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TEMA PEDIÁTRICO

Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación,


morfogénesis y especificación celular endocrina.
¿Regeneración?
Pancreas and β cells: Differentiation mechanisms, morphogenesis and endocrine cellular
specification. Regeneration?

Claudia Patricia Olvera-Granados, Guillermo Enrique Leo-Amador, Hebert Luis Hernández-Montiel

Laboratorio de Neurobiología y Bioingeniería Celular, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro, Querétaro, México.

Resumen Summary
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad metabólica multi- Diabetes mellitus type 1 is a multifactorial metabolic disease in
factorial en la que los mecanismos inmunológicos juegan un pa- which immunological mechanisms play an essential role. Once
pel fundamental. Una vez desarrollada la enfermedad, los pa- the disease is fully established, affected individuals are depen-
cientes son dependientes de la administración exógena de dent upon exogenous insulin administration. Current research
insulina. Actualmente, el campo de la investigación experimen- has identified a pancreatic population resembling stem cells fea-
tal ha identificado una población pancreática con características tures. This population of nestin-positive cells is activated under
de células madre. Esta población de células positivas a nestina, se specific circumstances and opens the possibility of developing
expresa bajo ciertas condiciones especiales y abre la posibilidad procedures for obtaining new ß cells for the regeneration of the
de desarrollar técnicas para la obtención de nuevas células ß que pancreatic islets. In this work we review the embryonic develo-
pudieran regenerar el tejido dañado. Este trabajo es una revisión pment of pancreas, pancreatic stem cells, the current models for
acerca del desarrollo embrionario del páncreas, las células madre the induction of stem cells in adult pancreas, the role of free
pancreáticas embrionarias, los modelos actuales de lesión para la radicals on the induction of new stem cells, and the current
inducción de la expresión de células madre en páncreas adultos, therapeutic procedures to improve the expression of these cells.
el papel de los radicales libres sobre la expresión de nuevas célu- Key words. Diabetes mellitus; pancreatic stem cells; nestin; le-
las madre y las terapias experimentales actuales para mejorar la sion models and current experimental therapies.
expresión de estas células.
Palabras clave. Diabetes mellitus; células madre pancreáticas;
nestina; modelos de lesión y terapias experimentales.

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Solicitud de sobretiros: Hebert Luis Hernández Montiel, Facul-
tad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro, Clavel
Núm. 200, Col. Prados de la Capilla, Santiago de Querétaro, C. P.
76170, Querétaro, México.
Fecha de recepción: 12-10-2007.
Fecha de aprobación: 04-06-2008.

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Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina. ¿Regeneración?

La diabetes mellitus (DM) engloba varios padeci- El mecanismo que inicia el proceso de destruc-
mientos crónico-degenerativos que actualmente ción inmunológica progresiva e irreversible de las
han ido en aumento y constituyen un serio pro- células β no está del todo comprendido. Una de
blema de salud pública. La DM tipo 1 y la tipo 2 las teorías es que existen autoanticuerpos dirigi-
comparten como característica común la hiper- dos de forma específica contra distintos compo-
glucemia, ya sea debido a una disminución y de- nentes de las células β, linfocitos T con una capa-
terioro progresivo de la masa de células β en los cidad regulatoria disminuida o la implicación de
islotes pancreáticos o a una disminución en la efi- algún virus del medio ambiente.3 Todo esto com-
cacia de los mecanismos de señalización. binado con una pobre expresión de enzimas an-
En la DM 1 existe un daño a las células β pan- tioxidantes pancreáticas, que le confieren una baja
creáticas por un ataque selectivo del sistema in- resistencia contra insultos oxidativos.4 Entre los
munitario que conlleva la generación excesiva y autoantígenos se encuentran la insulina, ácido glu-
prolongada de radicales libres. Actualmente, se ha támico descarboxilasa (GAD65), tirosín fosfato,
descrito que el páncreas tiene la capacidad de res- antígeno de insulinoma (IA)-2 e IA-2 β, carboxi-
ponder a distintos tipos de daño celular con la peptidasa H, antígeno de los islotes pancreáticos
expresión de un grupo de células que son marca- (ICA-69), gangliósidos GM, autoantígeno 38-κd
das con nestina. Recientemente, se ha relaciona- y Sox-13. La gravedad en el desarrollo de la DM
do a este linaje celular con la posibilidad de com- tipo 1 se relaciona directamente con el número
portarse como células madre pancreáticas. Este de autoantígenos presentes por individuo.5
trabajo hace una revisión acerca de los conoci-
Esta destrucción directa hacia la masa de células
mientos actuales sobre las células nestina positi-
β provoca que su porcentaje sea apenas de 2% en la
vas y sus potenciales aplicaciones en el campo de
la medicina. DM tipo 1, a diferencia de 40 a 60% que queda en
la DM tipo 2, sin embargo, la pérdida es progresiva
La DM tipo 1 afecta a millones de personas en en el orden de 4 a 10% por año en esta última.6
todo el mundo y su incidencia y prevalencia conti-
núan aumentando.1 Esta enfermedad se caracteriza Cuando la capacidad para secretar insulina dis-
por un período prodrómico de duración variable minuye, se presenta la hiperglucemia, que puede
durante el cual se presenta una pérdida selectiva propiciar la acumulación de radicales libres a tra-
de células β.2 Se han identificado algunos factores vés de la auto oxidación y de la glucosilación no
intrínsecos y extrínsecos que podrían estar relacio- enzimática de las proteínas.7,8 Por tanto, la gene-
nados, como por ejemplo: a) el hecho de que me- ración de radicales libres a partir de las citoquinas
nos de 10% de los individuos enfermos presentan que se generan en el proceso autoinmune junto
susceptibilidad asociada con HLA, b) existe una con la cronicidad de la enfermedad, hacen que el
concordancia de DM tipo 1 menor de 40% entre paciente diabético esté expuesto a un aumento
gemelos monocigóticos, c) una incidencia 10 ve- del estrés oxidativo, ocasionando daños a biomo-
ces más en caucásicos viviendo en Europa, d) un léculas como los lípidos, carbohidratos, proteínas,
aumento en la incidencia en los últimos 50 años, y ácidos nucleicos y macromoléculas del tejido co-
nectivo, interfiriendo de esta manera con la fun-
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e) en estudios de migración indican que hay un
aumento en la incidencia de la enfermedad en los ción celular.9
grupos poblacionales que se han movido de un lu- Hasta hace pocos años se encontró que el tejido
gar de baja incidencia a una región de gran inci- pancreático muestra cierta capacidad de regenera-
dencia. Esto sugiere que la susceptibilidad genética ción. Estudios realizados por Rosenberg y Vinik10
puede existir, pero que los factores externos jue- en 1989, ya sugerían esta posibilidad. En distintos
gan un papel al parecer más importante.2 ensayos realizados con agentes lesivos pancreáticos

