A ntecedentes y objetivo

- La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno hereditario del tejido

conectivo causado por un defecto en la síntesis de colágeno tipo I. Para los
huesos, esto incluye fragilidad, baja masa ósea y deformidades esqueléticas
progresivas, que pueden dar como resultado varios grados de baja estatura.
El propósito de este estudio fue investigar el desarrollo de la densidad mineral
ósea en niños con OI.

Pacientes y métodos
- El desarrollo de la densidad mineral ósea lumbar se estudió
retrospectivamente en una cohorte de 74 niños con OI. La edad promedio
fue de 16.3 años (SD 4.3). En 52 niños, las medidas repetidas estaban
disponibles. La edad media al inicio de la medición fue de 8,8 años (DE 4,1)
y el seguimiento medio fue de 9 años (DE 2,7). Se realizó un análisis de datos
longitudinales. En la cohorte total (74 niños), se realizó un análisis transversal
con la DMO medida más recientemente. La edad a la última medición de
BMD fue casi igual para niñas y niños: 17,4 y 17,7 años respectivamente.

Resultado
- El aumento promedio anual de la DMO en los 52 niños fue de 0.038 g / cm2
/ año (SD 0.024). El aumento anual de la DMO fue estadísticamente
significativamente mayor en las niñas, tanto en el análisis ajustado como sin
ajustar. En el análisis transversal, en toda la cohorte, la DMO lumbar medida
más recientemente fue significativamente más alta en las niñas, en los niños
con IO de tipo I, en caminantes y en las que eran mayores, tanto en el análisis
ajustado como no ajustado.

Interpretación
- Durante 9 años de seguimiento, pareció haber un aumento en la densidad
mineral ósea, que fue más pronunciada en las niñas. Una posible explicación
podría ser un crecimiento acelerado posterior y una edad más avanzada
en la masa ósea máxima en los niños.

La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno hereditario del tejido

conectivo causado por un defecto en la síntesis de colágeno tipo I. La
clasificación de Sillence subdivide a los pacientes con OI según las
características clínicas, radiográficas y genéticas (Sillence et al., 1979). Las
mutaciones dominantes en los genes COL1A1 y COL1A2 localizados en los
cromosomas 7 y 17 conducen a defectos en las cadenas pro-α1 y pro-α2
del colágeno I. En la IO autosómica recesiva, se han encontrado
mutaciones en otros genes (van Brussel et al. , van Dijk y otros, 2012).
Clínicamente, OI muestra una expresión muy variable en todos los tejidos
afectados. Para los huesos esto incluye fragilidad, baja masa ósea y
deformidades esqueléticas progresivas, lo que resulta en varios grados de
baja estatura.

La acumulación natural de hueso OI durante la infancia no se ha estudiado

ampliamente. El desarrollo esquelético óptimo en la infancia sigue siendo
una de las piedras angulares para el logro de una salud esquelética óptima
(Schonau 2004). Esta idea se basa en la observación de que la densidad
ósea aumenta con el crecimiento durante la infancia, es más alta después
de la adolescencia y disminuye cuando el individuo llega a la mitad de los
treinta (Boot et al., 2010). La fuerza ósea en la vida posterior depende en
gran medida de la masa ósea máxima. Los niños con OI son propensos a la
pérdida ósea relativa durante el crecimiento, con deterioro de la
acumulación ósea y pico de masa ósea (Zionts et al., 1995, van der Sluis y
Muinck Keizer-Schrama 2001). El manejo de la osteoporosis en la infancia es,
por lo tanto, importante y debe concentrarse en alterar la parte más
perjudicial de la enfermedad ósea, es decir, la resorción ósea (Baroncelli et
al., 2005).

Desde la década de 1990, los bisfosfonatos se han usado con éxito en OI

(Glorieux et al., 1998, Astrom y Soderhall 2002, Sakkers et al., 2004). En estudios
bien controlados, se ha demostrado que al usar bisfosfonatos en niños con
OI, aumentará el tejido óseo mineralizado y la resistencia ósea (Glorieux et
al., 1998, Sakkers et al., 2004, Letocha et al., 2005, Ward et al. 2011). Además,
los estudios histomorfométricos posteriores al tratamiento con bisfosfonatos
han mostrado un aumento en el grosor cortical y en el número de trabéculas
(Rauch et al., 2002).

