Aula 05:

Transmissão Adrenérgica:
Catecolaminas: respondem pela ação do sistema noradrenérgico; Síntese das
catecolaminas: tirosina sofre ação da tirosina hidroxilase, que coloca 1 hidroxila no
anel benzênico, formando DOPA (catecolamina), essa etapa ocorre no citoplasma.
DOPA: sofre ação da DOPA descarboxilase, que tira o grupo carboxila da DOPA,
formando a dopamina, essa etapa ocorre no citoplasma. Dopamina: é colocada pra
dentro da vesícula, pelo VMAT; sofre ação da dopamina beta-hidroxilase (fica na
membrana da vesícula), que hidroxila a dopamina no carbono beta, formando
noradrenalina. Primeira etapa: tirosina forma DOPA (catalisada por tirosina
hidroxilase). Segunda etapa: DOPA forma dopamina (catalisada pela DOPA
descarboxilase). Terceira etapa: dopamina forma noradrenalina (catalisada pela
dopamina beta-hidroxilase).

Feniletanolamina N-transferase: coloca o grupo metil na noradrenalina, formando

adrenalina. Principais catecolaminas: dopamina, noradrenalina e adrenalina; a
depender do tipo de neurônio, a reação para em etapa específica, pois não expressam
todas as enzimas (pode parar na dopamina, noradrenalina ou formar a adrenalina).
Neurônios dopaminérgicos: a reação para na dopamina; não expressam a dopamina
beta-hidroxilase. Neurônios pós-ganglionares simpáticos: expressam a dopamina beta-
hidroxilase, mas não tem a enzima feniletanolamina N-metiltransferase (apenas as
células cromafins da medula adrenal e algumas do SNC (locús cerúleo) expressam a
enzima feniletanolamina N-metiltransferase).
Síntese das catecolaminas: a tirosina entra no neurônio a partir de contransportador
de tirosina e sódio (sódio e tirosina entram na célula); no citoplasma: tirosina se
transmorma em DOPA, sob ação da tirosina hidroxilase; ainda no citoplasma: a DOPA
sofre ação da DOPA descarboxilase e forma dopamina; dopamina é transportada pra
dentro da vesícula pelo VMAT (ele é inibido pela reserpina) (transportador vesicular de
monoaminas); VMAT: é cotransportador de H+ e de monoamina (a dopamina entra e o
H+ sai da vesícula). Interior da vesícula: é ácido; tem bomba de H+, que fica o tempo
todo colocando H+ na vesícula (garante que a monoamina entre, pois o H+ que sai faz
a monoamina entrar); ou seja: a colocação de H+ na vesícula é investimento, para que
quando o H+ saia o neurotransmissor seja concentrado na vesícula. Membrana interna
da vesícula: está a enzima dopamina beta-hidroxilase (que hidroxila a dopamina e
forma noradrenalina). A noradrenalina fica na vesícula, aguardando o momento da
secreção. Secreção da noradrenalina: ocorre por causa do potencial de ação que se
propaga pelo neurônio; nos terminais do axônio, o potencial abre os canais de cálcio; a
entrada de cálcio provoca a fusão da vesícula à membrana e a exocitose da
noradrenalina. Destino da noradrenalina: 1) pode se ligar a receptores do p´roprio
neurônio que liberou (autorreceptor: alfa 2, acoplado à proteína Gi, que fecha canal de
cálcio), inibindo a liberação do neurotransmissor; 2) pode se ligar a receptores pós-
sinápticos; 3) voltar ao neurônio pós-sináptico pelo NAT (cerca de 50%)
(contransportador de noradrenalina); por isso o grande efeito da cocaína: ela impede
que a noradrenalina volte ao neurônio (50%). Destino da noradrenalina após voltar
ao neurônio pelo NAT: 1) MAO (mono-amina oxidase): ser degradada pela MAO. 2)
ser recaptada pelo VMAT. Receptores adrenérgicos: 1) alfa: alfa 1 e alfa 2; alfa 1: 1)
alfa 1a (estão principalmente no coração, no fígado, pulmão e cerebelo); ou seja,
fármaco que antagonize ou agonize alfa 1a terá predileção pelo coração, pulmão,
fígado e cerebelo (regiões com grande concentração do receptor alfa 1a); 2) alfa 1b:
estão principalmente no rim, aorta, córtex cerebral; 3) alfa 1d: próstata, aorta, córtex
cerebral (por exemplo: a tansulosina é utilizada no tratamento da hiperplasia prostática
benigna; a tansulosina atua nos receptores alfa 1d). Receptores adrenérgicos alfa 2:
1) alfa 2a: pré-sináptico (autorreceptor), plaquetas, medula; 2) alfa 2b: rim, fígado; 3)
alfa 2c: córtex cerebral. Receptores adrenérgicos: são acoplados à proteína G. Alfa 1:
acoplados à Gq; alfa 2: acoplados à Gi; Beta: acoplados à Gs. Ação do simpático na
bexiga: causa relaxamento: contrai o esfíncter da bexiga (tem receptor adrenérgico
alfa 1 no esfíncter; regula a e relaxa a passagem da urina; o receptor alfa 1 é acoplado
à Gq; contração do esfíncter quando ativado) o músculo detrusor (tem receptor beta 1
(acoplado à Gs); quando o receptor beta 1 é ativado pela noradrenalina, o músculo
detrusor relaxa; “receptor beta 1 quando ativado em músculo lixo, relaxa-o).
