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ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México
Garzón S., María de Lourdes; Vázquez R., María Luisa; Villafuerte R., Leopoldo; García F., Beatriz;
Hernández L., Alejandra
Efecto de los componentes de la formulación en las propiedades de las nanopartículas lipídicas
sólidas
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 40, núm. 2, abril-junio, 2009, pp. 26-40
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México
Revisión Bibliográfica
María de Lourdes Garzón S.a, María Luisa Vázquez R.a, Leopoldo Villafuerte R.b,
Beatriz García F.a, Alejandra Hernández L.a
Resumen
La importancia de las nanopartículas lipídicas sólidas se ha incrementado recientemente debido a las ventajas que presentan
en comparación con las formas de dosificación tradicionales como las emulsiones y suspensiones. Estas nanopartículas se ob-
tienen a partir de lípidos sólidos y lípidos líquidos, ajustados en una disposición molecular específica que permite modular la
liberación de los fármacos. La naturaleza y concentración de los lípidos, emulsificantes, co-emulsificantes y ligandos de locali-
zación, determinan las características de las nanopartículas, tales como: su capacidad de carga, eficiencia de carga, estabilidad
y ubicación biológica. En este trabajo se presentan algunos aspectos publicados recientemente en la literatura farmacéutica,
relacionados con el impacto de la formulación en las características de las nanopartículas sólidas lipídicas, con el propósito de
que sirvan de guía en el desarrollo de nuevas formas farmacéuticas.
Abstract
The solid lipid nanoparticles importance has been increasing in recent years, owing to their advantages over traditional dosa-
ge forms such as emulsions and suspensions. These nanoparticles are obtained from solid lipids and liquid lipids adjusted to
certain specific molecular configurations that modulate the drug release characteristics. The nature and proportion of the li-
pids, emulsifiers, co-emulsifiers and targeting moieties determine the properties of the nanoparticles, properties such as the
drug load, drug encapsulation efficiency, stability and biological targeting. Some of the relevant formulation topics published
recently in the pharmaceutical literature is presented here with the aim to keep them in mind when developing new dosage
forms containing solid lipid nanoparticles.
Palabras clave: nanopartículas lipídicas sólidas, perfil de libe- Keywords: solid lipid nanoparticles, release profile, lipids,
ración, lípidos, emulsificantes, co-emulsificantes, carga de fár- emulsifiers, co-emulsifiers, drug load, encapsulation efficien-
macos, eficiencia de encapsulación, estabilidad. cy, stability.
Correspondencia:
María de Lourdes Garzón Serra Fecha de recepción: 14 de abril de 2008
Departamento de Sistemas Biológicos, Fecha de recepción de modificaciones: 4 de mayo de 2009
Universidad Autónoma Metropolitana. Fecha de aceptación: 18 de mayo de 2009
Calzada del Hueso No. 1100, Col. Villa Quietud,
C. P. 04960, D. F. México.
e-mail: lgarzon@correo.xoc.uam.mx
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Introducción deben optimizarse con el fin de obtener el tamaño de partícula,
eficiencia de encapsulamiento, disponibilidad biológica y estabi-
En los últimos 10 años se han elaborado nanopartículas sólidas lidad deseadas. Por ejemplo, recientemente se han desarrollado
estructuradas conocidas como nanopartículas sólidas lipídicas SLN con carga superficial positiva usados como transportado-
(SLN) y transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC), res alternos para el suministro de ADN no viral, debido a las
constituidas a base de mezclas de lípidos que adquieren una dis- ventajas tecnológicas que tienen estos vectores, sobre otros uti-
posición molecular específica, principalmente por efecto de los lizados en terapia génica dirigida a receptores específicos. Las
tensoactivos presentes en la formulación, y cuya finalidad es la SLN catiónicas forman complejos con el ADN que lo protegen
de modular la liberación del principio activo. de otras moléculas del medio y contra la digestión provocada
por las ADNasas.5,6
Entre los materiales que se utilizan para la preparación de las SLN
existe una gran cantidad de sustancias lipídicas y emulsificantes El presente trabajo es parte de una serie en la que se revisan los
con la categoría de GRAS (Generalmente Reconocidos como Se- aspectos más importantes de la producción y uso de las nanopar-
guros) o con un status regulatorio de aceptado, que pueden ser uti- tículas lipídicas de aplicación farmacéutica. Tiene por objetivo
lizados en la elaboración de sistemas trasportadores de fármacos presentar la información más relevante publicada recientemente,
destinados a la administración oral, parenteral y dérmica. sobre los efectos de la formulación en las características físicas
y fisicoquímicas de las NL, lo que facilitará la selección de los
La combinación de las características de los ácidos grasos na- componentes adecuados para la elaboración de nanopartículas
turales con las de muchos lípidos sintéticos, podría mejorar el lipídicas sólidas con propiedades farmacéuticas específicas.
