El Uso de Fluoroquinolonas en Pediatría

Introducción

La primera quinolona, ácido nalidíxico, fue desarrollado en la década de 1960 y fue utilizado en la
terapéutica pediátrica sin restricciones. Como consecuencia de su amplio espectro antibiótico (incluyendo
anti-micobacterias) y un excelente perfil de seguridad, hubo una considerable esperanza y la expectativa
de que esta clase de antibióticos encontraría un lugar importante en terapéutica pediátrica. Sin embargo,
los informes de la lesión asociada a quinolonas en articulaciones que soportan peso de los animales
jóvenes resultaron no sólo en una aparente contraindicación para su uso en lactantes y niños humanos,
sino también, su desarrollo formal por parte de las compañías farmacéuticas para su uso en pediatría. Si
bien esta situación se debió a una verdadera preocupación por la seguridad aparentemente apoyada por
los resultados experimentales relevantes, sirvió inicialmente para eliminar una clase potencialmente útil
de agentes antimicrobianos de uso pediátrico.

A pesar de las preocupaciones asociadas con el uso de fluoroquinolonas en niños, las

características favorables de esta clase de fármacos (por ejemplo., Excelente biodisponibilidad oral y la
penetración en el tejido, de amplio espectro antimicrobiano, bien caracterizados, y las relaciones de
concentración-efecto predecible y baja incidencia relativa de aparición de resistencia microbiana ) dio
lugar a su creciente uso en lactantes y niños; inicialmente como opciones secundarias o terciarias
antimicrobianos y tres décadas después, como un potencial de primera modalidad línea de tratamiento
recomendado en compendios pediátrica estándar que se utiliza en todo el mundo.

Por ejemplo, las anteriores recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría (Libro Rojo,
28ª edición, la Academia Americana de Pediatría, 2009) indican que las fluoroquinolonas pueden ser útiles
para el tratamiento de infecciones en pacientes pediátricos donde ningún otro agente oral (apropiado)
está disponible, la infección es causada por un patógeno multirresistente (tales como Pseudomonas sp. y
las cepas de Mycobacterium) o tratamiento oral prolongada de las infecciones gramnegativas bacterianas
(por ejemplo., la osteomielitis crónica, exacerbaciones en pacientes con fibrosis quística, infecciones en
pacientes inmunocomprometidos). En consecuencia, parece que hay ahora un lugar real en el arsenal
terapéutico pediátrico para esta clase de agentes antimicrobianos. Sin embargo, una advertencia
primordial para su uso en niños sigue implicar una evaluación crítica del riesgo frente a beneficio en datos
de eventos adversos derivados de los modelos animales pueden no ser completamente extrapolados con
precisión a los seres humanos en desarrollo.

Farmacología Clínica

Las fluoroquinolonas son una clase de antimicrobianos que se dirigen selectivamente la acción de la
topoisomerasa II y IV de las bacterias. La inhibición de la actividad de estas enzimas desactiva la replicación
del ADN que a su vez, inhibe la replicación bacteriana. En la actualidad, existen cuatro generaciones de
antibióticos fluoroquinolonas como se ilustra en la siguiente tabla:

Primera Generación Ácido Nalidíxico

Segunda Generación Ciprofloxacina, levofloxacina, enoxacina, floxacina, ofloxacina,
lomefloxacina, la norfloxacina
Tercera Generación Gatifloxacina, gemifloxacina, grep ofloxacina, esparfloxacino
Cuarta Generación Moxifloxacina, trovafloxacina
 De estos agentes, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina son los más
ampliamente utilizados. El mecanismo de acción de las fluoroquinolonas transmite actividad que es de
naturaleza bactericida. Tienen actividad contra una amplia gama de organismos gram positivos y
negativos. Los fármacos de esta clase son uniformemente activa contra las enterobacterias, y muchas
cepas de Listeria, clamidia, y micobacterias. Las nuevas quinolonas han mejorado la actividad contra
estafilococos, estreptococos y anaerobios. En general, los compuestos de generaciones anteriores tienen
una mayor actividad frente a bacterias gram negativas y reducen su gram positivo. Lo contrario es cierto
con la 3ª y 4ª generación fluoroquinolonas que demuestran un espectro ampliado contra organismos
gram positivos. En lo que respecta a su actividad frente a Mycobacterium tuberculosis, la moxifloxacina y
gatifloxacina demostrar más potente actividad in vitro que el ciprofloxacina o levofloxacina.