Parassimpático: contrai o detrusor (receptor M3, acoplado à proteína Gq) e relaxa o
esfíncter (receptor M2: acoplado à proteína Gi). Resumindo: 1) ativação do simpático:
(promove a retenção urinária) relaxa o detrusor e contrai o esfíncter; 2) ativação do
parassimpático: (promove a micção) contrai o detrusor e relaxa o esfíncter. Drogas
que atuam no sistema adrenérgico: 1) Drogas adrenérgicas (também chamadas
de drogas simpaticomiméticas ou agonistas: “fazem o que a adrenalina faz”. 2)
Drogas anti-adrenérgicas (também chamadas de simpaticolíticas: “quebram o
efeito so simpático” ou antagonistas): “inibem a ação da adrenalina”.

Agonistas adrenérgicos (simpaticomiméticos ou drogas adrenérgicas): podem ter

ação direta (seletivos ou não seletivos. Ativam diretamente os receptores
adrenérgicos: se ligam a eles e os ativam), ação mista (se ligam diretamente aos
receptores e os ativam, por ação direta; e provocam a liberação de noradrenalina e
adrenalina, por ação indireta) ou ação indireta (ativação de receptor adrenérgica é
indireta, pela liberação de noradrenalina e adrenalina). 1) agonistas adrenérgicos de
ação direta: podem ser seletivos (ativam preferencialmente um tipo de receptor:
afinidade preferencial. Exemplo de agonistas diretos seletivos: 1) alfa 1-fenilefrina:
ativam os receptores alfa 1. 2) alfa 2-clonidina: ativam os receptores alfa-2. 3) beta 1-
dobutamina: ativam os receptores beta-1. 4) beta 2-terbutalina: ativa o receptor beta-
2.) ou não seletivos (ativam mais de um receptor. Exemplos: 1) Oximetazolina: ativa os
receptores alfa 1 e alfa 2 (não seletivo alfa: ativa todos os tipos de receptores alfa). 2)
Isoproterenol: ativa beta 1 e beta 2 (não seletivos beta). 3) adrenalina (não seletivo
alfa e beta): ativa os receptores alfa e beta. 4) norepinefrina: ativa alfa (alfa 1 e alfa 2)
e beta 1 (não ativa os receptores beta 2). Agonistas adrenérgicos de ação direta: as
respostas não são reduzidas mediante tratamento prévio de reserpina ou guanetidina.
A resposta pode ser potencializada pela cocaína, reserpina ou guanetidina. Agonistas
adrenérgicos de ação mista: tem componente de agonismo (em que o receptor é
ativado diretamente: “ação direta”) e de liberação de neurotransmissor. Exemplo: 1)
efedrina: ativa alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2 e causa a liberação de neurotransmissor). A
resposta é reduzida mediante tratamento com reserpina ou guanetidina. Agonistas
adrenérgicos de ação indireta: não se ligam diretamente aos receptores, mas fazem
com que noradrenalina e adrenalina se liguem. Subsdivisão dos agonistas de ação
indireta: 1) agentes de liberação: exemplo: anfetamina e tiramina. 2) inibidores da
captação. Exemplo: cocaína (inibe o NAT: transportador de noradrenalina, faz a
receptação da noradrenalina da fenda sináptica). 3) Inibidores da MAO. Exemplo:
selegilina. 4) inibidores da COMT. Exemplo: entacapona. Reserpina: inibe o VMAT
(cotransportador de H+ e monoamina da membrana interna da vcesícula), impedindo a
concentração do neurotransmissor na vesícula, inibindo liberação do
neurotransmissor. Guanetidina: também inibe a liberação da noradrenalina; impede
que a monoamina seja concentrada (ocupa o lugar dela, enquanto a reserpina se liga
ao VMAT e impede a entrada).