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mostraron cierta capacidad de regeneración de las ma incompleta por una capa delgada de tejido
células de los islotes de Langerhans.11 conectivo reticular que se continúa en el interior
El tratamiento hasta ahora para la DM tipo 1 es de los islotes en escasa cantidad.14 El tejido endo-
a base de insulina exógena; sin embargo, se han crino adulto contiene cuatro tipos celulares dife-
propuesto alternativas para la obtención de célu- rentes, con mayor densidad en la zona de la cola.15
las β para sustituir la escasez de este linaje celular Estas células son: células productoras de insulina
a partir de células madre embrionarias 12 o de cé- o β, que representan 70%; células productoras de
lulas madre de tejido adulto como páncreas, híga- glucagón o α, que representan 20%; las células
do, sistema nervioso central, médula ósea, y adi- productoras de somatostatina o δ, que represen-
positos, así como también de las células madre del tan entre 5 a 10%, y las células productoras del
mesénquima. 13 polipéptido pancreático o PP, que abarcan alre-
dedor de 2%.14 Existen algunos tipos celulares se-
cundarios, las células productoras del polipéptido
Estructura pancreática intestinal vasoactivo (VIP o células DI) y las cé-
El páncreas es una glándula mixta, contiene teji- lulas secretoras mixtas (EC o enterocromafines).15
do exocrino conformado por células acinares pro- Estos grupos están contenidos en una estructura
altamente organizada, donde las células β están
ductoras de enzimas digestivas; y también presen-
en el interior del islote y el resto de los grupos
ta un tejido endocrino compuesto por las células
celulares se encuentra en la periferia. La organi-
de los islotes de Langerhans, que producen hor-
zación del aporte vascular permite llevar la san-
monas que mantienen la homeostasis de la gluco-
gre del núcleo a la periferia y se le conoce como
sa (Fig. 1). En conjunto, los islotes representan
BAD (β-α-δ) por su forma centrífuga de aporte
alrededor de 1% del peso de la glándula.
vascular.4 Otro tipo celular, recientemente encon-
El páncreas está cubierto por una capa de teji- trado en la periferia del islote pancreático, es el
do conectivo, rico en células mesoteliales, con fi- parecido a las células neuronales de Schwann,
nos tabiques que dividen a la glándula en lóbulos. ocupan menos de 1% y se cree que podrían ser
Las células de los islotes están delimitadas en for- importantes en la regeneración pancreática.

Conducto Conducto pancreático principal


A Páncreas exocrino
biliar
Figura 1 . Representación de la
Las células acinosas producen y anatomía e histología pancreática. Se
secretan enzimas digestivas y aprecia su localización en la segun-
bicarbonato que son transportados da porción del duodeno, el conduc-
Cola del páncreas
al sistema ductal hacia el intestino to pancreático principal y las divisio-
nes del páncreas (cabeza, cuerpo y
Duodeno Cabeza del páncreas cola) (A). En B se observan las célu-
Páncreas endocrino B las acinosas del tejido exocrino y en
Conducto
el esquema inferior se observa la
representación esquemática de un
www.medigraphic.com acinoso

Células
islote de Langerhans con los respec-
Tipo celular Hormona tivos porcentajes de células endo-
acinosas
crinas: α-productoras de glucagón,
a 15-20% Glucagón β-productoras de insulina, δ-produc-
b 60-80% Insulina toras de somatostatina, PP-produc-
d 5-10% Somatostatina toras de polipéptido pancreático y
PP < 2% Polipéptido pancreático más recientemente encontradas: las
Células de Schwann (< 1%) Modificado de Vinik et al, 2004 células de Schwann.