Un mayor uso de las fluoroquinolonas trae consigo el aumento de la preocupación por el

desarrollo de la resistencia microbiana. Existen varios mecanismos potenciales para el desarrollo de la
resistencia. Estos incluyen el desarrollo de mutaciones en los genes que codifican la topoisomerasa
bacteriana II y IV (que dan como resultado una afinidad de unión alterada del fármaco y acción reducido)
y el desarrollo de transportadores de salida bacterianas (que reducen la exposición al fármaco
intracelular). Un plásmido que lleva el gen qnr También se ha descubierto que conduce a un mecanismo
inherente de la resistencia.

Al igual que con la mayoría de los agentes antimicrobianos, un determinante principal de la

eficacia de las fluoroquinolonas reside en la obtención de una exposición suficiente del patógeno infractor
a la droga durante un tiempo suficiente para que tenga sus efectos biológicos intrínsecos. Por lo tanto, la
aplicación de principios farmacodinámicos (por ejemplo., La relación entre la actividad intrínseca de
drogas, alcanzó el perfil concentración-tiempo y factores del huésped) se ha convertido en una
herramienta importante en la selección de antibióticos. Esto es especialmente cierto para las
fluoroquinolonas como se refleja en los estudios in vivo que han examinado la relación dosis-respuesta
utilizando el sustituto farmacodinámica de la ración del área bajo la concentración de plasma frente a la
curva de tiempo (AUC, un parámetro que refleja la exposición sistémica general) y la concentración
mínima inhibitoria (MIC).

La farmacocinética de muchos de los antibióticos fluoroquinolonas disponibles se han

caracterizado previamente en ambas poblaciones de pacientes pediátricos y adultos. Como clase, estos
agentes son rápidamente absorbidos desde el intestino delgado y su biodisponibilidad es bastante alto,
que van desde 70 a 95%. Las concentraciones plasmáticas máximas de agentes de generación posteriores
(por ejemplo., gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina) se alcanzan generalmente entre una y dos horas
después de la administración oral y no aparece su biodisponibilidad para ser notablemente afectada por
la ingestión simultánea de comida. Ellos demuestran relativamente baja unión a proteínas plasmáticas
circulantes y como resultado de su excelente penetración en el tejido, tienen volúmenes aparentes de
distribución que superan con creces el espacio total de agua corporal. La biotransformación de las
fluoroquinolonas es drogodependiente con muchos de los compuestos de primera generación (por
ejemplo., Ciprofloxacino) que se metaboliza ampliamente en el hígado en comparación con los
compuestos generación posterior (por ejemplo., Levofloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina) que se
excreta principalmente inalterada en el orina. En comparación con los compuestos de primera generación,
las fluoroquinolonas más nuevas (es decir, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina)
tienen generalmente más larga media de eliminación vive 16 que facilita el uso de intervalos de
dosificación más largo.
 Como resultado directo de su uso relativamente restringido en pacientes pediátricos, hay una
relativa escasez de datos farmacocinéticos de las fluoroquinolonas generan a partir de poblaciones de
recién nacidos y niños con la excepción de los estudios realizados en pacientes con fibrosis quística. Una
revisión anterior en relación con la farmacología clínica de las fluoroquinolonas en pacientes pediátricos
ha denotado que el aclaramiento sistémico de fármacos dentro de esta clase se puede incrementar en los
niños pequeños. Este fenómeno parece ser bastante compuesto dependiente. Como revisado por
Algasham y Nahata, la vida media de eliminación media de ciprofloxacino en niños parece ser más corto
que en estudios realizados en los adultos y, en consecuencia, con el apoyo de una necesidad de una
dosificación tres veces al día. Por el contrario, se ha informado de la vida media de eliminación de
ciprofloxacino en los bebés que se prolongue en relación con los datos de los niños mayores y se asocia
con una AUC plasmática superior (es decir., Una mayor exposición sistémica de una dosis determinada,
que infiere reduce el aclaramiento plasmático). Además, se ha informado la biodisponibilidad oral de
ciprofloxacino en los niños más pequeños que ser reducidos en comparación con los niños mayores y
adultos jóvenes.