Fármacos anti-adrenérgicos: (antagonistas dos receptores adrenérgicos).

Classificação: 1) antagonistas dos receptores alfa: (podem ser: 1) não seletivos:
(inibem os receptores alfa 1 e alfa 2). Exemplos: fenoxibenzamina (antagonista não
seletivo irreversível) e fentolamina (antagonista não seletivo reversível). 2) alfa 1
seletivos: inibem os receptores alfa 1. Exemplos: prazosina; “as inas”. 3) alfa 2
seletivo: ioimbina (não é utilizada na clínica)). 2) antagonistas dos receptores beta:
(podem ser: 1) não seletivos de primeira geração. Exemplos: propranolol. 2) beta 1
seletivos de segunda geração. Exemplo: atenolol. 3) não seletivos de terceira geração.
Exemplo: carvedilol. 4) beta-1 seletivos de quarta geração.

Efeito das catecolaminas sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e a

resistência periférica: o gráfico amarelo representa a pressão arterial (a sistólica, a
média e a diastólica); o gráfico azul representa a frequência cardíaca; o gráfico preto
representa a resistência periférica. Pressão arterial: (é calculada em relação à artéria
aorta; primeiro vaso a receber o sangue que irrigará os tecidos); pressão que o sangue
exerce sobre a parede do vaso; ela é dividida em sistólica (pressão na aorta no
momento da sístole; ou seja, no momento em que o coração está jogando seu
conteúdo nela; em média é de 120mmHg) e em diastólica (pressão na aorta no
momento da diástole; em média é de 80mmHg). Pressão média: é a pressão média da
sistólica e da diástole (em média é de 98mmHg; não é a pressão aritmética). No
gráfico são usados 3 fármacos: adrenalina (primeiro), noradrenalina (segundo) e
isoprenalina (terceiro). Efeitos da adrenalina (gráfico): 1) aumentou a pressão
sistólica. 2) aumentou a pressão médica. 3) diminuiu a pressão diastólica. 4)
aumentou a frequência cardíaca. 5) diminuiu a resistência periférica. Motivo do
aumento da pressão sistólica: a adrenalina se liga aos receptores beta 1 do
ventrículo e faz com que ele injete mais sangue, aumento da força de contração.
Pressão sistólica: está relacionada à quantidade de sangue que é injetado na aorta (a
quantidade a ser injetada depende da força de contração do ventrículo). Motivo da
diminuição da diastólica (pressão diastólica: é a pressão na aorta no momento da
diástole, ou seja, no momento em que o coração não está injetando sangue na aorta
(pois seria sístole); o sangue está deixando a aorta para vasos menores (durante a
sístole o sangue chega na aorta e na diástole o coração está deixando a aorta).
“Sangue chegando na aorta: pressão sistólica”. “Sangue já na aorta, trafegando para
vasos menores: diastólica”. Dilatação das arteríolas (pela ativação de receptores beta
2 de vasos dos músculos esqueléticos): elas funcionam como torneiras, que regulam o
que passa do leito arterial para o venoso; quando dilatadas, mais sangue deixa o leito
arterial, menos sangue ficará na artéria (menos sangue, menor pressão). Sangue
entrando na aorta: pressão sistólica (aorta cheia de sangue: pressão máxima);
coração para de mandar sangue, aorta vai esvaziando (pressão diastólica) e a pressão
vai diminuindo. Quanto menos sangue, menor a pressão. Contração de arteríola: mais
sangue fica no leito arterial (aumento da pressão diastólica). Dilatação de arteríolas:
menos sangue fica no leito venoso (diminuição da pressão diastólica). Arteríolas: são
torneiras que medeiam a saída do sangue do leito arterial para o venoso
(regulam a quantidade de sangue que vai para o lado venoso: 1) contração de
arteríolas: aumento da resistência; mais sangue fica no leito arterial; maior
pressão diastólica. 2) dilatação de arteríolas: menor resistência periférica; mais
sangue deixa o leito venoso; menor pressão diastólica. Aumento da resistência
periférica: causa aumento da pressão diastólica. Diminuição da resistência periférica:
diminuição da pressão diastólica. Motivo do aumento da pressão média: aumenta
porque a pressão sistólica aumenta mais que a diminuição da diastólica (que é
