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  • Actualizacion en Neurobiologia de La Depresion

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    Dea aines Actualizacién en neurobiologia de la depresion ER cone Noha Sadek No. Charles Nemeroff MD, Ph. Esta mataril ha sido te cid dae version en cima inglés por a Sociadae de Psiguitla al Unuguay, quien asume * Te complete rexpansebiligee por los trores o inexotuces gue ccuran como ‘estado ela trasuesn Lpsate on the Neurobiology of ‘depression, itp ‘wera rmedscape com’ Medscapepsychiaty) ‘TreatmetUpdote/2000/ u03)pat-ti03.Atmd Reprinted with permission from Madseape ursiegy Aske Experts. to! newly. medscape cond ‘edscapeevoloey Akexpers/2000/047 EUR 9003, he Copyright 2000. Medscape Traduecon Dra, Carina Riecia ‘phaiid 483 | Revie Ye Introduccion + Hacia un modelo etiolbgico intesrado de la dopresién: naturaleza vs, cri Alteraciones neurobiolégicas resultantes do ‘un trauma vital temprano Sustratos bioguimicos de la depresién + Patologia neurvendéerina en la depresién B] rol del sistema inmune en la depresién Rol de la imagenologia funcional cerebral on la neurobiologia de la depresion + Implicancias para el tratamiento Conchisién Introduccién Epidemioiogia La depresién ee uno do los trastornos psi- \quidéricos més comunes a nivel mundial, afec- tando al menos al 12% de Ins mujeres ameri- ceanas al 8% de los hombres americanos a lo Jango de su vida’. Las tasas de prevalencia de dopresién son mas clovadas en algunos paf- ses: por ejemplo, un 19% ha eido roportado para el Libano’ Las mujores estén afectadas aproximada- mente el doble que los hombres, La Oxgani- zacién Mundial de la Salud (OMS) ha ubiea- do recientomento a In depresin como la principal causa de morbilidad en las nacio- ret en desarrollo en el préximo siglo, lo que resultard en elevada utilizacion de los servi cios de salud y descenso de la productividad laboral Nosotogi La investigacién temprana se eentré prima- viamente en las formas soveras de la depre- siGn, identificadas en variaa ediciones del ‘Manual Diagnéstico y Bsiadistico de los tras- tomo psiquistricos (DSM). Estudios mas recientes, sin embargo, han revelado que aun la. depresion leve, que no satisface Tos erite- ‘ios del DSM-IV para depresién, realmente se asotia a afectacién psicosocial significati- va, ¥, por tanto, deberia ger el foce de ulterior investigacién’. Le dopresién os corrientemen- te conceptualizada como una enfermedad cr5- tien tiniea de eticlogias heterogéneas, eayen- do alo largo de un espectro que va de las formas mas loves, tales comp la depresin sin- tométiea subsindrémica, a formas severas incluyendo la depresién mayor (DM) con sin- tomas melanedlicos o psiedticos®. Las fronte- ras entre eatos aubtipes depresivos son flexi bles y los pacientes se mueven entre los ssubtipos durante el eurso de su enfermedad® El concepto de depresiOn a través de le Historia ‘Teorfas antiguas. Por muchos siglos, los ientifieos se han involuerado on un debate tw6rico con respecto a la etiologia de los tras- ‘tornos del humor. Los fildsofos antiguos, con ceseasas excepciones, atribuian los trastornos del humor a fuerzas sobronaturales, HipSerates, por ejemplo, hipotetizaba que el ‘lineamiento de los planetas provocaba que el bazo segregara bilis negra que entonces ‘oscurecia el humor y eausaba melaneolia® Sin ‘embargo, muy pocos eruditos antiguos espe- culaban sobre la importancia de los factores .gonétioos y los tomperamentos afectivos como factores en la etiologia de la depresién. En Anatoraia y Melancolia (1621), el erudito in- ‘plés Robert Burton establecié quo las perso- nas melancélicas “nacen de padres melancé- lieos”. Mas aun, identifies eiertos factores ambientales, tales como ritmos biol6gicos, dieta y aleohol, en la patogenia de