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Antifúngicos

Ayer, hoy y mañana EDUCACIÓN CONTINUA


Prof. Dr. M. A. Allevato, Prof. Dr. R. Negroni
y Prof. Dr. R. Galimberti.
Act Terap Dermatol 2007; 30: 8

ANTIFÚNGICOS
Ayer, hoy y mañana

Prof. Dr. Miguel Angel J. Allevato*, Prof. Dr. Ricardo Negroni**,


Prof. Dr. Ricardo Galimberti***
* JEFE DE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA.
HOSPITAL DE CLÍNICAS “JOSÉ DE SAN MARTÍN”. UBA. BUENOS AIRES.
** EX JEFE DE LA UNIDAD MICOLOGÍA DEL HOSPITAL FRANCISCO MUÑIZ. BUENOS AIRES.
*** JEFE DEL SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. HOSPITAL ITALIANO. BUENOS AIRES.

Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en


la población mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5%
al 10% de las consultas dermatológicas
Las opciones terapéuticas para las infecciones fúngicas no han dejado de evolucionar
desde mediados del siglo pasado, mejorando no sólo su eficacia y espectro de acción
sino también su tolerabilidad, manejo y tiempo de tratamiento.
Los primeros antifúngicos datan de 1900 cuando se empleaba el ioduro potásico; entre
1940 y 1950 surgieron los tratamientos tópicos con acción fundamentalmente exfolian-
te y queratolítica y un débil poder antifúngico; en los años siguientes se desarrollaron
los antifúngicos de uso tópico y sistémico (tolnaftato, haloprogina, griseofulvina, imida-
zoles, inhibidores de la síntesis de pirimidinas y polienos).
En la década de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el primer
antifúngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos. En pleno siglo XXI
las investigaciones continúan y periódicamente aparecen nuevos agentes como el vori-
conazol, la caspofungina entre otros.
Revisaremos los distintos antifúngicos útiles tanto para las micosis superficiales como
para las profundas de interés dermatológico.

GENERALIDADES dermatológicas1. Se estima que 15 millo-


nes de personas en todo el mundo pade-
Es
difícil determinar el impacto real cen tiña de cuero cabelludo, en tanto la
de las infecciones fúngicas pero parece onicomicosis es una de las infecciones
evidente que las que comprometen la fúngicas de mayor incidencia en el
piel y las mucosas son las más impor- mundo, afectando aproximadamente al
tantes en términos de morbilidad. Las 2% a 3% de la población. A ello hay
micosis de piel y mucosas constituyen que sumar los daños generados por las
un problema sanitario de alcance ma- infecciones cutáneas y mucosas causa-
yor en la población mundial de todas das por levaduras del género Cándida,
las edades, y se calcula que generan, al las onicomicosis por hongos filamentosos
menos, del 5% al 10% de las consultas no dermatófitos, las micosis superficiales

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por levaduras lipofílicas del género ANTIFÚNGICOS - EVOLUCIÓN HISTÓRICA
Malassezia, y otras dermatomicosis.
Anfotericina B
Las opciones terapéuticas para las Fluconazol
infecciones fúngicas superficiales, Flucitosina Caspofungina
cutáneas y mucosas, no han dejado Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Ravuconazol
Posaconazol
de evolucionar desde mediados del Albaconazol
siglo pasado, mejorando no sólo su
eficacia y espectro de acción sino 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Otros

}
también su tolerabilidad, manejo y
tiempo de tratamiento. Formulaciones
Micafungina
lipídicas de la
Anidulafungina
Anfotericina B
EVOLUCIÓN HISTÓRICA Aminofungina

Los primeros antifúngicos datan de Figura I


1900 cuando se empleaba el ioduro
potásico para el tratamiento de la
esporotricosis. Si bien su mecanismo
de acción es desconocido, se lo sigue
CLASIFICACIÓN la forma de aplicación. Hoy existen
usando como alternativa terapéutica
más de 115 presentaciones de pre-
en solución saturada con 1g/mL. Los antimicóticos pueden clasifi-
parados antifúngicos de uso tópico
Entre 1940 y 1950 surgieron los carse según criterios convencionales
(crema, gel, pomada, polvo, solu-
tratamientos tópicos con acción fun- que atienden a su estructura en:
polienos, azoles, alilaminas, entre ción, loción, spray, tabletas vagina-
damentalmente exfoliante y queratolí-
otros (Tabla I); de acuerdo con su les, etc) con diferencias también res-
tica y un débil poder antifúngico.
Entre ellos se mencionan el ungüento origen en sustancias producidas por pecto a su posología y duración.
de Whitfield compuesto por ácido organismos vivos o derivados de sín- Para su correcta administración, se
benzoico al 6% y ácido salicílico al tesis química; de acuerdo con su deben aplicar cubriendo el área
3%; la tintura de Castellani consisten- espectro de acción en: amplio o res- lesionada y abarcando 1 o 2 cm de
te en una solución de fucsina al 0,3%; tringido y de acuerdo con el sitio de piel sana. Son medicamentos bien
el violeta de genciana al 0,5%, el acción (Tabla II)2. tolerados, y los efectos adversos son
ácido undecilénico al 5% y el sulfuro También puede tenerse en cuenta en general leves y transitorios.
de selenio al 2%.
En los años siguientes se desarrolla-
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS POR SU ESTRUCTURA
ron los antifúngicos de uso tópico y sis-
témico (tolnaftato, haloprogina, gri- POLIENOS Nistatina, natamicina, anfotericina B
seofulvina, imidazoles, inhibidores de
AZOLES Imidazol: miconazol, clotrimazol, ketoconazol.
la síntesis de pirimidinas y polienos).
Triazoles: fluconazol, itraconazol, (ketoconazol).
En la década de los ´90 se incor-
poraron los triazoles, siendo el itra- Triazoles de segunda generación: voriconazol,
conazol el primer antifúngico oral ravuconazol, posaconazol
con actividad sobre un espectro ALILAMINAS Terbinafina, naftifina.
amplio de hongos. También se de-
sarrollaron nuevas formulaciones de LIPOPÉPTIDOS Papulacandinas.
poliénicos, las alilaminas (naftifina y Triterpenos glicosilados.
terbinafina) y antifúngicos de exclu- Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina,
sivo uso tópico como la ciclopirox micafungina.
olamina y la amorolfina. En pleno
PIRIMIDINAS Flucitosina.
siglo XXI las investigaciones continú-
an y periódicamente aparecen nue- OTROS Ioduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin.
vos agentes como el voriconazol, la
caspofungina, entre otros (Figura I). Tabla I