funcionamiento de las matrices lipídicas nanoestructuradas di-
señadas a la medida, con objeto de controlar sus propiedades de Efecto del tipo de los lípidos en las características de las
liberación. Se ha observado que los triglicéridos de cadenas me- nanopartículas lipídicas
dianas tienen la capacidad de remplazar aleatoriamente hasta La mayor parte de los lípidos usados en las formulaciones de
un 16% de la estructura sólida creada por otros lípidos, forman- nanopartículas lipídicas (NL) son sintéticos. El uso de lípidos
do gotas en el interior de los NLC. Los ácidos grasos naturales fisiológicos es recomendable ya que disminuyen el potencial de
constituidos por cadenas de C14 a C24, se pueden utilizar con daño agudo y crónico inherente a su uso terapéutico. Las grasas
este fin, y aunque podrían incrementar los niveles de colesterol sólidas usadas con este propósito generalmente caen en las si-
sérico, se prefieren por mostrar mejor tolerancia.1 guientes categorías: triglicéridos (triestearina), glicéridos parcia-
les (monoestearato de glicerilo), ácidos grasos (ácido esteárico),
Los lípidos líquidos tienen mayor capacidad para solubilizar esteroides (colesterol) y ceras (palmitato de cetilo). En la Tabla
fármacos que los lípidos sólidos, lo que hace que los NLC pre- 1 se observa un listado de sustancias oleosas y tensoactivos co-
senten mayor capacidad de incorporación del fármaco y mejor merciales, comúnmente utilizadas en la obtención de NL.
control de liberación que las SLN. Hay autores que consideran
que las dispersiones de NLC no presentan ninguna ventaja so- Las SLN elaboradas con solo una clase de triglicéridos como la
bre las nanoemulsiones convencionales, debido a la alta proba- tripalmitina, presentan una capacidad de carga limitada y pue-
bilidad de que el aceite y el fármaco incorporados a la matriz den ocasionar la expulsión del fármaco del interior de la partí-
lipídica, sean expulsados de la masa del lípido sólido durante el cula, durante el almacenamiento. El uso de grasas duras como
enfriamiento y la cristalización.2,3 los glicéridos complejos, facilita la incorporación de los fármacos
lipofílicos; sin embargo, estas SLN tienen la tendencia a perma-
La naturaleza y concentración de los tensoactivos o emulsifi- necer como una masa super-enfriada produciendo emulsiones
cantes tienen gran impacto en las propiedades físicas de las na- más que suspensiones sólidas. Esta condición en la estructura
nopartículas lipídicas (SLN y/o NLC), tales como tamaño de lipídica modifica la inmovilización de los fármacos que consti-
partícula y potencial zeta, en su estabilidad química y en sus tuyen la carga, y dado que estas partículas solidifican a tempe-
propiedades biofarmacéuticas. Por lo anterior, y porque mu- ratura ambiente y se funden a la temperatura corporal, no serían
chos de ellos son poco tolerados por el ser humano, deben ser adecuadas para la liberación controlada.7
seleccionados cuidadosamente. En general, la combinación de
emulsificantes es más eficiente para prevenir la aglomeración El desarrollo del proceso de elaboración de las NL comienza
de las partículas y retarda el tiempo de aparición de las transi- con la selección de un lípido que forme una matriz apropiada,
ciones polimórficas de los triglicéridos que conforman la ma- con una temperatura de fusión que no afecte la estabilidad del
triz de las nanopartículas.4 principio activo y que lo disuelva en proporción adecuada, pro-
piedad que va a determinar su perfil de liberación. La solubili-
Los parámetros involucrados en el proceso de preparación de dad del principio activo en la matriz lipídica se puede evaluar
las SLN así como la relación lípido-lípido y lípido-tensoactivo, mezclándolo en concentraciones entre 1 y 5% con diferentes
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Tabla 1. Naturaleza química y nombre comercial de las materias primas más utilizadas en la
elaboración de NL