la depre- si6n, Ishaq Ibn Imran atribuia la melancolia, almenosen parte, la injuria prenatal, “como resultado de que el esperma del padre haya sido dasiado”s ‘Teorias psicodinamicas. Las explicacio- nes simplistas y sobrenaturales de las enfer~ medades mentales permanecieron hasta ln primera mitad del sigio XX. La emengencia de la tooria psicoanalitica trajo con ella un énfasis en el trauma vital temprano en el de- sarrollo de psicopatologia en el adulto. Aun- «que Freud no descarté la posibilidad de la pre- isposicién genética, su foco primario fue el ‘efecto del trauma vital temprano, particular- mente la pérdida de cbjeto, en el desarrollo de depresién en el adulto®, BI modelo de pér- ida do objoto es una hipétesis de dos pasos, que empieza por una separacién temprana ‘traumitiea do un objeto de apego significati- ‘vo. Esta pérdida predispone al individuo ala depresién, que es gatillada por pérdidas adul- ‘tas que ee cree que reviven la pérdida trau- saética temprana’. ‘Teorias biolégieas. Los constructos psi- ‘codindmices do los trastornos del humor rei- naron en los primeros 50 aftos del siglo XX, ‘especialmente en Estados Unidos. No obstan- te, Adolf Meyer (1866-1950), un psicoanalis- ta de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, acuié el término "psi- cobiologta” para enfatizar la importancia de Ja interaccién entre los factores genéticas y Jos eventos vitales en Ia etiologia de la enfer- medad mentalf. Sin embargo, como Freud, ‘Meyer foeali2é en la parte psiceldgica de este modelo. Al final de la década de les 50, los cientificos desarrollaron exitosas medicacio- nes psicofarmacoligicas para el tratamiento de la depresién severa, abriendo el camino para el desarrollo de las teorfas bioldgieas de Jos trastornos del humor. En la década de los 60, investigadores de Estados Unidos y Europa, virtualmente on forma simulténea, propusieron Ia hipétesis de las arainas bidgenas de la depresién. Esta hipétesis sostenia que la depresién era cau- ‘sada por una deficioncie en In catecolamina norepinefrina (NE), y/o la indolamina sero- tonina (5H). Implicaba que las alteraciones bioguimicas de estos sistemas de monoami- nas estaban genéticamente determinadas, ‘minimizando asi cualquier influencia ambien tal posiblet Sin embargo, la investigacién subsiguiente revela que la mera deficiencia de aminas bié- sgenas es insuficiente para ol desarrollo de depresidn®. Ademés, los medicamentos anti- depresivos tradiciowales, que primariamente apuntan a las neuronas noradronérgicas y/o serotoninérgicas, no son efectivos en aproxi- ‘madamente el 40% de los pacientes con DM o distimia'®. Por lo tanto, las limitaciones de la ‘teoria de las. aminas bidgenas para explicar Ja fisiopatologia de la dopresién, y la limita- cién de nuestro armamento antidepresivo, ‘han Tevado a los investigadores a continuar Ja bisquoda de nuevos modelos atiolégicos de la dopresion. ‘Modelos contemporaneos de la depre- sién. Bfectivamente, miltiples estudios han domostrado que otros sistemas neuroquimi- ‘cos no-monoaminicos probablemente juogan un rol en Ia etiologia y el tratamiento de la dopresion'.. Entre estos nuevos sistemas re- cientemente deacubiertos estén varios com- ponentes del sistema inmune, tales como ct toquinas, y los neurotransmisores neuro- péptidos, como el factor liberador de cortico- trofina (CRE), hormona liberadora de tiro- trofina (TRH), comatostatina, y factor libe- rador de Is hormona de erecimiento (GHRF). Estos nuevos descubrimientos han sido im- potu para que los investigadores busquen ‘nuevas modalidades racionales de trata to, basadas en estos sistemas de neurotrans- misores no-monoaminicos, Estas nuevas mo- dalidedes de tratamiento pueden Mevar la promeca de una mayor respuesta terapéuti a, con un perfil més favorable de