El aumento en el hueso mineralizado durante el crecimiento se puede

estudiar mediante el uso de absorciometría de rayos X de energía dual
(DEXA). Hasta la fecha, sin embargo, solo se han publicado un pequeño
número de estudios longitudinales sobre OI con respecto a la densidad
mineral ósea (DMO) durante el crecimiento (Zionts y cols., 1995, Reinus y
cols., 1998, Lund y cols., 1999, Cepollaro y col., 1999 , Castillo y Samson-Fang,
2009). Sin embargo, estos estudios longitudinales han estado limitados por
pequeños tamaños de muestra y por ser descriptivos. En este estudio
observacional longitudinal, investigamos el desarrollo de la masa ósea en
una gran cohorte de niños con OI. Investigamos si había una correlación
entre los factores clínicos y el aumento anual de la DMO lumbar o la DMO
lumbar de medición más reciente.

Pacientes y métodos
La cohorte inicial consistió en 74 niños con OI (39 niñas) que fueron atendidos
consecutivamente entre 1997 y 1999 en el Hospital Infantil Wilhelmina,
University Medical Center, Utrecht. Este es un centro de referencia terciario
para niños con OI en los Países Bajos. El diagnóstico de osteogénesis
imperfecta se basó en la historia clínica y las características radiográficas.
En caso de duda, se realizó una investigación genética (van Dijk et al., 2012).
Los datos fueron recolectados en la consulta externa por un solo médico de
investigación capacitado en el examen de niños con OI. Todos los pacientes
tenían al menos 1 medición de DMO de la columna lumbar durante este
período.

En 52 de los 74 niños con OI (28 niñas), se pudo realizar un estudio

longitudinal. Al inicio del estudio, se incluyeron las siguientes variables
independientes: edad, sexo, uso de bisfosfonatos, tipo OI y nivel de
ambulación. La información sobre el inicio de la pubertad, la etapa puberal,
el IMC y la edad ósea no se tuvo en cuenta porque estos datos fueron
incompletos en muchos niños. El historial de fracturas no se tuvo en cuenta.
La filosofía del tratamiento de fracturas evolucionó durante los 9 años de
seguimiento y, por lo tanto, no fue un artículo consistente para su uso en el
análisis. El tipo OI se clasificó de acuerdo con Sillence et al. (1979), que es
una clasificación basada en características clínicas, radiográficas y
genéticas. El nivel de ambulación se evaluó utilizando los criterios
modificados de Bleck (Engelbert et al., 1997). El puntaje de Bleck distingue 7
categorías de ambulación, la categoría 1 es un no andador y 7 es un
andador comunitario sin muletas. El puntaje Bleck se registró en la última
medición DEXA, en toda la cohorte. El uso de bisfosfonatos se definió como
el uso anterior o actual de bisfosfonato oral o intravenoso,
independientemente de la dosis o la duración. No se tuvo en cuenta la
ingesta de calcio o vitamina D, porque nuestros pediatras consideran que
una dieta holandesa contiene suficiente calcio, y en invierno se alienta a
todos los niños holandeses a que consuman suplementos de vitamina D
(Weggemans et al., 2009).

Las mediciones de seguimiento de DMO se recolectaron

retrospectivamente durante el período de noviembre de 2008 a enero de
2011. Se obtuvieron 2 mediciones de 2 pacientes de otros hospitales.

La altura y el peso se midieron con equipo estandarizado. La DMO de la

columna lumbar se midió con DEXA (Hologic ADR 4500). Un solo técnico de
laboratorio capacitado realizó todas las mediciones de DMO durante todo
el período de estudio. La variación intraobservador no mostró una deriva
significativa a lo largo del tiempo.

Estadística
Para determinar el desarrollo de DMO, realizamos 2 análisis diferentes con
DMO como variable dependiente. En el primer análisis, el aumento anual en
la DMO se tomó como la variable dependiente. Por lo tanto, se estimó un
coeficiente de regresión no estandarizado (DMO beta) para cada uno de
los 52 pacientes que tenían al menos 2 mediciones de DMO. El valor de este
coeficiente de regresión expresa el aumento anual de la DMO para cada
paciente individual. Se realizó un análisis de regresión lineal no ajustada y
ajustada para determinar la influencia del sexo, el tipo de IO, el uso de
bisfosfonatos y el nivel de deambulación en el aumento anual de la DMO.