Nombre comercial Fabricante COMPOSICIÓN QUÍMICA
lípidos fundidos a 90ºC. Después de mantener la mezcla 1 h a calorimetría diferencial de barrido (DSC) con el propósito de:
esa temperatura y de su posterior solidificación a temperatura a) detectar una posible disminución del punto de fusión del lí-
ambiente, no debe observarse la formación de cristales en la masa pido; b) detectar las transiciones polimórficas de la matriz lipí-
solidificada. En caso contrario se dice que el fármaco sobrepasa dica en función de su capacidad de carga, y c) evaluar el carácter
su límite de solubilidad. La mezcla solidificada se analiza por cristalino de la sustancia activa incorporada.8
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En la selección de los componentes de las NL también es impor-
tante conocer el coeficiente de reparto aceite/agua de la sustan-
cia activa. Los lípidos más convenientes serían aquellos en los
que el fármaco presente un mayor coeficiente de reparto, lo cual
sería indicativo de una mayor eficiencia de carga del fármaco en
las NL. Para cada formulación los resultados son característicos
de las propiedades de la mezcla lípido-fármaco.9
El palmitato de cetilo (cera parcialmente esterificada) es am- Figura 1. Efecto de la concentración de palmitato de cetilo
pliamente utilizado en la elaboración de SLN, ya que facilita en el tamaño de partícula de nanopartículas lipídicas sólidas
la emulsificación y les imparte estabilidad física. La recristali- (SLN)13
zación y la cinética de las transiciones polimórficas presentadas
por el palmitato de cetilo en estado coloidal contenido en las
SLN, son diferentes a las que presenta el material original, de- graso como emulsificante, elaboradas a una temperatura por
bido a su mayor área superficial y a la presencia de tensoacti- arriba de 20ºC del punto de fusión, presentan un incremento
vos. La entalpía de cristalización del palmitato de cetilo cuando tanto en el tamaño de partícula como en el índice de polidisper-
se emulsifica con TegoCare 450® muestra un descenso brusco sión (IP) (inferior a 0.3), con respecto a las producidas con con-
que va desde 192.1 J/g hasta 15.2 J/g, ocasionado por el desor- centraciones de 10%-20%. El tamaño de las partículas aumenta
den del estado cristalino. El reemplazo parcial de este emulsi- con la proporción del lípido (Figura 1), sin embargo, preservan
ficante por Miglyol 812® acelera la transición polimórfica, lo su tamaño coloidal debido a la naturaleza del material recrista-
cual contribuye a la estabilidad física de las SLN a largo plazo. lizado. El estudio reológico del producto indica que la disper-
El índice de cristalinidad de las SLN recién elaboradas en estas sión tiene una estructura tipo gel predominantemente elástica,
condiciones, se incrementa con el tiempo de almacenamiento causada por la alta concentración de la grasa; la estructura reti-
a temperatura ambiente, lo cual es indicativo de la recristaliza- culada disminuye la posibilidad de difusión y estabiliza la dis-
ción del lípido.12 persión contra la agregación particular. La formulación adquiere
una consistencia semisólida presentando apariencia y propieda-
También la estabilidad en el tamaño de las nanopartículas es de- des oclusivas similares a las aplicaciones tópicas comunes, lo cual
pendiente de la matriz lipídica y de los tensoactivos. El tamaño la hace útil para su administración por esta vía.13
de SLN con matriz de palmitato de cetilo elaboradas con Tego-
Care 450® y cargadas con 4% de n-dodecyl-ferulato, es de 241 El behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO®) con un alto
nm, permaneciendo prácticamente constante después de 21 días. contenido de mono y diglicéridos es un lípido autoemulsifica-
Sin embargo, las SLN elaboradas con Dynasan 118® (triestearato ble que presenta una gran cantidad de defectos en su estructura