efectos se- ceundarios para los pacientes con depresion™ Al tiempo de estos avances en Ia compren- sién de las bases biolégicas de le depresion, Ja investigacién se ha entrada no s6loen las Dt [Sadek W Nomoft Ch [Rovista de Peguiatra del Uruguay Volumen 64 Nes Diiembre 2000|pégina 463 ‘gina 464 {Volumen a W3 Dilomtve 2000] Revista de Psiguiotia del UroguayActalicacén en De otras revistas alteraciones cerebrales, sino en Ia patogonia. Bn particular, las eontribueiones relativas de Jog factores ambientales (por ejomplo, expe- rieneia vital adversa) y diatesis genética {constitueién) en la patogenia de los trastor- nos mentales mayores, represontan quis la linea de investigacion mas promisoria’. Meias de la revision Esta monograffa revisara los nuevos avan- 0s de la investigacién on dopresidn y se cen- traré en sus sustratos en el SNCy sus impli cancias para el tratamiento de Ios trastornos el humor. Bato trabajo eet basado on parte en presentaciones en eolaboracién con los colegas: Dennis $. Charney, MD de la U versidad do Yale; Clinton D. Kilts, MD y Dominique L. Musselman, MD de la Univer- sidad de Emory; y R. Braco Lydiard, MD de la Universidad Médiea de South Carolina Hacia un modelo etiolégico integrado de la depresién: naturaleza vs. crianza Evideneia genética Los moiolos de gemelos proveen evidencia faerte de una contribucién genética mayor al desarrollo de depresién'*”. Sin embargo, la transmisién gonética do la vulnorabilidad a los trastornos psiquisiricos mayores, incl da depresién, claramente no sigue las sim- ples leyes de Mendel dela herencia. En con- secueneia, los investigadores han sugerido «que los trastornos psiquidtricos podrian se guir un modo poligénico de herencie de 1a vulnerabilidad y/o involuerar influencias ambientales mayores! Efectos del trauma vital temprano Estudios de laboratorio on animales y ostu- ios clinicos han aportado fuerte evidencia de un rol proominente de Jos eventos vitelos cestresantes en la ctiologia de Ios trastornos afectives y de ansiedad. Estudios en humanos. Estos estudios so han focalizado en los efectos del trauma vital temprano como abuso infantil (fisico y sexual); deseuido del nifio (carencia de pro- {2eeién, nutricion o apoyo emocional); y pér- dida parental en Ja infancia temprana-en el desarrollo subsiguiente de depresién'® ‘Ademas de factores genéticos, la pérdida tem- prana de los padres, la crianaa inadecuada por los padres y los traumas vitales fueron considerados factores de riesgo para €l ulte- rior desarrollo de trastornos alectivos'® McCauley y colegas" estudiaron la prevalen- cia do abuso fisico y soxual infantil y st im= pacto sobre la psicopatologia del adulto en 1.931 mujeres seleccionadas de elinicas de atencién primaria de medieina interna. En ‘esta muestra, el 22% report6 una historia de ‘abuso infantil, que se encontré que represen- taba un factor de riesgo eignificativo para cl ulterior desarrollo de sintomas de ansiedad y depresivos, as{ como para intentos de auto- climinacién. Mullen y eolaboradores" obser- vvaron que las mujeres con historia de abuso infantil tenfan un riesgo incrementado por 4 ‘veces para DM en Ja adultez, comparadas con ‘mujeres que no reportaron abuso temprano. Estudios de laboratorio en animales. Unterior evidencia con respecto al rol de even- tos vitales adversor tompranos on Ia otiolo- fa de la depresién, deriva de estudios precli- nicos. Estos studios, la mayoria de ratas y primates no humanos, fueron disefiados para determinar los efectos de la separacin ma- terna y/o de condiciones ambientales estre- santes en el perfodo posnatal temprano, s0- bre medidas del comportamiento y Ia neuroquimica dol adulto™, Estos estudios confirmaron reiteradamente que tales even- tos vitales estresantes, ocurriendo en un pe- rioio exitico dal