pequena). Motivo do aumento da frequência cardíaca: a adrenalina se liga a
receptores beta 1 do nó sinoatrial e aumenta o número de disparos (aumenta a
frequência cardíaca). Motivo da diminuição da resistência periférica: a adrenalina
se liga a receptores beta 2 dos vasos dos músculos esqueléticos e provoca dilatação
das arteríolas (dilatação abaixa a resistência). Pressão sanguínea: pressão geral, nos
vasos. “Travando arteríolas (sangue não escoa): diastólica aumenta”; “soltar as
arteríolas: (sangue deixa muito rápido o leito arterial e volta rápido ao coração, por isso
o pulso fica forte; é o que ocorre no hipertireoidismo) pressão diastólica fica muito
baixa. Efeito da adrenalina: ocorre por causa da ativação dos receptores alfa 1, alfa 2,
beta 1 e beta 2. Efeitos da noradrenalina (gráfico): noradrenalina atua nos
receptores alfa 1, alfa 2 e beta 1 (não atua nos receptores beta 2). 1) aumentou a
pressão sistólica: se liga a receptores beta 1 do músculo cardíaco do ventrículo
(mais sangue ejetado). 2) aumentou a pressão diastólica: o aumento da resistência
periférico faz com que mais sangue permaneça no leito arterial (aumento da pressão
diastólica). 3) diminuiu a frequência cardíaca: o aumento da pressão arterial ativa os
barorreceptores (no arco da aorta e nos seios carotídeos – localizados na bifurcação
das artérias carótidas comuns em artérias carótidas externa e interna); os
barorreceptores ativarão o nervo vago (parassimpático). Num primeiro momento: a
noradrenalina sobre a pressão sistólica e a pressão diastólica (com isso teremos um
elevado aumento da pressão média; que ativará os barorreceptores do arco da aorta e
dos seios carotídeos. Os barorreceptores ativam o nervo vago, que faz a frequência
cardíaca cair (resposta compensatória ao grande aumento da pressão arterial). 4)
aumentou a resistência periférica: ativação dos receptores alfa 1 dos vasos do
músculo esquelético (causam contração das arteríolas, aumentado a resistência). A
adrenalina também ativa alfa 1 (contração), mas também ativa beta 2 (relaxamento) e
a resultante será relaxamento (diminuição da resistência). No caso da noradrenalina, a
resultante será contração, pois noradrenalina não atua em receptor beta 2. A ativação
de alfa 1 dos vasos dos músculos esqueléticos contrai as arteríolas, aumentando a
resistência periférica. Diminuição do vaso: “contração”; faz o raio diminuir e o atrito
aumentar, elevando a resistência. Por que a pressão sistólica se elevou mais no
caso da noradrenalina: por causa do aumento da resistência; fazendo com que o
coração bombeie o sangue com mais força (se a pressão diastólica aumenta muito, a
pressão sistólica vai subir, pois ela precisa ser maior que a primeira para que o sangue
seja transportado ao longo da aorta); aumento da diastólica (em razão do aumento
da resistência): provoca aumento da pressão sistólica. Pressão diastólica aumentada:
problema geralmente é em resistência (em retenção de volume). Pressão sistólica
aumentada: problema geralmente cardíaco. O que o coração precisa para ejetar
sangue: se encher e de contração. O que o coração precisa para se encher: de
relaxamento, sangue e tempo (quanto maior a frequência cardíaca, menor o tempo
para o coração se encher, menos sangue será ejetado para a aorta durante a sístole e
menor será a pressão diastólica). Diminuição da pressão: bloqueia o barorreceptor;
fazendo com que o simpático se ative e o parassimpático pare. Fármacos
adrenérgicos: Existem fármacos que são utilizados no tratamento de: 1) doenças
cardiovasculares. 2) doenças respiratórias. 3) doenças psiquiátricas. Principais alvos
farmacológicos são: 1) receptores adrenérgicos: alfa e beta. 2) transportadores de
monoaminas: NAT e VMAT. 3) enzimas que metabolizam catecolaminas: MAO e
COMT. Inibidores da síntese de catecolaminas: apresentam utilidade clínica
limitada, visto que inibem de modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas.