de glicerilo) y Miranol Ultra C32® (de 210 nm), y con Softisan cristalina, por lo que puede incorporar diferentes tipos de fár-
154® (mono, di y trigleridos) y Tyloxapol® (de 500 nm), presen- macos. Para estabilizarlo frecuentemente se utiliza Poloxáme-
tan un aumento que puede llegar hasta más de 1000 nm después ro188® como emulsificante (principalmente si el producto va a
de 21 días. Por otro lado, en ausencia del n-dodecyl-ferulato las ser administrado por vía intravenosa), formando un sistema que
SLN no alteran su tamaño durante el mismo período de tiempo. tiene tendencia a la gelificación, lo que lo hace adecuado para
Esto pareciera indicar que la presencia del fármaco en el interior estudiar los mecanismos de desestabilización en las formula-
de las nanopartículas desestabiliza selectivamente a las SLN de ciones de SLN.14
acuerdo al tipo de grasa y emulsionantes utilizados.8
El estado cristalino de las NL y la disposición de las moléculas
Dispersiones de SLN formuladas con altas concentraciones de del fármaco dentro de la red lipídica cristalina, determinan en
palmitato de cetilo (30%-50%) y 5% de éster sacárido de ácido gran medida la eficiencia de carga. El porcentaje de carga varía
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adecuadas para su uso en formulaciones de SLN y NLC de apli-
cación tópica y sistémica.1
Tabla 3. Efecto del contenido de triglicéridos es aún mayor que el de las SLN (con bajo contenido de lípido
cáprico-caprílicos en las características de NLC sólido) en las que el fármaco se queda retenido superficialmente
elaboradas con monoestearina a 70°C20 por su baja incorporación al núcleo de la partícula 21. La presen-
Característica Contenido de aceite cia del lípido líquido también disminuye el efecto oclusivo que
la mayor parte de las SLN presentan debido a que la matriz del
0% 12.5% 25% lípido sólido previene la evaporación del agua.
Tamaño de partícula (nm) 361 328 374
El α-tocoferol (soluble en lípidos) también ha sido empleado
Potencial zeta (mV) -20.5 -20.7 -21.8 para la preparación de NLC, provocando una disminución del
Eficiencia de encapsulación (%) 52.7 59.24 69.6 orden cristalino de las NL, lo que en ocasiones desestabiliza
el tamaño de partícula y disminuye el potencial zeta. Tal es el
Carga (%) 2.63 2.69 3.48 caso de NLC cargadas con ketoconazol elaboradas por homo-
geneización a alta presión en caliente a partir de Compritol 888
ATO®-Poloxámero 188®-desoxicolato sódico. El efecto antioxi-
dante del α-tocoferol podría utilizarse para incrementar la es-
Cantidades mayores de lípido líquido favorecen el crecimiento tabilidad química de muchos fármacos.22
de los NLC (probablemente debido al incremento de la viscosi-
dad superficial de las partículas) así como la disminución de la Efecto de los tensoactivos o emulsificantes
carga y del potencial zeta, durante el almacenamiento a 25ºC. En la selección de los emulsificantes que serán utilizados en el
Estos resultados indicarían un incremento en el desorden cris- desarrollo de las NL deben tenerse en cuenta la vía de admi-
talino de las partículas.20 nistración del producto final, y las características químicas de
los fármacos que van a ser encapsulados. Los tensoactivos más
La combinación de 5.5% de Miglyol 812® (aceite) con tripalmi- utilizados para vía parenteral son los fosfolípidos, las sales bi-
tato de glicerilo y Tyloxapol® (tensoactivo no-iónico) aumenta la liares, el Cremofor EL® y el tween 80, los cuales no deben uti-
estabilidad de los NLC, permitiendo sólo una ligera cristaliza- lizarse en altas concentraciones.4
ción de la matriz lipídica. Esta combinación también incrementa
la eficiencia de carga y el tamaño de los NLC cargados con clo- El uso de un solo emulsificante da origen a emulsiones o/w bur-
trimazol (de carácter lipofílico), hasta 70% y 400 nm respecti- das, con alta velocidad de coalescencia en la mayoría de los casos;
vamente. El perfil de liberación de estos NLC es mayor que el el por el contrario, la mezcla de dos o tres emulsificantes tie-