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ANTIFÚNGICOS, CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN ción coste-eficacia en determinadas


situaciones clínicas (Tabla III). Entre
✓ ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA: sus desventajas figuran la escasa efi-
•Polienos. cacia en micosis del pelo y de las
•Azoles. uñas, y la larga duración del trata-
miento de onicomicosis. En muchas
•Alilaminas.
ocasiones se puede optar por un trata-
•Tiocarbamatos. miento simultáneo oral y tópico.
✓ ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED:
•Lipopéptidos. ✔ Antifúngicos que actúan
sobre la membrana
✓ ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL NÚCLEO: citoplasmática
•Pirimidinas fluoradas.
La membrana plasmática desempe-
•Misceláneos. ña una importante función en la divi-
sión celular y el metabolismo. Las par-
Tabla II
tículas lipídicas llamadas esteroles
constituyen aproximadamente el 25 %
de la membrana celular pero el conte-
La decisión de tratar las infecciones Entre las ventajas del uso tópico se nido difiere entre la célula fúngica y la
fúngicas superficiales, cutáneas y mencionan: facilidad de administra- de los mamíferos. En las células de los
mucosas, con un preparado tópico o ción, eficacia clínica y micológica, mamíferos predomina el colesterol y
sistémico debe ser individualizada y baja incidencia de efectos secundarios en las células fúngicas el ergosterol.
depende del tipo de infección, la y ausencia de interacción medicamen- Polienos, azoles y alilaminas inhiben
extensión de las lesiones y el hongo tosa. Además no requieren monitoreo la síntesis de ergosterol o se fijan al
causal1. bioquímico y tienen una buena rela- mismo modificando la permeabilidad
de la membrana plasmática.

• Polienos
ANTIFÚNGICO TÓPICO IDEAL1
Los polienos alteran la permeabili-
✓ Acción fungicida. dad de la membrana lo que permite
✓ Acción sobre dermatófitos, levaduras del género una pérdida de proteínas, glúcidos y
Candida, Malassezia y mohos. cationes monovalentes y divalentes,
✓ Actividad in vitro con pruebas de sensibilidad. causas de la muerte celular.
✓ Eficacia clínica demostrada. La anfotericina B es el agente más
conocido de esta familia; es extraído
✓ Venta libre.
de la bacteria Streptomyces nodosus.
✓ Diversidad de presentaciones. Puede comportarse como fungistático
✓ Fácil aplicación. o fungicida dependiendo de la sensi-
✓ No absorbible o escasa absorción por piel. bilidad del hongo y de la concentra-
ción alcanzada en el lugar de la infec-
✓ Buena penetración en el estrato córneo.
ción. Se fija a los esteroles de la mem-
✓ Alta concentración en los tejidos lesionados. brana de células eucariotas y tienen
✓ Buena tolerabilidad. una gran afinidad por el ergosterol de
✓ Escasa producción de efectos adversos. los hongos. Como consecuencia de
✓ Buena relación coste-eficacia. esta fijación se altera la estructura de
la membrana y se originan una des-
Tabla III polarización de la membrana y un

