomas del
inicia estudios a partir de un paciente con cromosoma 12, debido a la fuerza expresiva
ciertos episodios hemorrágicos y del gen, si tan solo uno de los padres presenta
posteriormente decide llamarla dominancia en el gen de VWF existirá un 50%
seudohemofilia, sin embargo, luego de de probabilidad de que en cada embarazo el
estudiar a su familia de las islas Alanda (66 hijo(a) presente la enfermedad de forma
miembros en total) se dio cuenta del conteo dominante, como también está la posibilidad
plaquetario era normal y decidió que se que no la herede en absoluto. Vale la pena
trataba de algo totalmente alejado a una decir que en algunos casos cuando se trata
hemofilia. Por otra parte, no fue sino hasta del tipo 1 de la enfermedad puede existir una
1971 que se describió el carácter proteico del penetración incompleta, en la cual se posea el
VWF y del FVIII (se describirá mas adelante) gen, mas no manifestaciones clínicas de la
y fue para 1975 cuando Gralnick y Coller misma. Cuando se trata de genes recesivos
caracterizaron en si el VWF. se puede apreciar un 25% como no afectados,
un 50% portador, mas no manifiesta
circunstancias clínicas, y el otro 25% sería un
hijo(a) afectado (figura 1) [2]. De esta forma,
el mecanismo de herencia en cada tipo es:

 Tipo 1: Autosómico dominante.