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En aves, las células ductales intercaladas (CDI), El HNF3 β es un factor que puede iniciar la res-
que pertenecen al tejido exocrino pancreático, puesta positiva a las señales inductivas y es expre-
están involucradas en la protección de las células sado en el feto de ratón antes de la expresión de
endocrinas contra sustancias tóxicas y al parecer Pdx-1 en el día ocho embrionario (8E).25 Para el
participan en la regulación del metabolismo de la día 13E incrementa el número de células y comien-
glucosa. 16 Así mismo, se observó que en mamífe- zan a expresar marcadores específicos de los islo-
ros estas células se encuentran muy cercanas a los tes de Langerhans26 como Glut2, antes de desa-
islotes pancreáticos y ambos tipos celulares expre- rrollar la capacidad de secretar la hormona; es por
san la proteína S-100.17 eso que ha servido como marcador de células pri-
mordiales en el sistema ductal.27,28 Cada estirpe
endocrina depende de un tiempo apropiado de
Desarrollo embrionario expresión de algunos genes, entre los que se en-
El páncreas es un derivado de los brotes endo- cuentran Pax 4, Pax 6 y Pdx-1.29 El HNF-1α es
dérmico dorsal y ventral que surgen de la parte necesario para mantener la expresión específica
caudal del intestino anterior y que se fusionan de las células de los islotes ya que es requerido
durante la rotación del estómago e intestino. durante toda la vida.30 El desarrollo de la sensibi-
Cada brote tiene un sistema de conductos. El lidad a la glucosa empieza a las dos semanas de
brote endodérmico dorsal formará la mayor par- vida postnatal.
te del páncreas (cabeza, cuerpo y cola). El brote El Pdx-1 ó factor 1 homeobox pancreático y
ventral desarrollará la apófisis uncinada y parte
duodenal es un factor de transcripción expresado
de la cabeza del páncreas.18 El primer paso para
en varios tejidos, se aisló como regulador trans-
el desarrollo del páncreas es que se excluyan ge-
cripcional de insulina y somatostatina.31 Se ha
nes que dictan la diferenciación intestinal (So-
detectado en todas las células embrionarias pro-
nic e Indio). Los factores excluyentes son la acti-
todiferenciadas y durante la neogénesis.32 Mien-
vina β y el factor de crecimiento fibroblástico. 19
tras continúa el desarrollo pancreático, se va res-
El desarrollo normal del páncreas está en rela-
tringiendo progresivamente a los islotes,
ción directa con la interacción cercana entre las
produciéndose 90% en las células β, 15% en las
células epiteliales y el mesénquima que forman
células δ y 3% en las células α;33 se requiere para
el primer brote; así mismo, ambos tipos celulares
la expresión, procesamiento y secreción de insuli-
expresan el factor del islote 1 (Isl-1) y nestina. 13
na, y es regulado por los niveles de glucosa.34,35
La proteína Isl-1 forma parte importante en la
Su sobreexpresión permite la expresión de gluca-
diferenciación pancreática.20
gón y no de insulina.23
Para promover la diferenciación hacia célu-
La abolición de Pdx-1 en las células β diferen-
las endocrinas se inactiva su receptor y comien-
ciadas en ratones da como resultado la pérdida
za a expresar neurogenina-3 y nestina. 21 Duran-
del fenotipo y la incapacidad para expresar Glut2
te la diferenciación, las células migran hacia el
y glucocinasa, que son requeridas para la produc-
mesénquima adyacente donde se agrupan y es-
ción de insulina en respuesta a la glucosa.20 Las
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peran señales inductivas para diferenciarse (en-
tre ellas se encuentra la proteína asociada a la
mutaciones del gen que codifica para Pdx-1 es
causa de la diabetes tipo MODY tipo 4.36
neogénesis de los islotes-INGAP) a los distin-
tos tipos celulares endocrinos. 4 Demasiados fac- La neogénesis se puede producir como resulta-
tores de transcripción participan en el desarro- do de la ligadura ductal, pancreatectomía parcial
llo y diferenciación de los diferentes linajes y sobreexpresión del factor transformador de cre-
celulares. 22-24 cimiento α37 o interferón γ.38

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Se ha visto que con ciertos estímulos se puede otros factores de transcripción en la célula β, afec-
afectar el patrón de neogénesis, particularmente tando desde etapas muy tempranas.47 Su sobreex-
con la administración de estreptozotocina, en presión, en células madre de ratón, muestra un au-
donde se observa que la neogénesis proviene de mento en la diferenciación hacia el linaje
los largos conductos pancreáticos, a diferencia de endocrino.
lo que ocurre después de la administración con Aunque la expresión de Glut-2 se localiza en la
INGAP (Islet Neogenesis Associated Protein, por sus membrana celular de las células β, también se han
siglas en inglés), en donde el desarrollo proviene
observado células Glut-2+ dentro de los conduc-
de las células protodiferenciadas adultas de los
tos pancreáticos en el nacimiento; sin embargo,
conductos pequeños y de las células acinares,39
descienden durante el período postnatal.44
sugiriendo que las integrinas están involucradas
en el proceso de desarrollo.40 La neurogenina-3 (Ngn3) es un factor de trans-
cripción que se requiere para el desarrollo de los
Algunos factores, como el factor de necrosis tu-
islotes pancreáticos. Tiene un papel crítico en la
moral y la interleucina-6, son importantes regula-
transcripción de productos hormonales de las cé-
dores en la expresión de la proteína INGAP.41 Tam-
lulas de los islotes, especialmente las células α y β.
bién están los adenovirus que median la expresión
Su deleción, al menos en ratones, resulta de una
de neurogenina-3, el cual es un factor crítico en el
pérdida completa de las células endocrinas pan-
desarrollo embrionario del páncreas de ratón; así
creáticas, así como del inicio de diabetes; su so-
mismo, se puede inducir la expresión de genes o de
breexpresión en el desarrollo pancreático resulta
proteínas como la β2/NeuroD, Pax4, Nkx2,2, Pax6
de un aumento de las células endocrinas. Ngn3
y Nkx6,1 en las células ductales del adulto huma-
no para la diferenciación de las células β.40,41 está directamente regulada por HNF6, Hes1, y por
la propia Ngn3. Además, Ngn3 ha sido implicada
El paso δ-Notch que controla la embriogénesis para regular directamente la expresión de Neu-
en el ratón, también es válido para los humanos, roD1, Pax4, y Nkx2,2.48 Pax6 es inducida en eta-
dando a las células ductales un fenotipo neuroen- pas más tardías de los cuerpos embrionarios.
docrino. 42
El péptido parecido al glucagón tipo 1 podría
Cuando se activa Pdx-1, regula junto con el jugar un papel importante en la generación de
factor de crecimiento fibroblástico, la sensibilidad células β en modelos animales de diabetes. Es una
a la glucosa, expresando el transportador Glut2 y hormona intestinal incretina, derivada del proce-
la maquinaria de conversión de la proinsulina.43 samiento del proglucagón, que ejerce acciones
Su expresión va aumentando después del naci- insulinotrópicas, uniéndose a un homodímero de
miento, contrariamente con las células ductales, receptores de proteína G, específica en las células
en donde disminuye ésta en los mismos días.44 Pdx-1 β para estimular la secreción de insulina por la vía
promueve la diferenciación de las células madre dependiente del AMPc. 49-51 Se ha visto que tam-
embrionarias humanas (CMEH) hacia células en- bién ejerce acción para diferenciar a células em-
docrinas y exocrinas bajo el control de Foxa2.45 brionarias hacia células positivas para glucagón,
Pdx-1 se une al promotor de insulina junto con
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otros factores de transcripción (Pax4 y Nkx2,2),
somatostatina y PP.11 Cuando se administra GLP-
1 a ratones diabéticos, éste baja los niveles de glu-
permitiendo la expresión de insulina. cosa y estimula la secreción de insulina.52 Se ha
El Foxa2, o factor de transcripción endodérmi- visto que estimula el crecimiento y la diferencia-
co, se expresa temprano en el desarrollo de la capa ción celular, al parecer induciendo la expresión
del endodermo, de donde posteriormente deriva de la proteína del homeodominio de Idx-1 (ho-
el páncreas.46 Su disrupción afecta la expresión de meobox de los islotes y duodeno) o Pdx-1.53