tiempo posnatal, estén real- mente asociados con alteraciones ‘comportamentales del sdulto a largo plazo, ‘como exploracién disminuida en situaciones nuevas y retirada, siendo estos comportamien- tof animeles que se argumentan como seme- Jantes ala depresion y la ansiedad. Més aun, ‘enando fueron expucstas a estrés leve en 1a adultes, estas ratas exhibieron respuestas cexageradas del ej hipotalame-pituitario-adre- nal (HPA), comparadas eon aquollas de las ratas criadas normalmento™, ardichogie def Sepia) Alteraciones neurobiol6gicas resultantes de un trauma vital temprano Los cambios neurcbiol6gicos mayores cau ‘sados por un tranma vital temprano involu- ran tres grandes sistemas en el cerebro: ‘Del eje HPA y el sistema CRF, 2) el hipoeam- po, y 8) el sistema noradrenérgico. El Eje HPA y el sistema CRF Nuevos deecubrimientos que involueran el sistema CRF han revolucionado muestra com- pronsién de la respuesta al estrés, del efecto Gel trauma vital temprano en el cerebro, asf ‘como también de la neuroquimica de la de- presién. El CRF, un péptide que contione 41 aminodeidos, ee eneuentra en regiones hipo- talémicas y extrahipotalimicas del SNC. Fisiologia y anatom{a del Bje HPA. La eatractara del CRF fuo dilucada hace voin- te afios",y este descubrimiente ha contri do significativamente a nuestra comprension de la respuesta al estrés y de la rogulacisn del je HPA. En el hipotélamo, el CRF es se- exetadlo por neuronas del nécleo paraventr- cular, y luego transportado via ciroulacién portal hipotalamo-pituitaria a la hipéfisis ‘anterior, dondo estimala la soerecién de hor mona adrenocorticotrofina (ACTH), La ACTH entra entonces ala eireulacisn perifé- rica y eotimula la soerecisn de glacocortico- dos por lacorteza adrenal: cortisol en los pri- rates y cortieostarona en la mayoria de los roedores. Los glucocorticoides, a ou turno, generan una retroslimentacién negativa so: bre la hip6fisis anterior, el hipotalamo y el hipocampo, a través de receptores glucacar- ticoideas, lo cual narmalmente mantiene los nivelos de cortisol dentro del rango esperado Figura D*. Power er) cnn) ee eet eo) FCs eet eee) eer AFR piramidat eee — es AProtedtisis eee | tnftarmacion Cee De otras revistas Figura 1 {Sadek Wy Nemoraff Ch [Revit de Pequita dl Uriguay| olumen 64 Nes Gielsmre 2000] sagina 465 Funciones del cortisol. Bl cortisol tiene rmiltiples seciones, destacéindose que incre- rmenta la respuesta fisiolégica al estrés (Fi ura 1). Bajo variadas condiciones estresan- tes, incluyendo ejercicio, trauma, ansiedad y depresién, los niveles de cortisol se elevan, Nevando a una cadena de eventos que en tie tima instancia proveen de inmediata energia al organismo, y mantienen al individuo aler- ta a través de la estimulacién del sistema adrenérgico (la tfpica reaesién do huida “respuesta de peles-o-huida”). Sin embargo, cuando el cortisol es hipersecretado en forma erénica, pueden producirse secuclas fisiols gieas delotéreas, tales como ineremento de la prosién arterial, diabetes, atoroeselorosis, supresién inmunol6gica, resorcién 6sea (os- teoporosis), y atrofia muscular El sistema CRY extrahipotalimico. Adi cionalmente a 60 localizaein en el hipotala- ‘mo, ol ORF y su ARN mensajero (ARNa) se han halladoheterogéneamente distribuidos en el SNCS, Estos sitios extrahipotalamicos incluyon primariomonte la eortcza carebral, al niileo central de la amfgdala (CA) y a tronco encefaieo. as neuronas de CRF, a su vex, 66 proyectan sobre diferentes rexiones corsbrales. A destacar, las neuronas de CRF de la amigdala so proyectan al mileo para- ventricular del hipotdlamo, asf como a varios niles del troneo encefético. Bste thtime grupo ineluye el locus ceruleue, el nicleo pa- rabraquial 3 los ndeleos del rafe. Bl locus coraleus ¥ los nfcleos del rafe constituyen Jos sitios més importantes de origen de neu ronas noradrenérgicas y serotoninérgicas, rospectivamente, que se proyectan al cerebro anterior. Esta distribucion diseminada de las newro- nas de CRF on el SNC, ha llovado a los inves. tigadores a volver a incursionar en la neuro- biologia de a respuesta al estrés. Bn estudios animales, la inycecién directa de ORF on ol SNC induce las alteraciones fisiolégieas y comportamenteles tipieas que se asemejan fertemente a la respuesta al estrés"*.