1) alfa-metiltirosina: é uma análogo estrutural da tirosina; se liga à enzima tirosina
hidroxilase e a inativa (ou seja, a alfa-metiltirosina impede a formação de DOPA a
partir da tirosina, pela ação da tirosina hidroxilase). É utilizada apenas no último caso,
em hipertensos que não consigam baixar a pressão (hipertensão multirresistente
refratária ao tratamento). Inibidores do armazenamento de catecolaminas:
impedem que sejam armazenadas nas vesículas, pois inibem VMAT (coloca a
catecolamina pra dentro da vesícula); as catecolaminas ficam fora e serão liberadas
(se tivessem dentro das vesículas, seriam liberadas pela estimulação simpática: ou
seja, simulam um estímulo simpático. Efeitos: 1) Efeito agudo: “aumento da liberação
de noradrenalina”; a curto prazo, pode aumentar a liberação efetiva de catecolaminas
das terminações sinápticas (simulando a estimulação simpática). Os inibidores do
armazenamento de catecolaminas podem causar liberação de neurotransmissores ou
bloquear neurotransmissão. Inibição de VMAT: a noradrenalina não será mais
concentrada nas vesículas; ela fica no citoplasma (excesso de noradrenalina que seria
concentrada nas vesículas) e pode sair de novo (causando o aumento transitório de
noradrenalina na fenda sináptica). 2) efeito crônico (longo prazo): causa depleção do
reservatório de catecolaminas disponíveis, atua como simpaticolítico (o potencial de
ação chegará ao terminal axonal, mas não terá noradrenalina na vesícula). 1)
reserpina: a curto prazo aumenta a pressão; a longo prazo diminui a pressão. A
reserpina liga-se muito firmemente ao antiportador vesicular, VMAT. Ela provoca
inibição irreversível do VMAT, resultando em vesículas que perdem a capacidade de
concentrar e armazenas norepinefraina e dopamina. Em doses baixas, provoca
extravasamento do neurotransmissor no citoplasma, onde a catecolamina é destruída
pela MAO. Ação aguda: simpaticomimética. Ação crônica: simpaticolítica. 2)
anfetamina: tem ações adrenérgicas variáveis; inibe o VMAT (ou seja: a curto prazo,
teremos aumento de noradrenalina na fenda sináptica), inibe de maneira fraca a MAO,
bloqueia a receptação de catecolaminas mediadas por TNE (transportador de
noradrenalina) e TDA (transportador de dopamina) (NET; responsável pela euforia). A
anfetamina exerce efeitos sobre o comportamento, incluindo aumento do estado de
alerta, diminuição da fadiga, depressão do apetite e insônia (devido a ações da
noradrenalina; um dos efeitos mais conhecidos é a vigília, ficar a noite acordado).
Deixa em estado de alerta (noradrenalina), pronto pra estresse. Tem sido utilizada no
tratamento da depressão. A anfetamina pode causar dependência psicológica e
fisiológica, bem como tolerância. Pode provocar paranoia e alucinações.
Metanfetamina: “crack” ou “cristal; anfetamina processada. 2) Efedrina,
pseudoefedrina e fenilpropanolamina (inibem NET; a noradrenalina fica mais tempo
na fenda, no VMAT e também tem efeitos diretos): têm capacidade de ativar várias
respostas adrenérgicas. A pseudoefedrina é amplamente empregada como
descongestionante de venda livre e é encontrada em medicamentos para resfriado.
Congestão (“entupimento”): vasos da mucusa do nariz muito dilatados, atrapalhando a
respiração. A pseudoefedrina contrai os vasos. Vermelhidão nos olhos: vasos da
conjuntiva dilatados; colírio (pseudoefedrina) contrai os vasos; o sangue sai dos vasos
para local de menor pressão. 3) metilfenidato: é um análogo estrutural da anfetamina;
é amplamente usado em psiquiatria para tratamento do TDAH (transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade) em crianças; melhora a concentração, a atenção. Inibidores
da receptação de catecolaminas: (ação no NET). Os inibidores da receptação de
catecolaminas podem exercer efeito simpatomimético agudo e poderoso, prolongando
o tempo de permanecia do neurotransmissor liberado na fenda sináptica. 1) Cocaína:
potente inibidor do TNE; ela promove vasoconstrição em virtude de inibir a captação
de norepinefrina. 2) Antidepressivos tricíclicos: (ATC): representados
principalmente pela amitriptilina; inibem a receptação da noradrenalina mediada pelo
NAT nas terminações pré-sinápticas, possibilitando, assim, o acúmulo de norepinefrina
na fenda sináptica. São utilizados no tratamento da depressão. Inibidores do
metabolismo das catecolaminas: 1) IMAO (inibidores da monoamina oxidade):
impedem a desaminação secundária das catecolaminas transportadas para as
terminações pré-sinápticas ou captadas em tecidos como o fígado. Já foram usados
no tratamento da hipertensão, mas apresentam muitos efeitos colaterais. Agonistas
dos receptores alfa 1 adrenérgicos.