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Se cree que los receptores para GLP-1 podrían núan creciendo para desarrollarse desde los con-
estar presentes en las células nestina positivas, ya ductos y replicarse a células β. Este desarrollo des-
que ambos marcadores se han visto expresados con de los conductos tiene dos etapas: primero de ex-
doble inmunohistoquímica en los racimos pareci- pansión y posteriormente de maduración y
dos a islotes,11 y que la activación resulte en la diferenciación. Hay quienes aseguran que el lina-
transcripción del factor Idx-1, 45 y a su vez, en un je de las células endocrinas no proviene de los con-
aumento en la expresión de insulina. Esta activa- ductos. La figura 2 resume las distintas etapas de
ción puede ser bloqueada por las altas concentra- desarrollo pancreático, desde la aparición del en-
ciones de glucosa que puede haber en el micro- dodermo hasta la generación de las células β, in-
ambiente. 53 cluyendo los distintos factores de transcripción que
El factor de crecimiento parecido a la insulina se encuentran involucrados en cada etapa.
(IGF-1), ha sido identificado en el citoplasma de
las células endocrinas δ y en la periferia del cito- Células madre embrionarias como precursoras
plasma de las células α y β. Su receptor se ha ob- de los islotes pancreáticos
servado en la periferia de células α y β normales
Cada vez son más los estudios que se encaminan
de ratas, perros y de humanos.54 Se sabe que se
a definir el funcionamiento de las células β usan-
expresa en células endocrinas pancreáticas en pro-
do marcadores para observar la expresión de al-
liferación o en secreción activa. Se usa como mar-
gunos genes que normalmente expresa la célula
cador en células en diferenciación.55 Pero el mar-
β; así mismo, qué genes se expresan ante situa-
cador principal para valorar el número de
ciones de estrés. Es verdad que bajo condiciones
replicaciones de las células β es el bromodeoxiu-
normales, las células β tienen una baja capaci-
ridina (BrdU).56
dad de regeneración; 63,64 sin embargo, tanto las
C-kit está implicado en el desarrollo, función y células endocrinas como las exocrinas se pueden
supervivencia de los islotes de Langerhans y la su- regenerar regulando la expresión de varios mar-
pervivencia de las células β.57 Es un receptor tirosi- cadores de proliferación, entre ellos un marca-
na cinasa visto en las células madre hematopoyéti- dor llamado nestina que se expresa en respuesta
cas;58 éste y su ligando factor de células madre (SCF) a la lesión o pérdida celular.65-68 Estos estudios
son importantes para las señales de transducción sugieren que los islotes y conductos de rata y del
de las células madre hematopoyéticas.59,60 humano contienen células progenitoras, 69,70 ya
que la presencia de este marcador dentro de los
Tanto C-kit como la nestina en el páncreas en-
islotes pancreáticos, sin la presencia de marca-
docrino son relativamente abundantes antes y
dores positivos para las hormonas que secretan
durante el nacimiento, pero decrecen significati-
las células endocrinas, sugieren la existencia de
vamente en el primer mes de vida, coincidente-
células indiferenciadas.20,71,72
mente con la aparición de células positivas para
marcadores de células maduras pancreáticas. 61 La nestina fue descrita originalmente como un
Mientras que C-kit se encontró en la periferia de marcador de células madre en cerebro, específi-
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los islotes pancreáticos, Yashpal y col.45 encon-
traron que las células positivas para nestina se
camente en la cara ventricular en cerebros de
mamíferos.73 Es una proteína de filamento inter-
encontraban dentro de los islotes pancreáticos, y medio clase cuatro que se encuentra intracelular-
que ambos no se coexpresaban dentro de las mis- mente74 en muchos tejidos como músculo cardia-
mas células. Durante la embriogénesis, estas célu- co, testículos, dientes, hígado y médula ósea, y se
las no son destinadas a ser células β maduras.62 En ha visto que regula la expresión de células dife-
el período postnatal, los pequeños islotes conti- renciadas en estos tejidos. Este marcador es ex-

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Desarrollo embrionario en ratón


E3.5 E7.5 E9.5 E13.5
Nodal (TGF-b)
Endodermo Wnt Mix like homeodomain proteins
Activina GATA zinc finger factors
Sox HMG (Sox 17) Hlb9, Ptf1a
Fox Forkhead Tcf2, Hnf6
Intestino anterior FGF-2, FGF4 Hes1 Figura 2. Desarrollo embrionario
Wnt, RA
Shh (represión por FGF2 y activina) de las células β. La figura muestra
BMP - 4/TGF-b Especificación de dominios pancreáticos una comparación aproximada entre
Pdx1
el desarrollo embrionario del ratón y
Tejido pancreático
FGF10 el del ser humano. La cascada de
Notch/Delta: Ngn-3
Ptf1a/p48 b - catenina/Wnt eventos comienza con la aparición del
Activin Shh endodermo y se visualiza por eta-
NeuroD1 (b2) Especificación de linaje pas los distintos factores asociados
Insm1
Isl-1
celular endocrino
Pdx1, MafA
a la generación y especificación celu-
Nestina NeuroD1
Hnf -1a (Tcf -1)
lar para obtener células β. Los facto-
Célula b Hnf-3b (Foxa2) res de transcripción Pdx-1, Ptf1a y
Pax4, Pax6
Pax-4, Pax-6
Nkx2.2, Nkx6.1
Ngn-3 promueven la especificación
Hlxb9, Pdx-1
Célula b madura celular endocrina y son vitales en el
desarrollo celular. La célula β pancreá-
tica madura muestra una expresión
~2 semanas ~3 semanas ~7 semanas
de algunos de estos factores de trans-
Desarrollo embrionario en humanos cripción.139-145