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aumento de la permeabilidad para La dosis administrada y la duración Otro miembro de esta familia es la
protones y cationes monovalentes con del tratamiento dependerá del tipo de nistatina, el primer antifúngico tópico
pérdida de contenido citoplasmático y anfotericina B que se utilice y la indi- en utilizarse en la práctica clínica.
muerte de la célula. cación clínica. La dosis diaria de anfo- Tiene actividad sobre levaduras y
La nefrotoxicidad es el principal in- tericina B oscila entre 0,3 a 1 está indicada en candidiasis de las
conveniente de la anfotericina B y se mg/kg/día con una dosis acumulada mucosas y en la profilaxis de candi-
atribuye a la utilización de desoxico- recomendada máxima de 4 g. La
diasis orofaríngea en inmunodeprimi-
lato sódico y fosfato sódico como exci- dosis diaria del complejo lipídico es
dos. Recientemente se ha desarrollado
piente. Para reducirla se han desarro- de 5 mg/kg y de la liposomal y la
la forma liposomal de nistatina para el
llado nuevas formas farmacéuticas anfotericina B en dispersión coloidal
tratamiento endovenoso de infeccio-
con la misma eficacia, y menos efectos son de 1 a 5 mg/kg.3
nes fúngicas invasoras. En pacientes
tóxicos. Entre los efectos adversos inmedia- con aspergilosis invasora refractarios
La anfotericina B en complejos lipí- tos son frecuentes fiebre, escalofríos y o intolerantes al tratamiento con anfo-
dicos (complejo lipídico) [ABCL] es temblores durante la infusión del fár- tericina B, se les administró nistatina
una formulación de anfotericina B maco en la primera semana, a veces en dosis de 4 mg/kg/día; 7/16
asociada a lípidos (L-dimiristofosfati- acompañado de cefalea, vómitos e pacientes sobrevivieron el día 30 des-
dilcolina; L- dimiristofosfatidilglicerol y hipotensión. La nefrotoxicidad está en pués de finalizado el tratamiento4. Su
anfotericina B); anfotericina B en dis- relación directa con la dosis y/o la venta no ha sido aún autorizada en
persión coloidal, asociada a discos de duración del tratamiento; suele ser ningún país.
sulfato de colesterol, y la anfotericina reversible al suspender el fármaco.
En el mismo grupo se encuentra la
B liposomal [ABL] es un compuesto de Más del 25% de los pacientes desarro-
natamicina, eficaz frente a Cándida y
fosfatidilcolina hidrogenada de soja, llan hipopotasemia e hipomagnese-
Aspergillus apropiada para tratar
colesterol, diestearoilfosfatidilglicerol y mia. Es frecuente la anemia normocíti-
queratitis micótica y aspergilosis pul-
anfotericina B compuesta por peque- ca normocrómica. También se men-
ciona la tromboflebitis asociada a la monar.
ñas vesículas (60 a 70 nm) dispuestas
en organización unilamelar. inyección, necrosis tisular por extrava-
sación del fármaco; arritmias y paro • Azoles
Es activa frente Aspergillus spp.,
cardiaco por infusión rápida.
Blastomyces dermatitidis, Candida Los azoles tienen un anillo con áto-
spp., Coccidioides immitis, Crypto- Puede aumentar la nefrotoxicidad si
mos de N libres unidos mediante
coccus neoformans, Histoplasma cap- se la administra conjuntamente con
enlace C-N a otros anillos aromáticos.
sulatum y Paracoccidioides brasilien- fármacos potencialmente nefrotóxicos
La naturaleza de estos anillos modifica
sis. También es eficaz frente a Absidia (aminoglucósidos, ciclosporina A,
las propiedades fisicoquímicas, efecto
spp., Mucor spp. y Rhizopus spp. y AINEs, foscarnet, cidofovir, pentami-
terapéutico, toxicidad etc.
especies sensibles de los géneros de dina, cisplatino y mostazas nitrogena-
Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporo- das); puede potenciar la hipocalemia En función del número de nitrógenos
thrix. Si bien el desarrollo de resisten- por el uso simultáneo con corticoeste- que posee el anillo se dividen en imi-
cia es poco frecuente, últimamente se roides. La hipopotasemia puede dazoles: miconazol y ketoconazol y
han reportado algunos casos en espe- aumentar la cardiotoxicidad de digi- triazoles: fluconazol, itraconazol,
cies de Candida como C. lusitaniae, tálicos, relajantes musculares y antia- voriconazol. Tienen actividad fungis-
C. guilliermondii, C. lipolytica o C. tro- rrítmicos3. tática por inhibición de la demetila-
picalis; Pseudalescheria boydii y al- La principal limitación de la anfote- ción del lanosterol de la membrana
gunas cepas de Fusarium y Tri- ricina B en formulaciones lipídicas es citoplasmática fúngica al unirse a una
chosporon3. su alto costo; además, la anfotericina de las enzimas del citocromo P-450,
Todas las formulaciones se adminis- B estándar actúa más rápidamente ello lleva a la acumulación de metil
tran por infusión intravenosa (solución que las formas liposomales y continúa esteroles y a la reducción de la con-
de glucosa 5%), por vía venosa central siendo la primera opción en la mayo- centración de ergosterol, un esterol
preferentemente, en forma lenta du- ría de las infecciones micóticas en esencial para la integridad de la
rante 2 a 6 hs aproximadamente. pacientes inmunocomprometidos. membrana citoplasmática fúngica.