Similar a la ciprofloxacina, la farmacocinética de levofloxacino parece ser dependiente de la edad.

Como se informó por Chien, et al., La eliminación de levofloxacino en niños de cinco años y más jóvenes
parecía ser significativamente diferentes de los valores obtenidos en los niños mayores y a partir de datos
históricos generados en una cohorte de adultos.

La diferencia de casi dos veces en el aclaramiento de levofloxacina observado en este estudio

entre los lactantes y niños menores de cinco años y los >12 años de edad llevó a los autores a recomendar
una dosis de 10 mg / kg cada 12 horas para lactantes y niños de corta edad (como en oposición a una dosis
de 10 mg / kg al día para adolescentes y adultos) a fin de permitir el logro de una exposición sistémica
probabilidades de producir efecto antimicrobiano deseado. Por último, este estudio informó de la
concentración plasmática frente similares perfiles de tiempo para la levofloxacina en los niños que
recibieron dosis orales e intravenosos de la droga que sugería una excelente biodisponibilidad oral de la
formulación líquida en pacientes pediátricos.

En contraste con los datos anteriores sobre la ciprofloxacina y la levofloxacina, gatifloxacina no

parecen tener farmacocinética dependientes de la edad. Los datos de este estudio apoyaron una
recomendación para la dosificación gatifloxacina de 10 mg / kg cada 24 horas, tanto en lactantes y niños
para alcanzar exposiciones sistémicas potencialmente terapéuticos.

Datos sobre la seguridad y el uso de fluoroquinolonas en niños

Poco después se introdujo la primera generación de quinolonas, los estudios preclínicos en

animales de experimentación (perros beagle) demostraron daño al cartílago articular en las articulaciones
que soportan peso. Este efecto adverso continúa limitando el uso general de las fluoroquinolonas en
pacientes pediátricos como consecuencia de una preocupación de que efectos similares (por ejemplo.,
Daño al cartílago de crecimiento) pueden ocurrir en niños en crecimiento. Los informes de casos de
tendinitis y ruptura del tendón también se han reportado en asociación con el uso de fluoroquinolonas.

Los trastornos de los tendones asociados fluoroquinolonas son más probables que ocurran en los
ancianos (> 60 años de edad) con el tendón de Aquiles como el sitio más comúnmente afectado. El tiempo
de aparición de los síntomas del tendón después del inicio del tratamiento por lo general se desarrolla
durante las primeras 1-2 semanas después del inicio del tratamiento, mientras que la ruptura del tendón
se produce dentro de 2-3 semanas. En un estudio de casos y controles por van der Linden et al, se encontró
que el riesgo de trastornos de los tendones de Aquiles asociados con la exposición fluoroquinolona a ser
relativamente poco frecuente, con un exceso de riesgo global de 3,2 casos por cada 1000 pacientes. El
uso concomitante de corticosteroides parece aumentar sustancialmente el riesgo.

Una revisión de la literatura revela varios estudios retrospectivos grandes, que evaluaron los
eventos adversos observados con el uso de fluoroquinolonas en niños. Chuen realizó un estudio
retrospectivo, observacional para evaluar la incidencia y el riesgo relativo de tendón o de articulaciones
que se produjo tras el uso de ofloxacino, levofloxacino y ciprofloxacino. Este estudio incluyó mayor que
6000 niños <19 años de edad con antecedentes de exposición fluoroquinolona y un "grupo de control" de
los niños expuestos a la azitromicina, un antibiótico macrólido que no tiene efectos conocidos sobre el
cartílago, los tendones o articulaciones. Se encontró que el riesgo calculado para tendón o trastornos de
la articulación no ser diferente en los niños tratados con fluoroquinolonas en comparación con los
azitromicina prescrito.