Mecanismo dos receptores alfa 1: (está acoplado à proteína Gq); quando ativado,
ativa a proteína Gq, que aumenta os níveis de IP3 e de DAG; o IP3 age no retículo,
estimulando a liberação de cálcio. Mecanismo de contração: 1) músculo cardíaco e
músculo estriado esquelético: mesmo mecanismo; o cálcio se liga à troponina C, que
desloca a tropomiosina, expondo o sítio ativo da actina (a cabeça da miosina se liga
ao sítio ativo e temos a contração). 2) mecanismo de contração do músculo liso: não
há troponina nem tropomiosina, apenas calmodulina; é diferente do mecanismo do
músculo cardíaco e do músculo esquelético. Para haver a contração, a concentração
de cálcio deve aumentar no citoplasma: o cálcio pode vir do meio extracelular (através
de canais de cálcio) ou de estoques intracelulares de cálcio (a liberação se dá por
causa da ação dos segundos mensageiros). A noradrenalina ativa os receptores alfa 1
(acoplados à proteína Gq), que ativam a proteína Gq, que aumenta os níveis de DAG
e de IP3; o IP3 age nos retículos, estimulando a liberação do cálcio. O cálcio se liga à
proteína calmodulina (modulada pelo cálcio); o complexo cálcio-calmodulina ativa a
proteína MLCK (quinase da cadeia leve de miosina). Ação da MLCK: fosforila a cadeia
leve da miosina (na cabeça desta); com a fosforilação, a miosina passa a ter afinidade
pela actina (contração muscular). Relaxamento do músculo liso: fosfatases tiram a
desfosforilam, o músculo relaxa; quinase forforilam, o músculo contrai. (Contração:
fosforilação da cabeça da miosina; relaxamento: desfosforilação da cabeça da
miosina). Para ter contração muscular: é preciso que haja afinidade entre a actina e a
miosina; no músculo cardíaco e no estriado esquelético: a afinidade é conseguida
pela exposição dos sítios ativos da miosina; no músculo liso: a afinidade é conseguida
pela fosforilação da cabeça da miosina (não tem troponina, nem tropomiosina).
Receptor alfa 1: contrai o músculo liso porque leva à fosforilação da miosina. Efeitos
desejados: vasoconstrição (utilização de fármacos agonistas de alfa 1). Fármacos
agonistas dos receptores alfa 1: 1) ação direta: se ligam diretamente ao receptor alfa
1. Exemplos: Fenilefrina, metoxamina, nafazolina, oximetazolina. Utilização:
hipotensão, choque (estado de hipoperfusão tecidual), descongestionante nasal (nariz
entupido), hiperemia ocular (olhos vermelhos). 2) ação direta e indireta: metaraminol,
mefentermina. Utilização: hipotensão, previne hipotensão provocada pela anestesia
espinhal.

Agonistas dos receptores alfa 2: Mecanismos dos receptores alfa 2: são proteína
acopladas à proteína Gi; a ativação desta inibe da adenilato ciclase; sem esta não há
AMP cíclio nem PKa. Localização dos receptores alfa 2: terminações nervosas
(autorreceptores).
Classes de fármacos que inibem o receptor alfa 2: 1) metildopa. 2) clonidina. 3)
guanabenzo. 4) guanfacina.
Clonidina e metildopa: agentes simpaticolíticos de ação central; atuam a nível do
SNC (bulbo), ativando receptores alfa 2 adrenérgicos do bulbo (inibição da liberação
de catecolaminas). “Travam o simpático de cima para baixo”. Clonidina: utilização
terapêutica: hipertensão (hoje em dia só é utilizada nos casos de hipertensão refratária
multirresistente). Efeitos adversos da clonidina: boca seca e sedação,
comprometimento da concentração, sono. A clonidina é um agonista dos receptores
alfa 2 e produz redução da pressão arterial por meio de sua ação nos centros
vasomotores do tronco encefálico, suprimindo descargas simpáticas na periferia.
Metildopa: é a droga de escolha para grávidas hipertensas (por causa da segurança:
não é teratogênico, não causa isquemia). A alfa-metildopa é um precursor do agonista
alfa 2, alfa-metilnorepinefrina; as enzimas endógenas catalisam metildopa em
metilnorepinefrina, que é liberada pela terminação adrenérgica, onde atua em nível prá
sináptico com agonista alfa 2. Efeitos adversos: sedação, distúrbios do sono,
hipotensão ortostática, impotência. Agonistas dos receptores alfa 2: 1) efeito
hemodinâmico previsto: débito cardíaco (diminuição); resistência periférica:
diminuição. 2) efeito hemodinâmico a longo-prazo: diminuição da frequência cardíaca,
diminuição do débito cardíaco, diminuição da resistência periférica, aumento do
volume plasmático (mecanismo compensatório).