presado transitoriamente en diferentes tipos celu- Las células positivas para nestina representan
lares del tejido embrionario y del tejido adulto, una población de células progenitoras que in vi-
jugando un papel trascendental en la proliferación tro, bajo la influencia de factores genéticos y/o
y migración de las células progenitoras. 75 Se cree epigenéticos, pueden ser diferenciadas a neuro-
que tiene una participación selectiva importante nas,79-83 hepatocitos 84 o células endocrinas pan-
en la división asimétrica de los componentes cito- creáticas. 85 En los cultivos obtenidos de estos li-
plasmáticos durante la división de las células ma- najes celulares se expresaron genes de factores de
dre para mantener una célula hija como célula transcripción del desarrollo pancreático como
madre y la otra célula hija como célula “diferen- ngn3, isl-1, Pax6, y Pax4, enzimas del procesamien-
ciada”.76 Las células nestina positivas se caracteri- to neuropeptídico para ambos tipos de cultivo:
zan por tener una plasticidad elevada, ya que se neuronal y endocrino pancreático,40,86 y genes pan-
ha encontrado en células madre pancreáticas mul- creáticos como insulina, glucagón y somatostati-
tipotenciales y, como toda célula madre, tiene la na.87 En otros estudios in vitro se ha encontrado la
capacidad de diferenciarse hacia las tres capas ger- presencia de células nestina positivas en los islo-
minales: endodermo, mesodermo y ectodermo.20 tes pancreáticos, así como también en el tejido
Durante el desarrollo embrionario temprano, las exocrino del páncreas como el epitelio ductal,
neuronas y las células de los islotes comparten mu- endotelio vascular, pericitos y en el mesénquima
de la región.20 En el caso de las células acinares, la
chas propiedades fenotípicas, incluso comparten la
expresión de algunos marcadores, como sinaptofi-
www.medigraphic.com de diferenciación es el primer paso, seguido de la
sinas, enolasa específica neuronal, la enzima tirosi- diferenciación hacia células β.12
na hidroxilasa catecol sintetasa, dopamina descar- Se ha reportado la expresión de nestina en la pro-
boxilasa, feniletilnolamina metil transferasa y los liferación endotelial embrionaria y en algunos tu-
factores de transcripción Is 1-1, Brain-4, Pax 6, Pax mores.88 También se ha visto que el endotelio vas-
4, β 2/Neuro D y Pdx-1 (Idx-1).77,78 cular es crítico para la formación de las células β.26

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Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina. ¿Regeneración?

La expresión de nestina ha mostrado ser un paso marcador nestina se observó en el endotelio capi-
intermedio en la diferenciación de las células β lar en proliferación, en las células estrelladas ro-
embrionarias.85 Las células multipotenciales expre- deando las estructuras ductulares y en las células
san, de cualquier forma, niveles muy bajos de in- submesoteliales.91
sulina y, lo más importante, es que pierden la ex- Actualmente se acepta que las CMEH son ca-
presión del factor de transcripción Ipf1/Pdx. La paces de diferenciarse a cualquier célula pancreá-
expresión de nestina es levemente regulada por el tica22 y en algunos casos, después de producir una
factor de crecimiento transformante β, así como lesión, se ha observado que la expresión de célu-
por las proteínas de la membrana basal, como co- las positivas para nestina comienza a partir de los
lágena IV, laminina, fibronectina, y es posible que tres días post-lesión para alcanzar un pico máxi-
ejerzan una retroalimentación negativa que limi- mo a los siete días post-lesión,92 así como también
te la producción excesiva de nestina.89 el concepto de que existen células β maduras que
Yashpal y col.45 encontraron que la mayoría de pueden retener la capacidad de proliferación y que
células positivas para nestina se expresaban en el éstas son las que aportan el mayor número de nue-
décimo octavo día embrionario de la rata, para ir vas células β, al menos en modelos animales como
decreciendo hacia el tercero al séptimo día post- el ratón.93-97
natal. Para la segunda semana de nacimiento, el Algunos autores señalan que en realidad las
número decreció significativamente y para el día células β tienen la capacidad de transdiferenciar-
28, disminuyeron aún más. En el día 18 embrio- se (cambiar de un fenotipo diferenciado a otro),
nario se vieron pequeños islotes y células positi- ya que se ha observado que cuando el páncreas
vas para insulina que coexpresaban nestina y se ha sido gravemente lesionado, los conductos aci-
encontraban dispersas a través del páncreas. La nares se transdiferencian a células ductales.98 Tam-
doble inmunofluorescencia reveló que ambos bién se ha visto este fenómeno en células acinares
marcadores eran distintos de las células δ y PP. exocrinas que se transdiferencian a células pro-
Los niveles de ARNm para Ngn3 aumentaron en ductoras de insulina in vivo, en modelo de ligadu-
el día 18 embrionario y disminuyeron 7% para el ra de conducto en ratas, en donde se observó la
día 28, coincidiendo con la disminución de ex- presencia de marcadores para células exocrinas y
presión para nestina. Este marcador se está usan-
endocrinas.
do para seleccionar células embrionarias que ge-
neren insulina para diferenciarlas in vitro 85 y
generar células insulina positivas. Modelo de lesión para la expresión de células
La controversia surgió al ver que, en algunos nestina positivas pancreáticas
estudios, las células nestina positivas no se expre- Distintos modelos experimentales han sido desa-
saban en células progenitoras ni en células dife- rrollados para investigar la fisiopatología de la DM
renciadas pancreáticas, sino en el mesénquima que tipo 1 y también para observar la neogénesis que
rodea al tejido pancreático;90 algunos otros estu- existe tras la lesión con este agente lesivo; uno de
dios apoyaron la idea, con conclusiones de que ellos es utilizando a la estreptozotocina (STZ), que
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las células nestina positivas eran incapaces de di-
ferenciarse a células β. Por tal motivo, se enfoca-
es un modelo ampliamente utilizado en este cam-
po de la investigación. La STZ es una molécula
ron en caracterizar la lesión del tejido pancreáti- con una alta capacidad alquilante que fragmenta
co exocrino, en algunos casos, induciendo el ADN de la célula β y produce una gran canti-
pancreatitis aguda, para concluir que cuatro días dad de radicales libres, dando por resultado la
después se había observado neovascularización y necrosis de la célula β.99 Al parecer tiene varios
proliferación ductal-ductular en páncreas y que el mecanismos lesivos, entre los que se encuentran

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Olvera GCP, Leo AGE, Hernández MHL.