de las SLN elaboradas sin Miglyol 812®. Lo anterior es conse- ne un efecto sinergista que facilita la formación de una película
cuencia de la forma de distribución del fármaco en la matriz li- interfacial con mayor cobertura superficial y mayor viscosidad,
pídica, el cual queda retenido en las imperfecciones cristalinas dificultando el acercamiento de las partículas y estabilizando la
que provoca el aceite. El porcentaje de liberación de estas NL emulsión al disminuir la velocidad de coalescencia.16
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Los tensoactivos reducen la tensión superficial y facilitan la La concentración óptima de tensoactivos depende del tipo de
fragmentación de las gotas oleosas durante la homogeneiza- lípido que constituye la matriz de las NL, por encima de la cual
ción. El emulsificante o mezcla de emulsificantes debe presen- se alcanza la saturación superficial y no se disminuye el tamaño
tar alta afinidad por la superficie de las gotas de lípido fundido, de partícula. La concentración óptima de tauroglicolato de so-
así como por la superficie de las nanopartículas sólidas. El pro- dio utilizada en dispersiones intravenosas de SLN conteniendo
ceso de cobertura de las nuevas superficies de las gotas por el triestearina (TES), tripalmitina (TPA) y de behenato de glice-
sistema tensoactivo, compite con el de su aglomeración, por lo rilo (BG), es del 3% p/p. A mayores concentraciones el tamaño
que el aumento de la concentración de tensoactivos durante la de las partículas se mantiene constante, independientemente del
dispersión primaria, favorece el rápido recubrimiento. Sin em- tipo de lípido (Figura 5).15
bargo, el aumento en la concentración podría alterar la capaci-
dad de carga de las NL, debido a su efecto en el coeficiente de La concentración óptima de tensoactivos se establece en función
partición (o/w) del principio activo. del compromiso entre la que permite obtener el tamaño de par-
tícula deseado, con el mínimo potencial de irritación que po-
La posibilidad de que el proceso de obtención de las NL se pue- dría provocarse durante la administración del producto15. Por
da llevar a cabo adicionando los emulsionantes en la fase oleosa ejemplo, la proporción de tween 80 que presenta el mejor com-
o en la fase acuosa, podría tener un efecto en la distribución del promiso en términos de menor tamaño de partícula y menor
fármaco, afectar el tamaño de partícula y además, modificar la irritación, en la elaboración de nanosuspensiones de micelas in-
fluidez de la fase lipídica lo que tendría un impacto importante vertidas sólidas a partir de mezclas de lecitina de soya (P90G)/
durante el escalamiento del proceso.23 Sofistan® (S100 y S142), es de 1-5 p/p respecto al lípido, a pesar
de que la proporción 1-1 muestra mayor capacidad de solubili-
Los tensoactivos no-poliméricos y no-iónicos son más fácilmente zación de diferentes fármacos. La proporción 1-10 incremen-
adsorbidos en la superficie oleosa que los estabilizantes poliméri- ta el tamaño de partícula originando la gelificación del sistema
cos sintéticos como el alcohol polivinílico (PVA), el Poloxámero durante el almacenamiento, debido a la adsorción parcial del
188® y otros con cadenas de igual longitud, altamente efectivos en tensoactivo y a que origina una cobertura incompleta en las in-
términos de tamaño de partícula, aunque de utilidad limitada en terfaces de los cristales.24
la coalescencia. Por otro lado, la repulsión electrostática de las car-
gas de los tensoactivos y la mayor concentración de estabilizantes Diferentes proporciones de mezclas de lecitina de soya-Poloxá-
estéricos, provoca el incremento de la velocidad de cristalización mero 188® utilizadas en la elaboración de SLN de ácido esteári-
del lípido. A pesar de lo anterior, se prefiere el uso de tensoacti- co, tienen un efecto significativo en el tamaño de las partículas.