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La incidencia de efectos adversos de pacientes infectados por VIH, un nicillium, Fusarium sp, Scedosporium y
este grupo es escasa, con mayor fre- aumento progresivo de cepas de C. hongos productores de feohifomicosis.
cuencia ocurren molestias gastrointes- albicans resistentes a fluconazol. Es inactivo frente a Zygomycetes5.
tinales: náuseas, vómitos, dolor, dis- Se emplea por vía intravenosa y Está disponible para administración
tensión abdominal y diarrea; cefalea y oral a razón de 50-1200 mg/día. oral e intravenosa, Para alcanzar
exantema. La incidencia de aumento El itraconazol se indica en el trata- rápidamente la estabilización del área
de transaminasas y de bilirrubina es miento de micosis superficiales y pro- bajo la curva, se recomienda adminis-
del 1 a 2%. Se recomienda no utilizar fundas, endémicas (paracoccidioido- trar una dosis de carga de voriconazol
este grupo de fármacos en el embara- micosis, coccidioidomicosis, histoplas- de 6 mg/kg/12 horas por vía venosa
zo y en la lactancia. Son importantes mosis), es activo frente a C. neofor- y disminuir a 3-4 mg/kg/12 h la dosis
las interacciones farmacológicas con mas, Aspergillus fumigatus, Asper- de mantenimiento3. Cuando la situa-
inhibidores o inductores de las enzi- gillus niger y Penicillium marneffei. No ción del paciente se estabiliza, puede
mas del sistema del citocromo P 450. emplearse el voriconazol en comprimi-
tiene actividad frente a zigomicetos ni
El ketoconazol oral está disponible dos, en dosis de 200 mg/12 horas.
a Fusarium, tiene una excelente activi-
desde 1981 y es el único imidazol que dad frente a la gran mayoría de espe- La concentración en LCR es del 50%
se usa actualmente para el tratamiento cies de Candida, incluidas aquellas de las plasmáticas, se metaboliza en
de infecciones sistémicas. Alcanza resistentes al fluconazol3. el hígado por la vía del citocromo P-
concentraciones altas en los tejidos 450, por lo cual requiere ajuste de
Se administra por vía oral en cáp-
grasos, pero pobres en el LCR. Hoy es dosis en pacientes con deterioro de la
sulas a razón de 200-400 mg/día. La
una droga de segunda línea, ya que, función hepática. El uso intravenoso
solución oral en ß-ciclodextrina tiene
debido a su menor selectividad sobre sólo está indicado en pacientes con
una absorción digestiva más regular
las membranas de los hongos en rela- clearance de creatinina mayor a 50
que las cápsulas aún en presencia de
ción a la de los mamíferos, determina ml/min, debido a que el solvente es
mucositis. Su coste es mejor y se la uti-
una mayor toxicidad. excretado por la orina.
liza para la profilaxis antifúngica en
Es bien tolerado y el efecto adverso
Los triazoles se sintetizaron mediante pacientes oncohematológicos. La
más frecuente es un trastorno reversible
el agregado de un N más al anillo an- forma intravenosa de itraconazol ha
de la visión (30%). También se describen
terior, con la consecuente ampliación sido licenciada en EE.UU. y la C.E.
exantema (8%), fotosensibilidad y ele-
del espectro y disminución de su activi- para el tratamiento de micosis invaso-
vación reversible de las enzimas hepáti-
dad sobre las células humanas. Todos ras en pacientes graves, esta forma
cas (10 - 15%). El potencial de interac-
tienen actividad frente a dermatofitos, farmacéutica no se comercializa en
ciones farmacológicas es elevado.
Candida, Malassezia y se emplean en nuestro medio.
Voriconazol está indicado para tra-
el tratamiento de tinea corporis, tinea Sucesivamente se han incorporado los
tar aspergilosis invasora; tratamiento
pedis, tinea cruris y otras dermatofitosis triazoles de segunda generación deri-
de rescate en infecciones por
localizadas. También son eficaces vados de los anteriores: voriconazol y
Pseudallescheria boydii y su forma
adyuvantes del tratamiento sistémico de ravuconazol (derivados de fluconazol) y
asexuada S. apiospermum y Fusarium
la tinea capitis y tinea barbae. posaconazol (derivado de itraconazol). sp en pacientes que no toleraron o
El fluconazol es apto para el trata- Voriconazol es activo frente Asper- refractarios a otros agentes antifúngi-
miento de micosis superficiales y pro- gillus spp. (A. niger, A. fumigatus, As- cos. En protocolos de investigación clí-
fundas (Cándida albicans y Crypto- pergillus flavus, Aspergillus terreus, nica, se lo ha usado para esofagitis
coccus neoformans), su espectro es Aspergillus nidulans) y todas las especies por Candida sp en pacientes con
reducido y carece de acción contra de Cándida, incluidas C. glabrata, C. SIDA. Herbecht y cols. compararon
Aspergillus spp.; además se describe krusei, Candida parapsilosis y C. tropi- anfotericina B versus voriconazol
resistencia de C glabrata y C. krusei. calis, en especial frente a cepas resisten- como tratamiento primario de la ar-
Tiene buena actividad frente a C. tes a triazoles de primera generación; pergilosis invasora en 277 pacientes.
immitis, C. neoformans y P. brasilien- también actúa sobre Coccidioides, His- A las 12 semanas se observó una res-
sis. Carece de efecto frente a Asper- toplasma, Blastomyces, Cryptococcus, puesta favorable en 53% de los
gillus., Fusarium, Scedosporium y Peni- Trichosporon. "In vitro" se ha de- pacientes tratados con voriconazol
cillium. Actualmente se observa en mostrado buena actividad contra Pe- versus 32% de los tratados con anfote-