a b c

d e f

Figura 3. Inducción de la expresión de células nestina positivas. La figura (a) muestra un islote de Langerhans con tamaño y
celularidad conservada, H-E, 40X. b) Cambios en el islote de Langerhans posteriores a la administración de estreptozotocina, nótese
la disminución de la población celular y la presencia de apoptosis extensa, H-E, 40X. Inmunohistoquímica en los islotes de Langerhans
que muestra poblaciones positivas para insulina (c), glucagón (d) y somatostatina (delimitado por las líneas punteadas) (e). La lesión
con estreptozotocina induce la expresión de células positivas a nestina (f).

la lesión al GLUT-2, ya que se une a este receptor creción de insulina en respuesta a la hipergluce-
para impedir el paso de glucosa al interior de la mia circulante,92 posiblemente debido a que estas
célula β y de esta manera provoca un déficit de células puedan ser afectadas por la STZ, ya que
expresión de proinsulina. 100 La lesión por STZ provoca la recombinación del ADN de las células
puede ser intensa y rápida si la administración se precursoras. 101
realiza por vía intravenosa,98 ya que se ha visto En algunos estudios se ha observado que la ca-
que usando una dosis de alrededor de 60 mg/kg pacidad de regeneración seguida de un insulto
de STZ por vía intravenosa, las células β presen- tóxico como la STZ, decrece rápidamente duran-
tan cariopicnosis con vacuolas citoplasmáticas a te los primeros cinco a siete días en ratas,102,103 y
las tres horas, pero los cambios más graves se apre- donde se ha observado un aumento en la prolife-
cian a las 12 horas de la lesión, ya que se observa- ración de células nestina positivas y células posi-
ron vaciamientos de las áreas centrales de la ma- tivas para IGF-1, colindando con los CID y CA
yoría de los islotes pancreáticos; por otro lado, a desde el tercer día post-STZ.92 Al parecer, las CID
partir de las tres y seis horas de haber ocurrido la protegen a las células beta de las agresiones o toxi-
lesión, se observaron células nestina positivas en nas.55 La figura 3 muestra la inducción de la ex-
las células de los conductos interductales (CID) y presión de células positivas a nestina realizadas en
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en las células acinares (CA), así como la presen-
cia de algunas células positivas para IGF-1 en las
nuestro laboratorio.

CID. A las seis horas post-STZ se observaron cé-


lulas secretoras de insulina en las CID y de los CA, Radicales libres
posiblemente para revertir el daño o para compen- Se llaman radicales a las moléculas que poseen
sar la pérdida de las células β.55 Sin embargo, las en su último orbital un electrón no pareado, son
nuevas células generadas no compensaban la se- altamente reactivas y, en su afán por alcanzar

314 Bol Med Hosp Infant Mex


Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina. ¿Regeneración?

su estabilidad, comienzan a fragmentar macro- Algunos tejidos han mostrado ser más vulnera-
moléculas, produciendo así un daño a éstas. La bles a este desequilibrio; entre ellos se encuentran
formación de radicales libres se da de manera los procesos de repercusión vascular en cerebro y
natural en múltiples procesos fisiológicos, el corazón, algunas enfermedades crónico degenera-
daño que pueden generar es cuando son supera- tivas como las neurológicas, la DM y el cáncer.103
dos o poco controlados por los sistemas antioxi-
dantes. 104
Rol de los radicales sobre la expresión de nuevas
Los radicales libres son también conocidos como
células β
especies reactivas de oxígeno (ERO), entre ellos
destacan el radical hidroxilo (HO-), el peróxido Estudios realizados sobre la fisiopatología de la
de hidrógeno (H2O2), anión superóxido (O2-) y DM tanto tipo 1 como tipo 2 han evidenciado la
entre las especies reactivas de nitrógeno (ERN) se importancia que tienen los radicales libres en la
encuentra el NO, como el más representativo, o disfunción de las células β pancreáticas; sobre
moléculas derivadas de éste como el peroxinitrito todo en la tipo 1, donde producen una citotoxi-
(-OONO) y el dióxido de nitrógeno (NO2).105 Son cidad importante debido al ataque del sistema
moléculas que se forman cuando el oxígeno y el inmune. Las células T y los macrófagos infiltran
nitrógeno son liberados de los procesos aeróbicos los islotes y secretan citocinas como IL-1, IFN-γ
mitocondriales normales; sin embargo, cuando la y FNT-α, que a su vez inducen la secreción de
capacidad antioxidante es rebasada, el aumento NO, HO -, H 2O2 y O 2 que dañan las células β. Se
en estas moléculas provoca una unión con los elec- ha encontrado que las células β desarrollan va-
trones de otras macromoléculas, modificando la rias etapas de lesión antes de desarrollar la DM.
estructura de los lípidos de las membranas cito- Inicia con una hiperplasia de las células β por
plasmáticas, proteínas del citoesqueleto y ácidos mecanismos aún no bien determinados, posterior-
nucleicos, para de esta manera producir aún más mente se pierde la capacidad para secretar insu-
radicales libres, citotoxicidad, muerte celular y/o lina, llevando a un estado de glucotoxicidad.106
apoptosis. Esta alteración permite que la célula β cambie su
fenotipo por cambios en los genes y en la expre-
Entre los mecanismos antioxidantes más im-
sión de proteínas como la del transportador
portantes se encuentran: 1. Los aclaradores de
GLUT2, la glicerol fosfato deshidrogenasa y la
ERO/ERN y de sus precursores; 2. Las uniones
piruvato descarboxilasa, 107 que normalmente
catalíticas de metales iónicos regularmente usa-
dos para formar ERO; y 3. La generación y regu- mantienen el grado de especialización de las cé-
lación de las defensas de antioxidantes endóge- lulas β. Así mismo, al haber glucotoxicidad y li-
nas. Los dos grupos principales de antioxidantes potoxicidad, los genes que se mantenían supri-
endógenos son: componentes antioxidantes de midos por parte de la célula β comienzan a
bajo peso molecular (ejemplo, vitamina C y E, sintetizar compuestos como la fosfoenolpiruvato
ácido lipoico y ubiquinonas), y las enzimas an- carboxiquinasa (PEPCK), fructosa 1,6-bifosfata-
tioxidantes (ejemplo, superóxido dismutasa sa y lactato deshidrogenasa, que participan en la
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[SOD], superóxido reductasa [SOR], catalasa, glu-
tatión peroxidasa [GPx] y muchas proteínas de
gluconeogénesis y en la producción de lactato,
llevando a la célula a un estado oxidativo. Estos
choque térmico. El estrés oxidativo se describe procesos estimulan la activación de genes apop-
como un estado de desequilibrio como resultado tóticos y proapoptóticos, acompañado con un
de una producción de ERO y ERN, que exceden incremento en la expresión de c-myc y de la ac-
la capacidad de estos sistemas antioxidantes de tivación del factor nuclear (NF)-κB. Una vez que
defensa. las células β pierden la capacidad para regene-