 Tipo 2, 2B-2M: Autosómico
dominante
 Tipo 2N: Autosómico recesivo
 Tipo 3: Autosómico recesivo. caracterizar cada uno de los tipos y su
influencia molecular en la enfermedad se
profundizaran más, estos son D’ que tienen
una estrecha relación con el factor VIII, A1
para la unión con GP 1b, heparina, colágeno
3. Efecto en el microambiente celular etc…, A2 que contiene sitios de unión para
3.1. Descripción de plaquetas y VWF ADAMTS13 (impide la formación de trombos
[11] a la hora de la adhesión y adherencia
plaquetaria cortando el VWF y permite el
La fisiología del VWF se deberá analizar en anclaje con trombina, colágeno), A3 unión con
una primera instancia para entender cómo se colágeno, C4 unión con GP IIb/IIIa y CTCK
desarrolla la fisiopatología en sí de la donde está la interface de dimerización.
enfermedad en sí. Siendo así habrá que (Figura 8) [9] (Figura 9) [10] Por otra parte,
entender el factor de Von Willebrand como otro actor principal a la hora de la agregación
una pequeña parte de una reacción en cadena plaquetaria a parte de la célula endotelial con
o “cascada” que se activa ante la presencia de su factor de Von Willebrand, vale la pena
un deterioro o daño tisular, en el caso que nos describir las plaquetas. Estas son células
concierne un daño en el endotelio de los anucleados proveniente de la fragmentación
capilares y vasos sanguíneos. El desarrollo de los megacariocitos, poseen dos gránulos
pleno del factor de von Willebrand trae como (alfa y densos) los densos poseen ADP y
consecuencia la adhesión correcta de las TxA2 que son potentes activadores de
plaquetas en la formación de lo que se plaquetas (PAF), en su membrana plasmática
denomina “tampón plaquetario”, el fallo en la poseen glucoproteínas para la recepción y
actividad del VWF implicará un deterioro en unión a ligando de sitios específicos, una de
esa primera instancia de un gran proceso, a ellas es la 1B V/IX que será la glucoproteína
eso se le denomina hemostasia primaria, y que se ancle al VWF, y la GP IIB/IIIA que sirve
hay que tener en cuenta los efectos que traer para la agregación plaquetaria. (Figura 2) [5]
consigo en la hemostasia secundaria. (Figura 3) [6]
Para empezar, se debe situar el contexto en el 3.2. Fisiología de la cascada de
cual el FVW se desarrolla. Empezando por su coagulación y del VWF [11]
formación, dicho factor es sintetizado en las
células endoteliales y megacariocitos La consistencia de la sangre es una lucha
producto de la traducción primaria de 2813 a.a entre pro coagulantes y coagulantes como
que se dimeriza y multimeriza a formas mucho la Prostaciclina que impiden la agregación
más grandes, ligadas a un pro-péptido y plaquetaria. Ante un daño en el endotelio
activas, luego de su conformación en el del capilar o vaso sanguíneo distintos
retículo endoplasmatico (Figura 4) [8] y de su factores y estructuras interactúan entre sí
paso por complejo de Golgi donde es para generar un tapón. Cuando hay una
glicosidado se logra un multimero largo y lesión, se expone el tejido subendotelial
complejo. (Figura 5) [8] La síntesis es que tiene como función recibir el factor de
regulada por estrógenos y hormonas tiroideas Von Willebrand almacenado en la célula
(T3 y T4), de ahí que en algunos embarazos epitelial mediante secreción regulada,
sucede un aumento del FVW durante el dicha capa subendotelial está compuesta
segundo o tercer trimestre. Luego de su por colágeno, de ahí que uno de los
producción en el centro de manufactura, cierta dominios sirva para la adhesión al
cantidad es expulsada por fuera de las células colágeno tipo VIII. De esta forma la señal
endoteliales y otra es almacena en gránulos o dada por la lesión activa a las plaquetas
cuerpos de Weibel-Palade.(Figura 7) [7] El mediante PAF’s que lleva la GP IIB/IIIA a
funcionamiento o vida media del VWF es de la membrana para unir a otras plaquetas,
entre 8 a 12 horas, dicho multimero funcional y empieza la agregación plaquetaria
presenta una cantidad de dominios, que por lo previa a la adhesión. De esta forma si en
pronto se nombran, pero a la hora de el subendotelio está el VWF (activo por
unión al colágeno) se unirá con la GP normales, estas metaloproteinasas cortan el
Ib./VIX de la membrana de la plaqueta. VWF para impedir la formación de tampones
Ahora bien, se había dicho que cierta plaquetarios excesivos y poco funcionales,
parte del VWF salía al plasma sanguíneo, puesto que el VWF tiene un elevado potencial
en este sentido se puede decir que el trombogénico, al existir una deficiencia en
VWF circundante está vigilando y dicho sitio de unión, el factor atraer cantidades
patrullando de forma permanente el tejido, de plaquetas excesivas y de uno u otra forma,
pese a que el Factor VIII es una proteína limitada solo al factor y no al sitio de la lesión,
inestable circula en el plasma lo que puede acarrear otro tipo de patologías
transportado por VWF, aumentando su ante la presencia de trombos innecesarios. De
vida media hasta 5 veces. esta forma, se pueden presentar otros tipos de