En el segundo análisis de corte transversal (n = 74), se usó la última DMO

medida en el grupo mencionado anteriormente junto con los valores de
DMO de 22 niños restantes que se habían sometido a una sola medición de
DMO. La DMO medida más reciente o única durante este período de
observación de los 74 pacientes se tomó como la variable dependiente.
Seleccionamos la última medición en lugar de la primera medición en los 52
pacientes con mediciones múltiples, para investigar un posible efecto
retrospectivo de determinantes conocidos, como la deambulación. Se
realizó un análisis de regresión lineal no ajustada y ajustada para determinar
la influencia del sexo, el tipo de IO, el uso de bisfosfonatos y el nivel de
deambulación en la DMO medida más recientemente
Por razones estadísticas y clínicas, el nivel de ambulación (puntaje Bleck) fue
dicotomizado en andador y no andador, puntaje Bleck 1 a 6, se clasificó
como no andador, que varía de no caminar a caminar en el vecindario con
muletas. Bleck score 7 se clasificó como walker. No andador significaba que
no podía caminar en el momento de la última DEXA; el historial de caminata
anterior no fue tomado en cuenta. El tipo OI fue dicotomizado en severo
(tipos III y IV) y leve (tipo I). Para ajustar las diferencias de edad al inicio,
incluimos la edad en la primera medición de DMO en el análisis de regresión.
Los medios (DE) se calcularon para variables continuas y las proporciones se
midieron para variables discretas. Las odds ratios se expresaron con
intervalos de confianza del 95%. En análisis estadísticos, los valores p de <0.05
se consideraron significativos. Todos los datos fueron analizados usando SPSS
versión 15.0.

Resultados
52 De los 74 pacientes originales, tuvieron al menos 2 mediciones de DMO
durante el período de estudio. El número máximo de mediciones de DMO
repetidas fue 8. En 22 pacientes, solo se disponía de una única medición de
DMO espinal debido a la cirugía de la columna lumbar (espondilodesis, n =
10) y las pérdidas durante el seguimiento (n = 12). Estos niños no fueron
incluidos en el análisis longitudinal.

Las características basales de los 52 niños incluidos en el análisis de datos

longitudinales se enumeran en la Tabla 1. En el análisis de datos
longitudinales, el seguimiento medio fue de 9 años (SD 2,7). La DMO lumbar
en estos niños con OI aumentó en 0.34 g / cm2 durante los 9 años de
seguimiento. El aumento medio en la DMO durante este seguimiento de 9
años fue mayor en las niñas: 0,37 g / cm2 en comparación con 0,25 g / cm2
en los niños. El aumento promedio anual de la DMO en estos 52 niños fue de
0.038 g / cm2 / año (SD 0.024). El aumento anual en la DMO fue
significativamente mayor para las niñas en los análisis ajustados y no
ajustados. Otros parámetros investigados no se asociaron con un aumento
anual en la DMO (Tabla 2).

Las características basales de los 74 niños incluidos en el análisis de datos

transversales se enumeran en la Tabla 3. En este análisis transversal, la
medición de DMO lumbar más reciente realizada del grupo de análisis de
datos longitudinales se utilizó junto con la medición de DMO lumbar única
en los 22 niños restantes. La edad promedio en este grupo restante de niños
con OI que se sometieron a una única medición de DMO fue de 13,4 años
(DE 4,0). La edad promedio en el grupo total de 74 niños fue de 16.3 años
(SD 4.3). La DMO lumbar media en la medición más reciente o única de toda
la cohorte fue de 0,604 g / cm2 (DE 0,028). La DMO lumbar en esta cohorte
de 74 niños fue estadísticamente significativamente más alta para el sexo
femenino, el OI tipo I, los caminantes y los de mayor edad, tanto en el análisis
ajustado como no ajustado. No se encontró influencia de los bifosfonatos en
la última DMO lumbar medida (tabla 4).