Los resultados reportados en un estudio multicéntrico, observacional, de cohorte realizado en

Francia, que comparó los posibles eventos adversos en una población pediátrica de 276 pacientes
pediátricos que recibieron fluoroquinolonas y 249 pacientes de "control" que recibieron un
antimicrobiano que no sea una fluoroquinolona. Aunque a corto plazo posibles eventos adversos
ocurrieron con mayor frecuencia en asociación con el tratamiento fluoroquinolona, todos los eventos
fueron transitorios y no se observaron lesiones musculoesqueléticas graves o persistentes. El evento
adverso más común potencial implicado el tracto gastrointestinal seguido por el sistema músculo-
esquelético, la piel y el sistema nervioso central. En esta cohorte de pacientes, los eventos adversos
musculoesqueléticos se asocian más frecuentemente con ofloxacina (18,2%) que con la ciprofloxacina
(3,3%). Un estudio comparativo de levofloxacino en el tratamiento de niños con neumonía adquirida en
la comunidad demostró tasas de curación y perfiles de seguridad que fueron comparables a los de otros
antibióticos utilizados en el estudio.

Noel, et al. examinado el perfil de seguridad comparativo de levofloxacino en una cohorte de

2.523 niños tratados con el fármaco a partir de tres grandes ensayos de eficacia en múltiples centros. Los
informes espontáneos (no ciego) de uno o más eventos músculo-esqueléticos (artritis, artralgias,
tendinitis, modo de andar anormal) dentro de los sesenta días de iniciar el tratamiento fueron mayores
en los niños tratados con levofloxacino en comparación con los tratados con antibióticos no
fluoroquinolonas. La mayoría de los trastornos músculo-esqueléticos fueron reportados episodios de
artralgias en articulaciones que soportan peso. Cinco participantes del grupo de levofloxacino que tenía
molestias musculoesqueléticas o bien se sometieron a TC o RM, que no reveló anormalidades
estructurales aparentes. A su vez, los datos no revelaron una asociación con anomalías en las
articulaciones a largo plazo o deterioro en el crecimiento y la exposición levofloxacino.

Otras toxicidades relativamente raros pero graves se han asociado con el uso de fluoroquinolonas
incluyen: prolongación del intervalo QT, fotosensibilidad, e insuficiencia hepática aguda. La frecuencia de
su aparición en pacientes pediátricos sólo puede inferirse a partir de informes espontáneos que emanan
del uso de dichos agentes en los adultos.

Terapia para las fluoroquinolonas en pediatría

 A pesar de las preocupaciones de los posibles efectos adversos, las fluoroquinolonas se utilizan
en bebés y niños. En 2002, había aproximadamente 520.000 recetas de fluoroquinolona escritos en los
EE.UU. Más de 13.000 de esas recetas fueron escritas para niños de 2 a 6 años de edad y casi 3000 fueron
escritos para los niños menores de 2 años de edad. En la mayoría de los casos, el uso de fluoroquinolonas
en pacientes pediátricos se limita a los entornos clínicos específicos en sus atributos farmacológicos son
sentidas por el prescriptor para superar los riesgos potenciales para los eventos adversos asociados con
las drogas. Ejemplos de situaciones clínicas en las que estos fármacos se sentía de tener utilidad incluyen
las exacerbaciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística, infecciones asociadas con anomalías
urogenitales complicados, los pacientes inmunodeprimidos, aquellos con enfermedades diarreicas
infecciosas y los pacientes que desarrollan infecciones secundarias para los organismos resistentes a
múltiples fármacos.

Unos lineamientos del tratamiento más detallado de uso de fluoroquinolonas en pediatría ha sido
proporcionado por la Academia Americana de Pediatría a través de una declaración de política publicada
el que se recomienda que su uso se limitará a lo siguiente:

1) La exposición al aerosol Bacillus anthracis.