mutaciones que hacen disfuncional al VWF en
3.3. Fisiopatología del factor de von los dominios CK, D2 y D3, el primero afecta la
Willebrand [9] síntesis del dímero en conformación, previo a
Como el VWF se encuentra en varias facetas la síntesis del multimero, siendo este último
de su vida media pueden suceder mutaciones privado por mutaciones tanto en D2 como en
que afecten una acción en específico. Por tal D3. Para los tipos 2B-2M, muchas de las
motivo, cada caso tiene su particularidad mutaciones ocurren en el dominio A1, en este
molecular lo diferencia de los otros y en caso sucede algo muy particular, pues se
muchos casos lo interrelaciona, sin embargo, incremente la unión o anclaje con la GP Ib.,
se pueden encontrar manifestaciones en aparentemente la mutación aporta una
común que involucren procesos de formación ganancia funcional normal. Sin embargo,
de subunidades o consolidación de aparte de la facilidad de unión con dicha
multimeros funcionales, almacenamiento y glicoproteína, se aumenta la posibilidad de ser
secreción, proteólisis, incremente eliminación eliminado a nivel de plasma sanguíneo por
a nivel del plasma sanguíneo. De esta forma enzimas proteicas, dicha unión previa con la
se pueden ir desarrollando distintas plaqueta resulta también una oportunidad de
patologías leves que involucren uno o más perdida de la misma, este secuestro conlleva
dominios del multimero. Cuando se trata del a una patología anexa denominada
tipo 1 existen un sin número de mutaciones trombocitopenia, que es otro factor adicional
que en ocasiones carecen de sentido, sin para la sangría que presenta este tipo. El tipo
embargo, en los ensayos de laboratorio se ha 2N tendrá una afectación en los dominios D’,
logrado establecer una deficiencia parcial del D3 que son sitios de unión para el factor VIII,
VWF. Por otra parte, muchos investigadores provocando una eliminación proteolítica de
han descrito la influencia de otros agentes este mismo, generando niveles bajos en
externos e independientes del VWF, como, exámenes específicos de este factor. A
por ejemplo, la determinación ABO de la diferencia de otros tipos de la enfermedad, en
sangre, dicho de otra forma, los pacientes con este los niveles de Ag: VWF presentará
grupo O tienen unos niveles más bajos de niveles normales, por lo cual se coagulará con
dicho factor debido a la corta vida media del normalidad. En descripciones previas, se
mismo. Adicional a ello, se han encontrado había dicho que las mutaciones en la
mutaciones en genes CLEC4M y STXBP5, enfermedad de Von Willebrand afecta tanto a
que son genes que expresan proteínas hemostasia primaria, como a hemostasia
transmembrana de 3 dominios en las células secundario, pues bien, siguiendo la línea
endoteliales, ante el declive en dicho gen, la lógica de la eliminación proteolítica de FVIII, la
célula endotelial aumenta la eliminación del ausencia de este impedirá la generación del
VWF tanto en entrada a la célula como en factor X, paso obligado y previo para la
secreción de la misma, incrementando su conformación de la malla de fibrinógeno. Por
acumulación en dicho cuerpo celular. En los último, el tipo 3, presenta una ausencia
pacientes con VWD, se han descrito daños en detectable de VWF, puede tener como origen
el gen que codifica el dominio A2 que afecta el la pérdida total o parcial del RNAm que
sitio de unión de ADAMTS13, en condiciones codifica el factor. De esta forma, vale la pena
decir que la enfermedad de poligénica, que no  Análisis de multimeros – FvW es
responde a defectos en un solo sitio, si no en un complejo de proteína que existe
variados genes y dominios. como “multimeros” de diferente
tamaño. Esta prueba analiza la
4. Curso Clínico de la enfermedad y
distribución de diferentes tamaños
Hallazgos característicos
para ayudar a distinguir entre el tipo
4.1. Diagnóstico para EVW [3] 2 subtipos.
1. Historial personal desde la infancia
 Básicas: El recuento de plaquetas, el
2. Historial familiar de hemorragias
tiempo de sangrado, el tiempo de
excesivas (hematomas sin traumas
protrombina, el tiempo de
reconocidos, la aparición
tromboplastina parcial activada y el
espontánea, o con mínimos
tiempo de trombina. Las 2 primeras
traumatismos; también la hemartrosis
exploran la hemostasia primaria,
es siempre anormal e indica la
mientras que los 3 restantes evalúan
existencia de una coagulopatía
la hemostasia secundaria
grave)
3. Evaluación de laboratorio para
disminución de la actividad del VWF  Específicas: Permiten cuantificar
en plasma factores individuales. Se utilizan
cuando una o más pruebas básicas
4.2. Síntomas Frecuentes aparecen alteradas, o aun siendo
normales, cuando existe sospecha
 Sangrado mucocutáneo excesivo clínica de una coagulopatía sistémica.
 Moretones de fácil aparición Son de 2 tipos: ensayo, funcionales e
 Menstruaciones prolongadas inmunológicos. Los primeros, a su
 Sangrado excesivo en cirugías y al vez, pueden ser métodos coagulo
momento de tener extracciones métricos que utilizan plasmas
dentales deficientes del factor a analizar.