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Olvera GCP, Leo AGE, Hernández MHL.

rarse, 108,109 al permanecer en un medio glucotóxi- La peroxidación lipídica es un mecanismo en el


co, comienzan a hipertrofiarse como mecanismo cual se produce toxicidad por parte de los radica-
compensatorio a la resistencia a la insulina.108 les libres a los organelos y a las enzimas unidas a
Existe una infiltración de los islotes pancreáticos membranas,118 y la medición de MDA (maldiolal-
por células mononucleares del sistema inmune, dehído), producto final de la peroxidación lipídi-
en su mayoría por macrófagos y linfocitos T.110 ca, ha sido ampliamente usado para detectar le-
Las citoquinas liberadas como la IL-1β, FNT-α y sión celular por radicales libres.119 Teniendo en
del IFN-γ pueden actuar de manera individual o cuenta que la combinación de las tres citoquinas
en combinación, al menos en células β in vitro de induce el aumento de MDA en islotes pancreáti-
roedores111,112 y en humanos.113 Esta destrucción cos de ratas.115
inducida por citoquinas puede estar mediada por En la figura 4 se resumen los factores etiológicos
los intermediarios de las especies reactivas de identificados hasta el momento y la fisiopatología
oxígeno como el O 2, H 2O 2 y HO -, y por parte de general involucrada en la generación de la DM.
las especies reactivas de nitrógeno se encuentra
el NO. 114
No se tiene suficiente información de que las Terapias coadyuvantes contra la lesión provocada
ERO sean mediadores inducidos por las citoqui- por los radicales libres en las células β
nas; sin embargo, se tiene evidencia de que el NO Las células β pancreáticas maduras poseen dos
actúa como mediador en el efecto destructivo por características
ESTE DOCUMENTO queESlas hacen másPOR
ELABORADO vulnerables
MEDIGRA- con-
parte de las citoquinas hacia las células β huma- tra las agresiones externas e internas, una de ellas
PHIC
nas y que las ERO participan en la producción de es su limitada capacidad replicativa, y la otra es
la peroxidación lipídica y de aldehído para la des- que cuentan con bajos niveles de enzimas antioxi-
trucción mediada por citoquinas.115 dantes. 120-123
Varias vías metabólicas han sido implicadas en Existen pocos estudios que se encaminen a de-
la citotoxicidad, tanto en células que no son de sarrollar distintas terapias para lograr un mejor
los islotes como en células β pancreáticas. 116 Des- rendimiento celular que pudiera soportar la pro-
pués de la unión a receptores específicos celula-
ducción excesiva de radicales libres generados en
res, las citoquinas inician señales que incluyen la
el proceso inflamatorio que deriva del ataque au-
activación de proteasas, fosfolipasas, metabolismo
toinmune que se produce en la DM tipo 1.
del ácido araquidónico, la formación de ERO y
de la producción de NO. Tanto las ERO como las Estudios que se han hecho para analizar las en-
ERN, solas o en combinación, se piensa que inac- zimas antioxidantes en hígado y pulmones demues-
tivan a las enzimas mitocondriales y citosólicas, tran que ratas diabéticas Wistar tuvieron un in-
llevando a un decremento en la fosforilación oxi- cremento de enzimas antioxidantes como SOD1,
dativa y en la glucólisis, disminuyendo así los ni- SOD2, cabalase y GSH-Px en estos tejidos des-
veles de ATP, y provocando la incapacidad de pués de haber sido sometidas a un estrés oxidati-
síntesis y secreción de insulina. El daño mitocon- vo por 12 días.124-129
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drial y hacia el ADN, además de la depleción de
También se ha visto que en hígado y riñones de
ATP y de las muertes de las células β, se cree son
resultado de la producción en exceso de radicales ratones tratados con una dosis de STZ intraperi-
libres. Se sabe que las células β pancreáticas son toneal se previno la lesión al ADN y se inhibieron
excepcionalmente vulnerables a la citotoxicidad los aumentos de los niveles de AST, ALT y BUN
de las ERO por sus bajos niveles de enzimas an- después de haber sido tratados con antioxidantes
t i o x i d a n t e s . 117 como ácido ascórbico, trolox y probucol.130

316 Bol Med Hosp Infant Mex


Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina. ¿Regeneración?

Figura 4. Etiología de la diabetes tipo 1. Diversos son los factores que pueden confluir para desarrollar la diabetes mellitus. La
predisposición genética se ha visto involucrada en varios de estos casos, pero los factores ambientales tales como virus, toxinas, y la
dieta parecen tener una mayor influencia en el inicio de la manifestación clínica. Una vez que la autoinmunidad contra la célula β se
presenta, la destrucción autoinmune da lugar al inicio de la diabetes tipo 1. Los autoantígenos generados por las células β son
procesados por las células presentadoras de antígenos (APC´s) en asociación con las moléculas de la clase II del MHC. La producción
de IL-12 proveniente de las APC activa a las células B (T precitotóxicas específicas) para convertirse en citotóxicas y liberar INF-γ, el
cual puede causar que los macrófagos (Mφ) sean citotóxicos, produciendo citoquinas contra las células β, incluyendo IL-1b, TNF-α,
TNF-γ y formación de radicales libres. De esta manera se activa una cascada de eventos con aumento del estrés oxidativo, activación
de apoptosis, daño a biomoléculas que juntos desencadenan la destrucción de las células ß pancreáticas.