*, Es- {as alteraciones ineluyen la activacion del sis- toma nerviowo autonome, cambios endéerinos secundarios al cortisol elevado, y distarbios comportamentales similares a los sintomas depresivos y de ansiedad (Figura 1. Por lo fanto, en respuesta al esités agudo, el ORF parece mediar la respuesta endéerina a tra- vvée dol eje HPA; las reacciones emocionales a través de Jas neuronas de la amigdala; las rrespuestas cognitivas y comportamontales a través de las nouronas de ORF corticales; y Ja respuesta autondmica a través de las pro- yyoocionas amigdalinas a Jos ntcloos del tron- ‘co encefélico, prineipalmente el locus ceruleus. Asi, “el CRF parece fincionar no s6lo como un factor liberador, sino también ‘como un neurotransmisor que funciona como ‘un mediador primario del SNC do las respues- tas endécrina, autonémica, inmunolégica y ‘comportamental al estrés”™, Alteraciones en el sistema SNC-CRF debidas 2 trauma temprano. Varios est- ios han confirmado los hallazgos de que el trauma temprano en Ia vida lleva a cambios. persistentas en el sistema SNC-CRF, e saber, ‘.un estado de supersonsibilidad. En ostudios de roedores, la separacién materna tempra- na causé cambios significativos en_ol siste- ma CRF, quo persiatioron hacia la adultoz™2. Estos incluyeron un ineremento en el nime- x0 de neurones do CRF a través del SNC, ¢ hiperactividad del eje HPA, tanto basal como fen respuesta al estrés en Ia rata aduta® Un estudio clinico sobrosalionte fue recion- temente conducide para medir la respuesta al estrés de mujeres adultas sobrevivientes do abuso infantil, con y sin DM, comparada con las de control sanas sin tal historia®. Bajo exposicion a eatrés pricosorial estandarizado de laboratorio, las mujeres con historia de abuso infantil, con y sin DM en curso, tuvie~ ron respuestas de ACTH significativamente mayores que las que no habien suftide abuso infantil. Mas aun, las mujeres eon historia de abueo infantil demostraban respuectas de frecuencia cardiaca al test de estrés mas ele- vadas y mas persistentes, comparadas con sujotos control. Bstos hallazgos sugicren que las mujeres con abuso infantil, sexual yio 0 sco, tienen wn sistema de respuesta al estrés ppersistentemente hipersensibl. Las mujeres abusadas con DM en curso tam- bin exhibieron incremento en los niveles de cortisol en respuesta al estrés, comparadas ‘con eujetos control y con mujeres abusadas sin DM. Existié una correlacién positiva en- Digina 486 lumen 4 No Diciembre 2000 eves de Psguiata del Uruguayictolzeccn en neurbiocgs dee depreion) tre las respuestas de ACTH y cortisol al es- trés, la magnitud del abuso, y la severidad de la DM, Significativamente, las mujeres que fueron victimas de abuso, pero que ne tenfan ‘DM en curso, demostraron un ineremento de las respuestas de ACTH con respuestas de cortiscl normales a descendidas tras la admi- nistracién intravenosa de CRF. En contras- te, las mujeres que fueron victimas de abuso, ‘con DM en curso, exhihieron respuestas apla- nadas de ACTH, que probablemente se debie- ran a sobre-exposicién crdnica de la hipétisis al CRE, lo que pesiblemente leva a una rogu- lacién hacia abajo de los recoptores de CRF en la hipéfisis. Cambios en el hipocampo relacionados con el estrés El hipocampo es un componente del sistema Lmbico localizado en el Idbulo