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ricina B, con una reducción de la tasa hongos dematiáceos, se obtuvo 50% dad de la membrana plasmática, se
de mortalidad del 71 % versus 58% de éxito, y en mucormicosis se describe altera la organización celular y dismi-
respectivamente6. También se observó 71% de éxito (17/24). En cromoblasto- nuye el crecimiento del hongo.
una respuesta favorable en 30% de las micosis la respuesta alcanzó al 70%
Integra esta familia la terbinafina,
infecciones causadas por Scedos- (11). En fusariosis se ha observado
indicada en tinea pedis, tinea corpo-
porium sp y en 46% de las infecciones 50% (13/26) de éxito al final del trata-
ris, tinea cruris; pitiriasis versicolor y
por Fusarium sp al administrar vorico- miento (n= 5 respuesta completa; n= 8
onicomicosis. La ventaja principal de
nazol tras el fracaso o toxicidad grave respuesta parcial; n= 2 sin cambios, n=
la terbinafina se debe a un alto mar-
de otros antifúngicos7. 10 fracasos). Cuatro de los casos de
gen de seguridad en el hombre por-
Otro de los triazoles de segunda ge- éxito tenían enfermedad diseminada, y
que no tiene ningún efecto inhibitorio
neración es el posaconazol con buena 16 de los pacientes tratados eran
sobre el sistema del citocromo P-450;
actividad contra Cándida, Aspergillus, refractarios a los tratamientos conven-
debido a esto, comparada con los
Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioi- cionales y su respuesta fue de 43%. La
derivados azólicos, presenta un menor
des, Paracoccidioides y hongos dema- terapia fue primaria en 6 pacientes, potencial de interacción con otras dro-
tiáceos; zygomycetes y hongos del con 67% de respuesta11, 12, 13, 14, 15. gas. Los efectos adversos son leves o
orden Mucorales. Está indicado como moderados, transitorios, y se manifies-
El ravuconazol, pertenece también
terapia de salvataje en micosis con tan a nivel gastrointestinal o cutáneo
a este grupo, el que presenta eficacia
mala respuesta a otros antimicóticos (exantema o urticaria).
contra A. fumigatus, A. flavus y A.
(S. apiospermum); en infecciones gra-
terreus, candidiasis orofaríngea y eso- También se comercializa la butena-
ves del sistema nervioso central por
fágica onicomicosis y profilaxis de fina para el tratamiento tópico de der-
Cryptococcus, Histoplasma, Scedospo-
pacientes trasplantados. Se administra matomicosis superficiales: tinea pedis
rium, Aspergillus, Coccidioides ha pro-
por vía intravenosa y oral. Los estu- interdigital, tinea corporis y/o tinea
porcionado algunos resultados favora-
dios clínicos de esta droga son aún cruris por E. f loccosum, T. menta-
bles, pese a la baja concentración que
muy escasos. grophytes, T. rubrum y T. tonsurans.
alcanza en el LCR, cromoblastomico-
sis, micetomas maduromicósicos, feo- En fase de investigación está el al- La amorolfina es de uso tópico y
hifomicosis y fusariosis8, 9. Se lo usa por baconazol, un triazol de peso atómico resulta eficaz frente a dermatofitos,
vía oral, en dosis de 800 mg/día, divi- mediano que posee la propiedad de levaduras y mohos. Actúa interfiriendo
didos en 4 tomas. alcanzar 15% de la concentración la síntesis del ergosterol mediante la
En diferentes estudios presentados sérica en el líquido cefalorraquídeo lo inhibición de dos enzimas: delta 14
en los Congresos Interscience Con- hace candidato a tratar micosis del reductasa y delta 7,8 isomerasa. Está
ference on Antimicrobial Agents and SNC. In vitro es activo contra Cán- indicada en tinea unguium y onicomi-
Chemotherapy (ICAAC) 2003 y 2004 dida spp., Cryptococcus, A. fumiga- cosis por levaduras y mohos, se presen-
se ha constatado que posaconazol es tus, dermatofitos, Scedosporium proli- ta en solución al 5% (laca de uñas) y se
efectivo en pacientes HIV (+) con can- ficans y Scedosporium apiospermum. debe aplicar una o dos veces semana-
didiasis orofaríngea con éxito clínico y "In vivo" es eficaz contra candidiasis, les durante seis a doce meses. No se
micológico, y porcentaje de recaídas aspergilosis y scedosporiosis (frecuen- recomienda su utilización durante el
similar al del fluconazol10. Asimismo, te en inmunosuprimidos), tripanoso- embarazo; lactancia ni en niños.
alcanzó un 80% de éxito en la prime- miasis y meningitis criptococócica en
ra experiencia en candidiasis invasora animales. • Tiocarbamatos
(10 pacientes) y un 50% en 22 casos
de aspergilosis. En casos de fusariosis, Los tiocarbamatos tienen acción
en las que no había otra alternativa, • Alilaminas fungistática. El compuesto más conoci-
hubo 80% de éxito, y un 59% en 12 do es el tolnaftato que bloquea la sín-
casos de criptococosis11. Las alilaminas inhiben a la enzima tesis de ergosterol al inhibir la epoxi-
En una serie de 10 casos de infec- escualeno epoxidasa y disminuyen la dación del escualeno. Se emplea en el
ción del sistema nervioso central por concentración de ergosterol, aumen- tratamiento tópico de dermatomico-
Cryptococcus, Histoplasma, Scedos- tando los niveles de escualeno. Como sis, tiñas, intertrigos micóticos, vagini-
porium, Aspergillus, Coccidioides y consecuencia, aumenta la permeabili- tis micótica.

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✔ Antifúngicos que actúan en pacientes de menos de 80 kilos y No se recomienda la utilización de