4.3. Pruebas de laboratorio [4] Hay dos 5. Tratamiento [12] [13]


tipos de pruebas se pueden utilizar: En cuanto al tratamiento, esta enfermedad no
 Antígeno FvW – esta prueba mide la tiene una cura definitiva, sin embargo, existen
cantidad de la proteína FvW presente diferentes métodos para tratar al paciente y
en la sangre mejorar las condiciones de este. Es el médico
 Actividad FvW (también llamado quien decide el tratamiento que tendrá el
cofactor de ristocetina) – esta prueba paciente dependiendo del tipo y la gravedad
determina si la proteína está de la enfermedad, antecedentes con otros
funcionando correctamente. tratamientos y si el paciente presenta otras
 (Recuadro 2) (Recuadro 1) [3] enfermedades o consume algún
medicamento. Las terapias se dividen en dos
Estas pruebas pueden ser ordenados por sí grupos, las que son constantes y sirven para
mismos o junto con una prueba de actividad incrementar el factor de von Willebrand y las
del factor VIII de la coagulación y siguiendo terapias coadyuvantes. En el primer grupo hay
otras pruebas trastorno de la coagulación, varias opciones de tratamiento, el DDAVP
como un hemograma completo, recuento de (acetato de desmopresina) es uno de ellos y
plaquetas, pruebas de función plaquetaria sirve como hormona sintética parecida a la
vasopresina (hormona que actúa liberando el
(por ejemplo, la agregación plaquetaria, etc.),
FVW y el FVIII). También están los crio
PT (tiempo de protrombina), y / o PTT precipitados, que se utilizan en caso de que
(tiempo de tromboplastina parcial) Otras no haya más tratamientos disponibles y
pruebas se pueden pedir después de las consiste en una mezcla con sangre de un
pruebas FvW para obtener más información y donador que contiene FVW y FVIII con
para distinguir entre los subtipos. Estos proteínas como el fibrinógeno y la fibronectina.
pueden incluir Las terapias de reemplazo son también muy
utilizadas y son dosis hechas con los factores
de coagulación de la sangre, en este caso,
con concentraciones del FVW y FVIII. Por  Tratamientos que incrementan las
último, un tratamiento muy utilizado en el caso concentraciones plasmáticas de VWF
de las mujeres es el uso de anticonceptivos en y FVIII. Administración nasal de
pastilla para controlar en intenso sangrado, desmopresina y la infusión
pues el estrógeno aumenta los niveles de intravenosa de concentrados
FVW y el FVIII. El segundo grupo consiste en
VWF/FVIII derivados del plasma
tratamientos que se utilizan cuando un
paciente con esta enfermedad va a ser Mujeres que poseen menorragia se les
sometido a algún proceso quirúrgico. Para controla por medio de una terapia hormonal
esto, se usan antifibrinolíticos, que son como una combinación de anticonceptivos
aminoácidos que previenen la coagulación (que funcionan, por lo menos parcialmente,
sanguínea e inhiben la fibrinólisis. El otro
elevando las concentraciones de VWF y FVIII)
método utilizado son las preparaciones
hemostáticas tópicas, que son mezclas que o sistemas intrauterinos con progesterona
detienen una hemorragia y se aplican (tales como Mirena). Estos aportan beneficios
directamente sobre la acción localizada. [1] clínicos considerables dando una mejor
[14] calidad de vida.

6.3. Variaciones e implicaciones:


6. Pronóstico
Desmopresina: Pacientes que presentan
6.1. Complicaciones (Recuadro 3)
efectos secundarios:
Sangrado:
 Taquicardia ligera
 Sangrado prolongado después de  Cefalea
cirugías mayores o menores.  Enrojecimiento facial
 Sangrado excesivo durante el parte y  Convulsiones: Causados por
posparto episodios de sobrecarga de fluidos e
 Sangrado menstrual abundante hiponatremia grave
 Sangrado excesivo de encías
La desmopresina se ha usado con éxito y de
 Epistaxis
manera segura para evitar hemorragias al
 Hemorragias gastrointestinales
inicio del embarazo. La desmopresina no es
 Sangrado del sistema nervioso
eficaz para el tratamiento de pacientes con
central VWD tipo 3 y que podría exacerbar la
 Hematoma muscular trombocitopenia que a menudo se presenta en
 Hemartrosis pacientes con tipo 2B.
 Hematuria
 Menorragia Concentrado VWF/FVIII

Reacción anafiláctica Cuando la desmopresina no es eficaz o esté


contraindicada, cuando el riesgo de
 Debido a los inhibidores del VWF hemorragias se eleva o cuando la duración de
después de múltiples transfusiones apoyo hemostático requerido sea mayor a 2-3
 Los inhibidores pueden desarrollarse días, las concentraciones de VWF y FVIII
en el 10-15% de los pacientes con pueden establecerse mediante la infusión de
VWD Tipo 3 concentrados de estas proteínas derivados de
6.2. Prevención y tratamiento: plasma.
En términos generales el tratamiento de VWD
puede dividirse en dos tipos:

 Terapias coadyuvantes para


proporcionar un beneficio
hemostático indirecto usándolo en el
tratamiento de menorragia
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