temporal me- ial, y 50 pionsa que ost4 involucrado on los trastornos del humor. La disfuncién del hi pacampo probablemente subyace a alguna de los cintomas vegetativos y los défcit cogmiti- vos que se observan eomiinmente en pacien- ‘tes deprimides. Neurotoxicidad. Se ha postulado que el trauma temprano produce neurotoxicidad en l hipocampo, lo quo lova a pérdida neuro- nal". La pérdida neuronal hipoesmpica se ha reportado on roodores y en primates no hu- manos criados en condiciones de deprivacién, ‘comparados oon sus pares normalmente cria- dos, Asimismo, la administracién directa de glucocortienides a dosis que se aproxima- than a los nivoles indueidos por estrés, resul- ‘6 en similar atrofia neuronal en ol hipocam- po, aunque otros investigadores ‘encontraron resultados discropantes®®, A destacar, estudios clinicos han sugerido una redueeién en el volumen del hipocampo en ‘adultos con historia de abuso infantil” ® y cen aquellos con depresién®, ‘Neurogénesis disminuida. Mis interesan- teaun, el estrés tempranono sélo leva nou- rotoxicidad mediada por corticoides, sino tam- bién a un decremento en Ia produccion neuronal 0 “neurogénesis disminuida”* Contrariamente a lo que se crefa, la neurogé- nesis es un proceso que contin a lo largo do toda la vida de los roedores, primates no ‘humanos, y quizds humanos'™4 En ratones, porejemplo, laneurogénesis hipocampicacon- tinué hacia Ia adultez como resultado de un ambiente enriquecido, que incluyé mayor con ‘acto con otres ratones y con objetos inani- madest, Cambios en el sistema noradrenérgico Dentro dol SNC, los euerpos de las eétulas nerviosas que contienen NE estén localiza- dos principalmente en el locus coruleus del troneo cerebral, Estas newronas se proyec- tan ampliamente a la corteza, sreas subcorti- cales y médula espinal. Como ya fue visto, Jas neuronas amizdalinas de CRF se proyec- tan al locus ceruleus; consecuentemente, se podria eaperar que ol locus ceruleus fuera influide por alteraciones en el sistema ORF, tales como cambios produeides por trauma temprano. Por cierto, el trauma temprano parece tornar hipersensible al sistema nora- drenérgico®. Los monos adultos deprivados ‘en el periodo neonatal, exhiben una hiperac- tivacion del locus earuieus, que persiste mesos Iuego del evento adverso temprano! Adicionalmente, la administracién de yohim- ‘bina ~un antagonista del receptor alfa, adre- nérgico que sctda presinapticamente para incrementar la liberacién de NE~ produjo dis- ‘turbios comportamentales similares a la an- siedad en monos adultos con trauma vital temprano, pero no en monos normalmente criados'*®, Este hallezgo sugiere que el lo- ‘cus ceruleus estaba hipersensible a los efec- tos de la yohimbina en estos monos depriva- {dos en el periodo neonatal. Hay claras conexiones entre los sistoraas del CRF y dol locus ceruleus™ ambos se wuelven hiperactivos luego de un trauma vital tem- prano, Se aotivan mutuamente entre ellos, porque la administracién de yohimbina incre- ments las eoncentraciones de CRF en el LCR fen humanos, comparada con la administra- cién de naloxona o placeho®. Deere [SeaQcN NemerofCh,|Reuita de Peiquaa el Uruguay Vakonen 64 NP Diciembre 2000 pina 467 Daisey Figura 2 Resumen. EI “modelo de estrés-didtesis” de la depresién El trauma vital temprano puede generar una biperactividad a largo piazo, sino permsnen- te, de los sistemas CRF y NE dal SNC, con ‘efectos deletéreos neurotbxieos consecuentes sobre el hipoesmpo, que llevan a una dismic ‘nucin del volumen hipocémpico. Estos eam- bios representan una sensibilizacion de los eixeuitos de CRF aun a estrés leve on la edad adulta, Hevando a una exagerada respuesta aleestrés®, Bajo exposicién a estrés persisten- tp 0 repotitivo on la adultez, estas vias del cestrés ya sensibles ce yuelven marcadamente