sobre la pared de las células 70 mg en los que pesan más. La per- caspofungina durante el embarazo y
fúngicas fusión debe realizarse en 60 minutos lactancia.
y en diluyentes que no contengan glu- La eficacia y seguridad del acetato
cosa.
Los lipopéptidos actúan inhibiendo de caspofungina se evaluaron en un
la síntesis de glucanos a través de la La duración del tratamiento depen- estudio abierto, no comparativo, en 56
inactivación de la enzima 1,3-beta- derá de la respuesta clínica y micro- adultos inmunosuprimidos con aspergi-
glucano sintetasa, enzima responsa- biológica del paciente. Presenta una losis invasora documentada, refracta-
ble de formar este polímero de la glu- elevada unión a la albúmina plasmá- ria o que no toleraron las terapias
cosa que es esencial para la estruc- tica. Se distribuye ampliamente en el habituales17. Se indicó una dosis única
tura de la pared de la célula fúngica. hígado, el bazo y la pared intestinal y de 70 mg el primer día y luego 50 mg
La pared se debilita y se torna inca- escasamente en el LCR. Este agente diarios. Se reportó respuesta favorable
paz de soportar el estrés osmótico, está exento de nefrotoxicidad y no en el 41% de los 54 pacientes evalua-
por lo que la célula muere. requiere ajuste de dosis en presencia bles al final del tratamiento, versus 17%
de falla renal y no es dializable. En (35/206) de respuesta favorable
Pertenecen a este grupo las papula-
pacientes con insuficiencia hepática observada en un estudio control históri-
candinas, equinocandinas y los triter-
moderada la dosis máxima es de 35 co de pacientes tratados con terapia
penos glicosilados, productos natura-
mg/día, no se aconseja su empleo en estándar. De los 54 pacientes, en los
les derivados de los hongos, cuyo
la insuficiencia hepática grave16. cuales se dispuso de la información
efecto es fungicida. Estos agentes no
afectan a las células de mamíferos La caspofungina está indicada en final, 3 (5,6%) tuvieron una respuesta
porque carecen de las enzimas blan- las candidiasis orofaríngea y esofági- completa y 19 (35,2%) experimentaron
co de estos compuestos. cas que no responden al fluconazol; una respuesta parcial. La incidencia de
como terapia de rescate en adultos efectos adversos resultó menor al 4% y
con aspergilosis invasora refractaria a sólo se registró 1 suspensión. La infu-
• Equinocandinas tratamiento antifúngico convencional sión de acetado de caspofungina fue
o en quienes no toleran estos trata- bien tolerada en 97% de los pacientes.
Las equinocandinas inicialmente
recibieron el nombre de neumocandi- mientos y en la profilaxis antifúngica
Por su parte Mora-Duarte y col.
nas, por su actividad frente a Pneumo- de pacientes oncohematológicos o
efectuaron un estudio comparativo
cystis carinii. receptores de trasplantes.
aleatorizado con 224 pacientes que
Es un fármaco muy seguro en la sufrían candidiasis invasora (83%
La caspofungina es una equinocan- práctica clínica diaria. La incidencia candidemia y 10% peritonitis) entre
dina con actividad fungicida; activa general de efectos adversos es 13,8%, caspofungina 70 mg el 1º día 1 y
frente a Cándida spp, incluso cepas entre los cuales se enumeran la irrita- luego 50 mg/día y anfotericina B con-
resistentes a azoles y polienos; ción local en el sitio de infusión (16%); vencional a razón de 0,6 a 1,0 mg/kg
Aspergillus spp (en caso de aspergilo- fiebre, cefalea, flebitis, rash y eleva- /día, durante 14 días. Comprobaron
sis invasora refractaria o con intole- ción transitoria de enzimas hepáticas el éxito terapéutico en el 73% de los
rancia a otras terapias antifúngicas). (10%). pacientes tratados con caspofungina
Su eficacia disminuye frente a Histo- El potencial de interacción medica- vs el 61,7% en el grupo que recibió
plasma capsulatum, Coccidiodes mentosa es relevante; con ciclospori- anfotericina B7.
immitis y Blastomyces dermatitidis. Se na, rifampicina y tacrolimus se descri-
describe actividad "in vivo" contra be un 35% de incremento del área La micafungina ha sido reciente-
Pneumocystis carinii y P. jirovesi (fase bajo la curva. Administrado conjunta- mente licenciada para su uso en
quística). No es activo frente a C. mente con efavirenz, nevirapina, feni- humanos. Hasta el momento se la ha
neoformans, Fusarium spp. y Rhy- toína, dexametasona o carbamazepi- ensayado en candidiasis esofágica,
zopus spp.6 na se produce una reducción clínica- candidemia y candidiasis invasora
Se usa por vía intravenosa, se reco- mente significativa de la concentra- con buenos resultados y eficacia com-
mienda administrar el primer día una ción de caspofungina, por lo que se parable a las otras drogas, con la ven-
dosis de carga de 70 mg, seguida debe aumentar la dosis de manteni- taja de una mayor seguridad respecto
por dosis de mantenimiento de 50 mg miento del antifúngico a 70 mg/día. de la anfotericina B18, 19, 20, 21. En asper-