Bloqueadores dos receptores alfa: 1) Fármacos alfa-adrenérgicos não seletivos:
bloqueia alfa 1 e alfa 2. 1) alfa 1: presente principalmente na musculatura lisa de
vasos (artérias e veias); (quando ativado, causa contração da musculatura liso; isto é,
os vasos diminuem). Efeito do bloqueio de alfa 1: 1) nas veias: causa vasodilatação
venal (e diminuição do retorno venoso: quantidade de sangue que sai das veias e vai
para o coração, que chega ao coração) e diminuição do retorno venoso (a dilatação da
veia, diminui a pressão). Dilatação do vaso: causa aumento da resistência, que causa
aumento da pressão. Com o aumento da pressão, aumenta a tendência do sangue de
sair, de fluir (sangue tende a ir do local de maior para o de menor pressão). Contração
de veia: aumento da resistência, da pressão; faz com que o sangue queira deixar a
veia e ir para o coração (aumento do retorno venoso). Simpático: ativa alfa 1: contrai
veia (aumenta o retorno venoso). Bloqueio de alfa 1: vasodilatação venosa,
diminuição do retorno venoso. Ou seja: bloqueadores adrenérgicos desfazem o que o
simpático faz (a depender do receptor bloqueado). 2) nas artérias: vasodilatação
arterial. “Bloqueio de alfa 1 causa: diminuição da pressão arterial”. 2) alfa 2: (o
receptor alfa 2 quando ativado inibe a liberação de noradrenalina); os antagonistas de
alfa 2 aumentam a liberação pré-sináptica de noradrenalina (aumento do débito
cardíaco e da frequência cardíaca). Bloqueadores dos receptores alfa: 1)
FENOXIBENZAMINA: antagonista não seletivo dos receptores alfa; inibidor
irreversível. Efeitos: (ação alfa 1) diminuição da resistência vascular periférica,
diminuição da pressão arterial; (ação alfa 2) aumento da frequência cardíaca, aumento
do débito cardíaco. Indicação terapêutica: hipertensão associada ao feocromocitoma.
Efeitos adversos: hipotensão postural, taquicardia reflexa, arritmias, inibição da
ejaculação. FENTOLAMINA: é um bloqueador alfa não seletivo; é reversível. Além de
diminuir a resistência vascular periférica, diminuir o retorno venoso, diminuir a pressão
arterial, aumentar a frequência cardíaca, também estimula liberação de histamina
(pode causar reação alérgica) e é agonista muscarínico (pode causar dor abdominal,
náuseas e úlceras). Indicações: hipertensão associada a feocromocitoma. Antagonizar
alfa 1 e alfa 2: fentolamina. Antagonizar só alfa 1: prazozina.
Fentolamina na disfunção sexual: Ereção peniana: é fenômeno vascular; consiste
em encher o corpo esponjoso e o cavernoso de sangue. O pênis tem leito venoso e
leito arterial. Veias: levam o sangue do pênis e artérias trazem o sangue. Para ficar
ereto: as artérias dilatam e as veias se contraem (o sangue fica represado no pênis).
Fentolamina: impede que o sangue saia do pênis (mantem o sangue no pênis).
Antagonistas alfa 1 seletivos: 1) prazosina. 2) terasozina. 3) doxazosina. 4)
tamsulosina. Bloqueiam apenas o alfa 1: vasodilatação arterial (diminuição da
resistência vascular periférica); vasodilatação venosa (diminuição do retorno venoso);
não bloqueiam alfa 2: ausência de taquicardia reflexa. Utilização dos fármacos
bloqueadores dos receptores alfa 1: 1) Hipertensão: pouco utilizado atualmente; mais
nos causos de hipertensão refratária. 2) hiperplasia prostática benigna (prazosina):
uso sintomático; tratamento paliativo, não interfere no mecanismo da doença; melhora
da micção; paciente tem dificuldade pra urinar; receptor alfa 1 está no esfíncter;
controla a saída de urina pra uretra. Quando ativado, o receptor alfa 1 contrai a bexiga;
a prazosina bloqueia alfa 1 e o enfíncter é relaxado. Finasterida: ataca a causa do
problema; é inibidor da 5alfa redutase, enzima que transforma testosterona em di-
hidro-testosterona (substancia que faz a próstata aumentar). Efeitos adversos: 1)
retenção de sal e água (mecanismo do organismo quando a pressão arterial diminui).