Discusión
En este estudio longitudinal, el aumento anual en la DMO para cada
paciente por separado se estimó y se utilizó como una variable dependiente
en una regresión lineal para estudiar la relación con varios determinantes de
la DMO. Con este enfoque, se utilizan todas las observaciones y se minimiza
la influencia de valores atípicos. Sin embargo, no tiene en cuenta la
dependencia de las mediciones dentro del sujeto

Durante 9 años de seguimiento, la DMO lumbar aumentó con un coeficiente

anual más pronunciado en las niñas que en los niños. Una explicación puede
ser que las niñas alcanzan su pico de masa ósea durante la pubertad antes
que los niños. La edad en la última medición fue similar, 17,4 años en niñas y
17,7 años en niños. Es posible que los niños aún no hayan alcanzado el
aumento máximo en la DMO lumbar por año, durante los 9 años de
seguimiento. En las niñas sanas, la masa ósea máxima volumétrica se
alcanza alrededor de los 16 años de edad, y en los niños sanos es alrededor
de los 18 años (Boot et al., 2010). Las mediciones longitudinales de la DMO
de la columna lumbar en 500 niños y adolescentes holandeses sanos (295
niñas) de 4 a 20 años también mostraron un aumento con la edad. Durante
la pubertad, en niños sanos, el aumento dependiente de la edad fue
ligeramente mayor que en niños con OI. En las niñas sanas, el aumento
máximo en la DMO lumbar fue a los 13 años de edad; en niños sanos, esto
fue a los 15 años de edad (Boot et al., 1997). En este estudio retrospectivo,
no se utilizó ningún grupo de control. Para poner nuestros resultados en
perspectiva, usamos tablas sobre niños holandeses sanos. Durante el mismo
período de seguimiento (9 años) y en la misma cohorte de edad, la DMO
lumbar aumentó en 0,46 g / cm2 en niños holandeses sanos (Boot et al.,
1997). Especificado por separado para niños y niñas, el aumento en la DMO
lumbar durante 9 años de seguimiento en el mismo grupo de edad que en
nuestro estudio fue de 0,43 g / cm2 y 0,49 g / cm2, respectivamente. Por lo
tanto, en los niños holandeses sanos, la DMO también aumentó más
favorablemente en las niñas, durante el mismo período de seguimiento en
la misma cohorte de edad. No se indicó en ese artículo si la diferencia entre
sexos era significativa (Boot et al., 1997)

Otra explicación de por qué la DMO lumbar aumentó más en las niñas
podría ser la relación positiva entre la masa de grasa corporal y la densidad
mineral ósea lumbar (Arabi et al., 2004). La masa grasa es un predictor
positivo constante de la DMO en los niños sanos, y es más alta en las niñas
durante la pubertad (Arabi et al., 2004). Esto podría explicar un efecto
positivo de los estrógenos en los adipocitos sobre la DMO en las niñas
puberales (Misra et al., 2011)

La DMO medida más recientemente en la población de IO adolescente

transversal también se asoció con el nivel de ambulación, según se evaluó
mediante el puntaje de Bleck. Estos resultados deben interpretarse con
precaución: esto tiene en cuenta el nivel de ambulación en el momento del
análisis transversal, y no la ambulación en años anteriores. Existe un amplio
apoyo en la literatura sobre los efectos positivos de la deambulación en la
DMO en niños sanos y niños con una enfermedad crónica (Chad et al.,
2000). Esta podría ser una explicación de por qué la DMO lumbar en el
análisis transversal pareció ser más favorable en caminantes que en no
caminantes.

En el grupo de estudio de corte transversal, en los niños con IO menos grave

(tipo I), la DMO medida más recientemente fue más alta que en los niños
con IO grave (de los tipos III y IV). En la literatura, la DMO especificada según
el tipo OI no se ha investigado. Los datos disponibles sobre las mediciones
de DEXA en niños con OI de la columna lumbar se refieren a niños con OI
leve; estos niños mostraron valores que fueron el 76% de los valores de DMO
de los pares sanos (Zionts et al., 1995).