hiperactivas, condueiendo a un ineremento persistente en ol ORF y on la socrocién do cortisol, lo que causa alteraciones en los re- ‘coptores glucocorticoideas, y asi forma Ia base para el desarrollo de los trastornos del hu- mor ¥ de ansiedad (Figura 2). La fuerte evidencia de Ia interaceién entre 1a experiencia vital y Is disposicidn en la ge noracién de DM, ha conducide a los investi- ‘gadores a proponer un modelo de “estrés-did- tesis” de los trastornos del humor**. En este modelo, Nemerof oxplicaba que, en algunos individios, la depresién podria resultar del intorjuego entre los “genes de la vulnerabili- ad”, Jos “gones do la resistencia”, y los even- tos vitales adversos tempranos. Sin embar~ {g0, l reconocia las limitaciones de este modelo para explicar todos lo earos de dopresiént ‘No todas los pacientes deprimides reportan ‘eventos trauméticos temprancs, Asimismo, no todos los pacientes deprimidos exhiken una predisposicién genética, pero esto puede ser Aifieil de valorar. pagina 448) Volumen 64 3 Dicembre 2000] Revista de Psiuatia de Uroguey|Actualzactn en neurobciogie Gea depresién| Sustratos bioquimicos de la depresién Antecedentes histéricos Aunque los investigadores tempranos fue- ron capaces de especular sobre las posibles etiologias de los trastornos del humer, no pudioron explicar exactamente qué ocurria on ‘el SNC que pudiera causar la generaeién de sintomas psiquidtricos. En otras palabras, équé alteraciones neurobioléicas, afectadas por la genética ylo el trauma vital expliean Joe trastornos psiquistricos mayores, aspect ficamente la depresién? La formulacién new- robjolégica de los trastornos del humor tuvo que esperar los avances en las técnicas neu- robiolégicas, para ser capaz de explorar éreas del cerebro que ests implicadas en la emo- cise’ Principios basicos de Neurobioquimica Elcerebro es un érgano altamente complejo que contiene billones de neuronas, La sinap- sis, el drea de contacto entre dos nouronas, es la unidad neurobiolégica fundamental, a través de la cual las neuronas se comunican entre dreas del cerebro diferentes, y aun re- motas. Una plétora do diferentes custancias actin como neurviransmisores en el cerebro, mien- tras que otras funcionan como reguladoras 0 ‘moduladoras de la nourotransmisién. Se crefa, ue, tanto la predisposicién genética como el trauma ambiental, inducfan los trastornos del humor a través de alteraciones de la disponi- bilidad de neurotransmisores en Ia sinapsis. ‘También se postula que las medalidades tera- péuticas, como medicacién y, discutiblemen- te, psicoterapia, indueen efectos revirtiondo talos alteraciones sindpticas*. Sin ombargo, Ja investigacién reciente ha documentado que lsustrato neurobiclégico dela depresién, asi como ol mocaniemo do accién de los antide- presivos, es considerablemente més complejo ‘quo una simple alterecién do la sinapsis™. Los cambios en la morfologia de las neuronas, ‘les como atrofia de las neuronas corticales profrontales ineremento del mimerode cuer- pos de células de ORF en el SNC, pueden des- ‘ompofar un papel mayor on el desarrollo de dopresién®. Bn las siguientes secciones, des- ceribimos las vias neuroquimieas que actual- mente se postulan como involueradas en la patogenia de la depresion. Aminas Bidgenas Norepinefrina. En la década de los 60, Joseph Schildkraut, en la Universidad de Harvard, y William Bunney y John Davis en ‘al National Institute of Mental Health (NIMH), establecioron que la deprosién et nica estaba asociada con uns deficiencia de ‘catecolaminas, especificamente NE, en cier- tas regiones del cerebro, miontras que la ma- fa se correlacionaba/asoeiaba con un exceso de catacolaminas*, La hipétesis original de las catecolaminas se basaha en dos eviden-

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