14 | Act Terap Dermatol | 2007 | 30


gilosis por Aspergillus fumigatus, A. ✔ Antifúngicos que actúan Es activa frente a Microsporum, Tri-
flavus, A. niger y A. terreus se han sobre el núcleo de la célula chophyton y Epidermophyton. Está
observado resultados relativamente indicada en las tineas del cuero cabe-
buenos, con alrededor de 60% de Las pirimidinas fluoradas actúan lludo, el cuerpo, las palmas, las plan-
éxito en enfermedad pulmonar inva- como antimetabolitos. La más conoci- tas y las uñas. La griseofulvina ha sido
sora, enfermedad pulmonar crónica da de este grupo es la fluocitosina o la droga de primera línea para el tra-
necrotizante y aspergiloma pulmonar. 5-fluorocitosina que inhibe el creci- tamiento de las dermatofitosis durante
Experiencias "in vitro" demuestran miento y reproducción de los hongos. muchos años. Sin embargo, compara-
actividad contra hongos dimorfos Este fármaco se convierte en 5-fluo- do con el itraconazol y la terbinafina,
(Histoplasma capsulatum, Blasto- rouracilo (5-FU), el cual es fosforila- es menos eficaz. Las ventajas de estos
myces dermatitidis y Coccidioides do e incorporado al ARN, convirtién- nuevos agentes sobre la griseofulvina
immitis) en especial frente a sus for- dose en un dexosinucleotido. Este se relacionan con su reducida toxici-
mas miceliales. compuesto inhibe a la timidilato sin- dad, la mayor eficacia y un trata-
tetasa e impide la síntesis de proteí- miento más corto2. En el 55% de los
En la actualidad existe la formula-
nas de la célula. pacientes se produce al inicio del tra-
ción endovenosa de 75 mg. En los
El espectro antifúngico es reducido. tamiento cefaleas, también ocurren
diferentes ensayos clínicos se han
Es activo frente a Cándida albicans y molestias gastrointestinales; síntomas
probado dosis elevadas de 200 mg al
Cryptococcus neoformans. Algunas neurológicos y reacciones de hiper-
día con excelente tolerancia y seguri-
cepas de Aspergillus, Penicillium y sensibilidad (urticaria, eritema multi-
dad. Sin embargo, todavía no está
zigomicetos pueden ser sensibles12. forme, enfermedad del suero y necro-
definida la dosis diaria recomenda-
Las dosis habituales son de 37,5 lisis epidérmica tóxica, y reacciones
da3.
mg/kg/6 h por vía oral. En casos de de fotosensibilidad). La griseofulvina
falla renal, con clearance de creatini- puede precipitar o agravar el lupus
También se han realizado estudios eritematoso sistémico y la porfiria
na de 20-40 ml/minuto, se recomien-
con anidulafungina, inicialmente aguda intermitente. Tiene interaccio-
da reducir la dosis a la mitad o dupli-
denominada como equinocandina V, nes con anticoagulantes, anticoncepti-
car el intervalo de administración.
y se ha constatado una potente activi- vos orales e hipoglucemiantes orales.
dad frente a Candida spp., As- Su toxicidad depende netamente de
Continúa siendo el tratamiento de
pergillus y es eficaz frente la forma su concentración. Pueden aparecer
elección en la tinea capitis por Mi-
quística y el trofozoito del Pneu- molestias gastrointestinales (náuseas,
crosporum canis.
vómitos y diarrea). Las reacciones ad-
mocystis carinii (en el ser humano P.
versas más graves son la leucopenia
jirovesi). En modelos animales ha sido
y trombocitopenia reversibles, que
muy activa en candidiasis esofágica
habitualmente son dosis dependientes ANTIFÚNGICO SISTÉMICO IDEAL24
por cepas de Candida resistentes a
y suelen aparecer a partir de la se-
los azoles, incluso superior a la anfo- ✓ Espectro amplio.
gunda semana de tratamiento. Tam-
tericina B, debido a sus elevadas con-
bién se describen toxicidad hepática, ✓ Fungicida a concentraciones
centraciones en saliva22.
eosinofilia y exantema. bajas.
Los estudios en candidiasis invaso-
La griseofulvina detiene el creci- ✓ Estable químicamente.
ra fueron exitosos y recientemente la
miento de la célula en la fase de mito-
FDA de EE.UU. ha licenciado esta ✓ Administrable por vía parente-
sis. Inicialmente se usaba para el con-
droga para ser empleada en esta ral y oral.
trol de plagas en agricultura, hasta
micosis.23. Se administra por vía que se comprobó experimentalmente ✓ No tóxico.
parenteral. No atraviesa la barrera su actividad sobre dermatofitos en
hematoencefálica y no requiere ajus- cobayos y se introdujo más tarde en ✓ Buena farmacocinética.
te en insuficiencia renal ni hepática, la medicina humana. Fue ampliamen- ✓ Efectivo en enfermos con inmu-
salvo en cuadros muy avanzados. te usada para reducir y erradicar las nosupresión grave.
Se emplean dosis diarias de 100 a grandes epidemias de tinea en
150 mg que se aplican por vía intra- Europa después de la Segunda ✓ Bajo costo económico.
venosa, en infusión durante una o Guerra Mundial24. Fue autorizada
dos horas. para el uso humano en 1958. Tabla IV