En ambos análisis, no encontramos correlaciones entre el aumento de la

DMO y el uso de bisfosfonatos. Esto muy probablemente se debe atribuir al
diseño del estudio, ya que los datos sobre el uso de bisfosfonato fueron
inexactos. Se ha descrito un efecto positivo de los bifosfonatos tanto orales
como intravenosos sobre la DMO en niños en crecimiento (Glorieux et al.,
1998, González et al., 2001, Sakkers et al., 2004, Letocha et al., 2005, Phillipi et
al., 2008, Ward et al. al. 2011, Mei et al. 2011). Nuestro grupo ha llevado a
cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, sobre el tratamiento con
bisfosfonatos por vía oral en niños con OI, y en este contexto controlado, la
DMO aumentó favorablemente en el grupo de bisfosfonatos (Sakkers et al.,
2004). En la población total investigada, 43 de 74 niños usaron bisfosfonatos.
Las estrategias de tratamiento en el grupo de bisfosfonato fueron diversas:
algunas se administraron con pamidronato intravenoso cíclico y otras con
bisfosfonato oral, y la duración del tratamiento también fue bastante
diversa. Cabe señalar que en la población de corte transversal, 22 niños
fueron examinados años antes de los 52 restantes se sometieron a una
medida DEXA. 1 niño utilizó bisfosfonatos antes de que comenzara el estudio
retrospectivo, y continuó durante el seguimiento. El carácter retrospectivo
de este estudio hace que sea imposible fechar la duración exacta y el
momento de la prescripción. En general, si se recetó bisfosfonato, los niños
se vieron más afectados por la OI. Severamente afectado se define como
un puntaje Z de DMO lumbar de menos de -2 DE (ajustado por edad), o que
sufre de muchas fracturas. La comparación del grupo de bisfosfonatos con
el grupo que no recibió bisfosfonato fue, por lo tanto, una comparación
entre los niños con OI que fueron severamente afectados y aquellos que
fueron menos afectados. Los niños severamente afectados pueden tener un
desarrollo más favorable de OI durante el crecimiento, debido al
tratamiento con bisfosfonatos. Esto podría explicar por qué las diferencias
con el grupo levemente afectado, que no recibieron bisfosfonatos, podrían
haber sido demasiado pequeñas para ser detectadas en este estudio
retrospectivo.

La DMO lumbar en la población total aumentó durante los 9 años de

seguimiento, tanto en los niños tratados con bisfosfonatos como en los
tratados sin. La DMO lumbar medida más reciente en las niñas no puede
explicarse por el uso de bisfosfonatos en este subgrupo. Una menor
proporción de niñas (20 de 39) usaban bisfosfonatos que los niños (23 de 35)
en algún momento durante este período de observación. Otra explicación
de por qué no se encontró correlación entre el uso de bisfosfonatos y la DMO
medida más recientemente fue la edad relativamente alta de este grupo
en la última medición de DMO (16,3 años (DE 4,3)). En años posteriores, los
niños más pequeños fueron tratados con bisfosfonatos en el Wilhelmina
Children's Hospital. Cuando el tratamiento se inició a una edad más
temprana, el aumento de la DMO fue más pronunciado que en los niños
mayores (datos no publicados). Plotkin et al. (2000) y Dimeglio et al. (2004)
describieron un aumento espectacular en la DMO en niños con OI que
tenían menos de 3 años de edad.
Una fortaleza del presente estudio fue la gran cohorte de niños con OI que
fueron seguidos durante casi 10 años. Una debilidad de nuestro estudio fue
el carácter retrospectivo, que hizo imposible fechar todos los parámetros en
niños en crecimiento que podrían influir en el desarrollo mineral óseo, como
la etapa puberal, el tratamiento de fracturas y las mediciones
antropométricas

En conclusión, este estudio no explica completamente qué determinantes

influyen más en la densidad del hueso en desarrollo en niños con OI. Durante
un período de seguimiento de 9 años, hubo un aumento en la DMO en la OI,
que fue más evidente en las niñas. La ambulación y las actividades de
soporte de peso son importantes en esta población con enfermedades
crónicas. La influencia positiva del nivel de deambulación en DEXA de última
medición en el análisis de corte transversal no fue lo suficientemente fuerte
como para que podamos sacar conclusiones sobre el desarrollo de
minerales óseos. En niños sanos en crecimiento, la deambulación es un
determinante importante del desarrollo máximo de la masa ósea (Cvijetic et
al., 2010). Por lo tanto, creemos que en los niños en crecimiento, los
aumentos en la DMO siguen la deambulación (Cvijetic et al., 2010). En base
a estos hallazgos, los médicos y los trabajadores de la salud deben fomentar
la actividad física en estos niños con enfermedades crónicas para prevenir
el desarrollo de la osteoporosis tanto como sea posible a medida que
envejecen (van Brussel et al., 2011)