2) pode modificar os níveis de LDL: prejudicar o perfil lipídico. 3) hipotensão postural
(hipotensão ortostática). 4) dificuldade de ejaculação. Bloqueadores dos receptores
alfa 1: 1) Tansulosina: reversível; mais seletiva; mais eficaz no tratamento da HPB:
pois atua nos receptores alfa 1a e alfa 1d (receptores da próstata); sem efeito adverso
na pressão arterial. Receptores alfa dos vasos: alfa 1b. Correlação clínica: 1)
hipertensão arterial sistêmica: antagonistas alfa 1 seletivos. 2) hipertensão associada
ao feocromocitoma: fenoxibenzamina associada a bloqueadores beta. 3) disfunção
sexual: fentolamina. 4) Hiperplasia prostática benigna. Agonistas dos receptores
beta adrenérgicos: ativam os receptores beta adrenérgicos. Mecanismo dos
receptores beta 1 (no coração): são acoplados à proteína Gs; quando ativadas ativam
a adenilato ciclase, que ativa AMP cíclico, que ativa PKa. Ação da PKa: 1) fosforila os
canais de cálcio da membrana da célula, fazendo o cálcio entrar no citoplasma. 2)
fosforila canais de rianodina, fazendo o cálcio deixar o retículo e ir para o citoplasma.
3) aumentar a atividade da SERCA; função da PKa: fazer o coração bater mais rápido
e mais forte. Tipos de agonistas: 1) agonistas seletivos de beta 1: dobutamina. 2)
agonistas não seletivos: isoproterenol (agonista não específico de receptores beta
adrenérgicos; causa broncodilatação; é utilizado apenas em experimentos; poderia ser
usado pra asma, mas não é por causa dos eventos cardiovasculares). Dobutamina:
usado na insuficiência cardíaca. Indicações: 1) tratamento da descompensação
cardíaca. Benefícios: aumento do débito cardíaco, aumento da freuqencia cardíaca,
aumento da PA e da ejeção. Antagonistas beta adrenérgicos: Tipos de receptores:
beta 1 (localizado no coração) e beta 2 (músculo liso brônquico e vascular dos
músculos esqueléticos). Classificação dos beta-bloqueadores: 1) agentes não-
seletivos: atuam em beta 1 e beta 2. 2) agentes cardiosseletivos. 3) beta-bloqueadores
vasodilatadores. Agentes não seletivos: bloqueiam tanto beta 1 quanto beta 2
(propranolol); diminuem a frequência cardíaca, a condução e a contratililidade (ação
em beta 1); contração do músculo liso; broncoespasmo (ação em beta 2). Beta 2:
quando ativado relaxa os músculos brônquicos (o bloqueio impede a dilatação ou
causa broncoespasmo). Paciente com asma não pode tomar agente não seletivo (ex:
propranolol); pode causar crise de asma, perda do mecanismo de relaxar o brônquio.
Agentes cardiosseletivos: só bloqueiam beta 1; mais indicado para pacientes com
patologia pulmonar crônica (DPOC, enfisema, asma, bronquite). Exemplo: metoprolol.
Glaucoma: aumento da pressão intra-ocular (timolol: é utilizado no tratamento de
glaucoma; diminui a produção do humor aquoso, o que diminui a pressão intra-ocular).
Humor aquoso: é produzido pelos processos ciliares. Reações adversas dos beta-
bloqueadores: broncoconstriação, depressão cardíaca, hipoglicemia (beta 2 está
envolvido na liberação de glicose), fadiga, extremidades frias. Contra-indicações: 1)
em pacientes com asma ou doença pulmonar obstrutiva. 2) em pacientes
bradicárdicos graves. Propranolol (beta 1 e beta 2), metoprolol e atenolol (beta 1): 1)
tratamento de arritmias: inibe a força de contração do miocárdio e a frequência
cardíaca. 2) tratamento da hipertensão arterial: inibe a liberação da renina. Contra-
indicação: asmático.

Agonistas dos receptores beta 2: utilizados no tratamento da asma e de DPOC.

Ativação de beta 2: ativação proteína Gs, que ativa adenilato ciclase, que ativa AMP
cíclio, que ativa PKa. Ação da PKa (no músculo liso): relaxa o músculo, pois a PKa
inibe a MLCK. Ações da PKa: no músculo cardíaco contrai, no liso relaxa; no
esquelético ela não está presente. Usadas no aparelho respiratório: albuterol,
terbutalina, fenoterol.