| Prof. Dr. M. Allevato y col. | 15


EDUCACIÓN CONTINUA

Las piridinonas actúan como fungis- por vía oral y tiene un buen perfil de dosporium prolificans o Fusarium sp y
táticos produciendo depleción de elec- seguridad, no interactúa con el citocro- zigomicetos; Trichosporon spp., Can-
trolitos y reducción en la síntesis de mo P450. Ejerce actividad primaria dida lusitaniae o Candida guillier-
ácidos nucleicos. En este grupo se contra Candida (C. glabrata y C. kru- mondii) y ciertos hongos dermatiáce-
incluye el ciclopiroxolamina, activo sei) y tiene cierta acción contra C. albi- os resistentes a anfotericina B5.
frente a dermatofitos y Candida. cans. Inactivo sobre C. parapsilosis y C. La anfotericina B ha sido desde su
Indicado en tinea corporis, tinea tropicalis. Se está utilizando en cepas desarrollo el patrón de oro, único fár-
pedis, tinea cruris, candidiasis cutá- resistentes a fluconazol: alternativa en maco activo disponible para tratar la
nea. En casos de onicomicosis se ha VIH positivos refractarios con candidia- mayoría de los casos graves. Sin
usado con éxito una solución de ciclo- sis recurrentes resistentes a anfotericina embargo, debido a la toxicidad de
pirox al 8%. B y a azoles. Parece tener un buen per- este fármaco, la industria farmacéuti-
fil de seguridad. Las dosis que se están ca ha desarrollado las nuevas formu-
administrando en los diferentes estu- laciones de anfotericina B. Actual-
Novedades (Tabla V)
dios oscilan 150 mg cada 12 h o 150 mente están disponibles una gran va-
Entre los antifúngicos del futuro mg cada 8 hs3. riedad de drogas como fluconazol,
mencionamos las nikkomicinas pro- Mycograb es un anticuerpo recombi- itraconazol; triazoles de segunda ge-
ducidas por fermentación de Strepto- nante humano contra la proteína de neración como posaconazol y vori-
myces. Estos agentes son antibióticos shock térmico de 90 kDa (HSP90) de la conazol, y equinocandinas como
usados como agrofungicidas. Inter- célula fúngica. Tiene efecto aditivo "in caspofungina, micafungina y anidu-
fieren la síntesis de quitina de la pared vitro" e "in vivo" con la anfotericina lafungina, algunos de ellos todavía no
celular mediante la inhibición de la B, pero no con las equinocandinas y los comercializados en nuestro medio.
quitinosintetasa. Su espectro antimicó- azoles. Ha mejorado la evolución de
tico no está totalmente definido pero candidiasis invasoras tratadas con Opciones a terapéuticas para la
se ha documentado su actividad con- anfotericina B y está siendo estudiado candidiasis invasora11:
tra dermatofitos y levaduras. Los estu- en criptococosis.
✓ anfotericina B desoxicolato (0,5-
dios "in vitro" e "in vivo" han demos-
0,7 mg/kg/día)
trado sinergismo significativo con
Infecciones fúngicas invasoras ✓ formulaciones lipídicas (3-5 mg/
varios azoles25.
kg/día)
Icofungipen, en fase de investigación La prevalencia de infecciones fúngi-
✓ fluconazol en dosis de 400 mg/día
II y III. Es un derivado sintético de la cis- cas invasoras va en aumento en
a 800 mg/día.
pentacina. No tiene resistencia cruzada pacientes críticos no neutropénicos de
✓ voriconazol (6 mg/kg cada 12
con otros antimicóticos. Se administra las Unidades de Cuidados Intensivos,
horas o 3 mg/kg cada 12 horas)
paralelamente al incremento del
✓ anfotericina B desoxicolato aso-
SIDA, el uso de quimioterapia intensi-
ciada a fluconazol
FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS va en pacientes oncohematológicos,
✓ anfotericina B asociada a fluo-
EN FASE DE INVESTIGACIÓN11 fármacos antirrechazo en pacientes citosina
receptores de trasplante; y la mayor
✓ nikkomicina Z; ✓ Itraconazol intravenoso, 200 mg
utilización de dispositivos intravascu- diarios, no disponible en la Ar-
✓ sordarinas, que son muy intere- lares. gentina.
santes; La candidiasis invasora es la infec-
✓ pradimicinas; ción más prevalente y presenta una Opciones terapéuticas para la
✓ dicationes aromáticos; tasa de mortalidad del 40%. Esta tasa aspergilosis invasora11:
es aún más elevada (80 %) en la ✓ Voriconazol.
✓ congéneres de anfotericina B,
aspergilosis invasora aguda.
como SPK-843; ✓ Anfotericina B desoxicolato.
En los últimos años se nota un creci- ✓ Anfotericina B en formulaciones
✓ anfotericina B cocleato;
miento de las infecciones causadas lipídicas.
✓ péptidos y por especies fúngicas resistentes a las ✓ Caspofungina.
✓ anticuerpos monoclonales. drogas antifúngicas más comúnmente ✓ Itraconazol (solución oral o IV).
empleadas (Cándida spp resistentes a ✓ Posaconazol (solución oral para
Tabla V fluconazol), hongos emergentes (Sce- profilaxis primaria). ‰

16 | Act Terap Dermatol | 2007 | 30


BIBLIOGRAFÍA

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1734. Cutánea Vol. 32, Núm. 6 · Noviembre - Diciembre 2004.

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EDUCACIÓN CONTINUA

Educación Continua
Autoevaluación*

Señale la respuesta correcta: c) su metabolismo es hepático a través 10. Opciones terapéuticas para la
de la vía del citocromo P450 aspergilosis invasora:
1. Los antifúngicos polienos son: d) su efecto adverso más frecuente es a) voriconazol
a) nistatina trastorno de la visión b) caspofungina
b) anfotericina B e) todas son correctas c) posaconazol
c) natamicina f) todas son correctas menos b d) todas son correctas
d) naftifina
e) todas son correctas 6. Los antifúngicos alilaminas son:
Señale Falso (F) o Verdadero (V)
f) sólo son correctas a, b y c a) amorolfina
b) terbinafina
2. Pertenece/n a los azoles: 11. Los primeros antifúngicos datan
c) butenafina
a) ketoconazol del 1900, cuando se empleó el
d) todas son correctas yoduro de potasio para la esporo-
b) miconazol
e) sólo son correctas b y d tricosis.
c) clotrimazol
d) todas son correctas F V
7. Pertenece/n al grupo de los li-
e) sólo son correctas b y c
popéptidos:
12. El ungüento de Whitfield está com-
a) equinocandinas
3. Los triazoles son: puesto por ácido benzoico y ácido
a) itraconazol b) papulocandinas salicílico.
b) voriconazol c) triterpenos glicosilados F V
c) posaconazol d) todas son correctas
d) todas son correctas 13. Las pirimidinas fluoradas son an-
e) ninguna es correcta 8. Fármacos antifúngicos en fase de
tifúngicos que actúan sobre el
investigación:
núcleo de la célula del hongo.
4. Los antifúngicos que actúan sobre la a) nikkomicina Z
F V
membrana citoplasmática son: b) pradimicinas
a) polienos c) sordarinas
b) azoles 14. La griseofulvina continúa siendo el
d) todas son correctas
c) tiocarbamatos tratamiento de elección en tinea
d) todas son correctas capitis microspórica.
9. Opciones terapéuticas para la can-
didiasis invasora: F V
5. El voriconazol: a) anfotericina b desoxicolato
a) es un derivado de fluconazol b) voriconazol 15. La ciclopiroxolamina es una piri-
b) está disponible para administración c) itraconazol EV dinona.
oral y endovenosa d) todas son correctas F V

* Las respuestas serán publicadas en el próximo número

18 | Act Terap Dermatol | 2007 | 30


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Autoevaluación

RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR

Terapia fotodinámica (2da. Parte)


Prof. Dr. M. A. Allevato
Act. Terap. Dermatol., 2006; 29: 374

1. e 7. d
2. d 8. d
3. d 9. V
4. d 10.V
5. d 11.V
6. d

E l fracaso es la oportunidad de empezar


de nuevo más inteligentemente.
H. FORD

| Prof. Dr. M. Allevato y col. | 19