La tioredoxina es una proteína con actividad re- pático) para la generación de células fenotípi-
dox,131 y es inducida bajo el estrés oxidativo celu- cas de células β, mostrando una mejoría en la
lar; por lo tanto, en un estudio realizado con ratas hiperglucemia de ratones diabéticos tratados
transgénicas sobreexpresando esta proteína, mostró con STZ. 135
tener una actividad protectora en contra de un es- La combinación de gastrina y del factor de cre-
trés oxidativo y de la apoptosis en las células β; dan- cimiento epidermal (FCE) han sido usadas para
do como resultado una reducción en la incidencia normalizar la hiperglucemia en ratones, causada
de DM tipo 1, pero no así en la insulitis.132,133 por la lesión con aloxano, obteniendo una restau-
Por otro lado, la inducción de algunos factores ración de 30-40% de la masa normal de las célu-
como el GLP-1 en ratas tratadas con STZ, en pe- las β dentro de los primeros siete días; sin embar-
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ríodo neonatal, mostró tener un efecto estimulan- go, no se observaron efectos sobre la replicación,
te sobre la masa de células β y sobre un control tamaño celular o apoptosis.136
basal de glucosa que permanecía hasta la etapa Hubo también una proliferación de células
adulta de las ratas.134 precursoras que expresaban marcadores ducta-
El factor de transcripción Pdx-1 se ha indu- les como la citoqueratina. Se caracterizó un fe-
cido genéticamente en tejido extraislote (he- notipo intermedio que coexpresaba el marca-

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dor para insulina y para citoqueratina en las renciarse hacia líneas celulares específicas. 21 La
células ductales exocrinas y del cual daba ori- mayoría de las células del organismo tienen la
gen a células β. 136 capacidad de regenerarse, aunque en muchos de
En ratas pancreatectomizadas se ha administra- estos tejidos se desconoce de dónde puedan pro-
do betacelulina, miembro de la familia del FCE, venir las células madre que darán origen a las
reportando un efecto positivo en la neogénesis y células perdidas y si estas células son pluripo-
sobre el metabolismo de la glucosa en células β tenciales o multipotenciales. Actualmente se es-
adultas de ratas.137 pecula que son multipotenciales, ya que de ellas
se derivan fenotipos endocrinos, exocrinos y
Otro estudio observó que la combinación de hepáticos, pudiendo llevar a cabo medios de cul-
suero antilinfocítico (SAL) y la adición de exen- tivos celulares apropiados, generalmente in vi-
dina-4, un factor de crecimiento de las células tro de estos tejidos, para dar origen a células β,
β, mostraron una mejoría sobre la histología de capaces de sintetizar y secretar insulina. En al-
los islotes pancreáticos y una supresión inmune gunos estudios se pretende obtener biopsias de
en ratones cepa NOD, restaurando la hiperglu- tejido pancreático de individuos diabéticos para
cemia. 138 ganar una masa absoluta o relativa de células β
Es por tal motivo que las terapias antioxidantes a través de células progenitoras intraislote y tra-
promoverían una mejor funcionalidad a la célula tarlas con ingeniería genética para evitar la au-
β para llevar a cabo la producción de insulina o toinmunidad. Ante una pérdida de tejido pan-
disminuyendo los efectos lesivos de los radicales creático, existen tejidos adultos que pudieran
libres (Cuadro 1). transdiferenciarse a células β, así como células
embrionarias, por medio de la activación de
genes específicos para desarrollarlas; sin embar-
Implicaciones y posibles aplicaciones relacionadas go, la obtención de éstos pudiera ser muy limi-
con la obtención de nuevas células β tada. 13 Se necesitan más estudios para poder per-
Una característica importante de las células ma- feccionar la obtención de estas células, sobre
dre es su habilidad para autorrenovarse y dife- todo in vivo (Cuadro 1).

Cuadro 1 . Factores fisiopatológicos presentes en anomalías pancreáticas


y las posibles medidas terapéuticas

Factor fisiopatológico involucrado Tratamiento potencial

Anomalías congénitas (agenesia pancreática, alteración Terapia génica


en la expresión de factores de transcripción, etc.)
Factores de transcripción pancreáticos Drogas agonistas: GLP-1, exendin-4
Autoanticuerpos (insulina, IA-2, IA-2β, sox-13, etc.) Inmunomoduladores e inmunosupresores
Radicales libres Terapias antioxidantes
Pérdida de células β Trasplante de páncreas
www.medigraphic.com Trasplante de tejido pancreático embrionario
Trasplante celular (células madre pancreáticas,
células madre embrionarias)

En la actualidad existen múltiples líneas de investigación que han generado posibles medidas terapéuticas para el manejo y curación de
diversas enfermedades pancreáticas. Cada una de estas posibilidades terapéuticas se encuentran en desarrollo y su potencialidad para curar
muchas de estas alteraciones es incuestionable 139,140,142,144

318 Bol Med Hosp Infant Mex


Páncreas y células beta: mecanismos de diferenciación, morfogénesis y especificación celular endocrina. ¿Regeneración?

Conclusiones Los modelos de experimentación en roedores,


La fisiología y la fisiopatología de las células β principalmente, han servido para conocer la fisio-
es un tema extenso, donde a pesar de los estu- patología, pero muchos otros estudios han permi-
dios que se han realizado a la fecha, tanto en tido sentar las bases para la utilización de células
humanos como en modelos animales, no se ha madre de origen intra o extraislote y su diferen-
logrado comprender del todo los mecanismos ciación hacia células β.
por los cuales la célula β se enfrenta al nacimien- Actualmente se trabaja en terapias de regulación
to, crecimiento y muerte, y de cómo el medio para suprimir la respuesta inmune que se presenta
externo influye para afectar el funcionamiento en la DM tipo 1, así como también parar o erradicar
de las células β. Tanto la DM tipo 1 como la el daño causado por radicales libres que se generan
tipo 2 comparten características durante el pro- tanto en la DM tipo 1 como en la DM tipo 2. Es por
greso de esta enfermedad, por lo que nuevos ha- tal motivo que las terapias antioxidantes promove-
llazgos para mejorar la supervivencia y funcio- rían una mejor funcionalidad a la célula β para lle-
namiento celular podrían aplicarse a ambas var a cabo la producción de insulina o disminuyen-
entidades. do los efectos lesivos de los radicales libres.

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