2) Infecciones del tracto urinario causadas por Pseudomonas aeruginosa u otro, bacterias gram-
negativas resistentes a múltiples fármacos.
3) Otitis media supurativa crónica o la otitis externa maligna causada por Pseudomonas aeruginosa.
4) Osteomielitis u osteocondritis causada por Pseudomonas aeruginosa.
5) Exacerbación de la enfermedad pulmonar en pacientes con fibrosis quística que tienen la
colonización con Pseudomonas aeruginosa y pueden ser tratados de forma ambulatoria.
6) Infecciones por micobacterias causadas por cepas que son proclives a las fluoroquinolonas.
7) Infecciones bacterianas Gram-negativas en huéspedes inmunocomprometidos, en las que se
desea o resistencia a la terapia oral de agentes alternativos está presente.
8) Infección del tracto gastrointestinal provocado por especies de Shigella resistentes a múltiples
fármacos, especies de Salmonella, Vibrio cholerae, o Campylobacter jejuni.
9) Documentaron la septicemia bacteriana o meningitis causada por microorganismos con
resistencia in vitro a los agentes autorizados o en inmunodeprimidos y niños en los que la terapia
parenteral con otra terapia antimicrobiana apropiada ha fracasado.
10) Las infecciones graves atribuibles al agente patógeno (s) fluoroquinolonas susceptibles en niños
con alergia grave a los agentes alternativos.

El uso clínico de las fluoroquinolonas en niños ha sido revisado por Al Ghasham y Hinata. Como se
indica en la tabla de abajo, hay una amplia evidencia para apoyar la utilidad de ciprofloxacino en el
tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas en pacientes con fibrosis quística en que el
tratamiento se ha asociado con mejores resultados clínicos. También parece haber un papel para esta
droga como parte de la terapia de mantenimiento de pacientes en particular esta población.

Varios estudios de eficacia de las fluoroquinolonas también se han realizado en niños con infecciones
gastrointestinales causadas por la salmonelosis y shigelosis resistente a múltiples fármacos. En conjunto,
los datos de resultados clínicos revelan una muy alta tasa de curación sin el riesgo de recaída.

Las fluoroquinolonas penetran bien en el líquido cefalorraquídeo, donde la concentración puede

ser superior al 50% de la concentración plasmática del fármaco correspondiente. Esta propiedad
farmacocinética además del amplio espectro de actividad antimicrobiana se ha traducido en el uso de
estos agentes para el tratamiento de meningitis causadas por patógenos susceptibles. Si bien los datos de
resultado para esta indicación terapéutica potencial se limitan, hay informes de casos de tratamiento
eficaz de la meningitis con fluoroquinolonas por vía intravenosa en pacientes pediátricos. También se ha
demostrado que una sola dosis de ciprofloxacina oral puede erradicar con éxito el transporte nasofaríngeo
de Neisseria meningitidis para prevenir el desarrollo de la enfermedad meningocócica.

Las fluoroquinolonas continúan siendo evaluados como una opción de tratamiento en el contexto
de la tuberculosis (TB) dada la prevalencia de la enfermedad, su mortalidad asociada y el hecho de que la
resistencia a primera línea de medicamentos anti-micobacterianas es habitual. Además, dado que el
desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de TB es lento, medicamentos establecidos tales como
los fluoroquinolonas se están revisando como posibles opciones terapéuticas.

En la actualidad, las fluoroquinolonas son registrados como agentes de segunda línea para el
tratamiento de la tuberculosis. La moxifloxacina y gatifloxacina tienen los países de ingresos medios bajos
y han mostrado la mayor actividad bactericida contra M. tuberculosis. El potencial de la moxifloxacina y
gatifloxacina para acortar el tratamiento de TB está siendo investigado actualmente en ensayos clínicos.

Una evaluación del tratamiento de la tuberculosis resistente a los fármacos demostró que un
programa de gestión agresiva y completa puede curar más del 60% de los pacientes con tuberculosis
resistente a fármacos que no están infectadas por VIH pero que habían recibido tratamientos previos
fallidos contra la tuberculosis. Como recientemente revisado por Mitnick, et al. Las fluoroquinolonas (y
en particular, moxifloxacino y levofloxacino) tienen un importante papel terapéutico en el tratamiento de
la tuberculosis resistente a múltiples fármacos. Si bien no está limitado datos de eficacia in vivo que
caracteriza la utilidad de esta clase de antimicrobianos como el tratamiento de la tuberculosis segunda
línea, un pequeño ensayo prospectivo, aleatorizado de moxifloxacino en exhibido actividad bactericida
que era comparable a la de la isoniazida como se evalúa por una reducción de mycobacterium en el esputo
después de la terapia.

Lugares potenciales en Pediatría para fluoroquinolonas

En general, las fluoroquinolonas siguen siendo una clase atractiva de antimicrobianos debido a su
amplia disponibilidad, características farmacocinéticas deseables (por ejemplo., La disponibilidad de
formulaciones que permiten dosificación flexible, precisa en todo el espectro de edad pediátrica, bueno
y predecible absorción oral, extensa penetración en el tejido) , su amplio espectro antimicrobiano
(incluida la eficacia contra los organismos resistentes a múltiples fármacos) y su excelente perfil de
seguridad en general. Estudios retrospectivos grandes como se mencionó anteriormente han demostrado
eficacia y seguridad con los eventos adversos documentados ser reversible con el cese de la droga.

Aunque persiste la preocupación sobre el potencial de efectos adversos cartilaginosos en el niño

pequeño, los estudios recientes no han mostrado un aumento significativo en el riesgo para los niños que
son tratados con fluoroquinolonas. Como se indica más arriba, la evaluación completa de la participación
conjunta de las fluoroquinolonas asociado ha sido difícil de abordar, dado que los informes espontáneos
han sido por lo general sin subjetiva de biopsia o de imagen de datos disponibles para confirmar la lesión
estructural. Además, no se han realizado ensayos de control aleatorios grandes en los niños que serían
necesarios para evaluar críticamente la seguridad de las fluoroquinolonas en pacientes pediátricos.
 En un comentario publicado en The Pediatric Infectious Disease Journal, el Prof. Urs Schaad
declaró que "la tríada de la toxicidad temido artrópodos, con peligro de explosión resistencia bacteriana
y enormes necesidades en relación con un estudio adecuado y el control posterior a la comercialización
hace que sea poco probable que alguna vez se recomiendan las fluoroquinolonas para las infecciones
comunes en los niños. "Tal afirmación podría ciertamente ser válido para países desarrollados, donde los
agentes antimicrobianos alternativos, muchos de ellos más bien estudiado en los niños que en las
fluoroquinolonas, están ampliamente disponibles para su consideración como tratamiento de primera
línea para las enfermedades infecciosas comunes en la infancia. Por el contrario, para las zonas del mundo
con recursos médicos restringidos, las fluoroquinolonas ofrecen una alternativa atractiva para el
tratamiento de infecciones graves, especialmente cuando las situaciones o bien la administración
parenteral de fármacos impedir o hacen que sea extremadamente difícil proporcionar. Esto es
especialmente cierto para las infecciones que no han respondido al tratamiento convencional (por
ejemplo, los pacientes con la enfermedad del VIH y el compromiso inmunológico asociado) y para las
causadas por patógenos donde la resistencia a múltiples fármacos es un problema común (por ejemplo,
tuberculosis).

Aunque más datos de ensayos controlados para definir aún más el perfil de eficacia y seguridad
de esta clase de fármacos en pacientes pediátricos son deseables, la información existente es suficiente
para apoyar a su selección y el desarrollo de paradigmas apropiados para su uso en lactantes y niños. Se
recomienda en general una amplia disponibilidad de las fluoroquinolonas para el uso en pacientes
pediátricos guiadas por razón médica clara y, junto con la monitorización terapéutica cuidadosa. Esto
resultará en un armementarium terapéutico apropiadamente ampliado para pacientes pediátricos
capaces de mejorar significativamente el resultado para las personas con infecciones potencialmente
treatening.

Aunque más datos de ensayos controlados para definir aún más el perfil de eficacia y seguridad
de esta clase de fármacos en pacientes pediátricos son deseables, la información existente es suficiente
para apoyar a su selección y el desarrollo de paradigmas apropiados para su uso en lactantes y niños. Se
recomienda en general una amplia disponibilidad de las fluoroquinolonas para el uso en pacientes
pediátricos guiadas por razón médica clara y, junto con la monitorización terapéutica cuidadosa. Esto
resultará en un armementarium terapéutico apropiadamente ampliado para pacientes pediátricos
capaces de mejorar significativamente el resultado para las personas con infecciones que amenazan la
vida.