vos combinados con estabilizantes debido a que incrementan la Para partículas cargadas con camptotecina la proporción ópti-
estabilidad a largo plazo y a que dan lugar a un menor IP.4 ma es de 3-1, sin embargo, el tamaño también se afecta por la
cantidad de mezcla de tensoactivos en la formulación. Esto no
altera el potencial zeta, el cual sí se modifica por la presencia
de co-iones en el medio, originando cambios en la estabilidad
de la dispersión coloidal.25
32
a través de la formación de una barrera estérica. Menores con- proceso27. En este tipo de emulsificación, el aumento de lípido
centraciones de SE-15 incrementan el IP.26 incrementa considerablemente el tamaño de partícula y el IP,
ya que cambia la densidad de la fase interna de la emulsión y se
pierde eficiencia en la homogeneización. 27
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Tabla 5. Efecto del polímero estabilizador en las las partículas que se han elaborado con ácido esteárico-coleste-
características de SLN cargadas con clorhidrato de rol 1-9, lecitina de soya y Pluronic F68®, también disminuyen
pilocarpina 29 las transiciones polimórficas33. Otras dispersiones de SLN se
Polímero Liberación Carga Eficiencia Tamaño IP han transformado en hidrogeles mediante el uso de mezclas de
(% a las 8 h) (%) carga (%) (nm) dextran y glicidil metacrilato en la fase acuosa, después de ser
sometidas a radiación UV. La radiación da lugar a la formación
PVA 100 0.66 14 232 0.970 de un derivado cruzado (DEX-MA) capaz de modificar la libe-
ración de los fármacos lipofílicos contenidos en las SLN.19
Carbopol 90 3.62 76 366 0.542
980®
Para mejorar la estabilidad química de diferentes fármacos se
Poloxámero 100 0.76 16 424 0.528 han incluido en las formulaciones de NL diferentes antioxidan-
188® tes (BHA, BHT, vitamina C, DL-α-tocoferol y trehalosa). Se
ha reportado que la estabilidad de SLN cargadas con trans-re-
tinol (TR) elaboradas a partir de un lípido derivado de aceite
de palma (DS-CBS), en mezclas de tween 80 y fosfatidilcolina
poloxámeros, el alcohol polivinílico (PVA), la povidona (PVP) y de huevo, aumenta de tal manera, que después de 48 horas el
el carbopol, solos o combinados4,20,29. Las diferentes propiedades contenido del TR pasa del 1% (sin antioxidante) a más de 50%
y estructura de estos polímeros provocan un efecto diferenciado con el antioxidante.34
en algunas características de las SLN (eficiencia de carga, tamaño
promedio, IP, etc.) y también modifican la fase acuosa, por lo que Efecto de las características del fármaco en las propiedades
podrían alterar la difusión de ciertos fármacos hacia el exterior de de las nanopartículas
las partículas. En la Tabla 5 se muestran algunas diferencias en El equilibrio de fuerzas dispersivas y polares (balance hidrofí-
SLN cargadas con clorhidrato de pilocarpina y estabilizadas con lico-lipofílico) de las grasas y tensoactivos, así como la presen-
Carbopol 980®, Poloxámero 188® y PVA.29 cia de ciertos grupos funcionales específicos del principio activo
que se desea encapsular, van a determinar el comportamiento del
La presencia de los co-emulsificantes poliméricos pueden pre- fármaco al momento de ser atrapado por la matriz lipídica. Di-
venir la gelificación que ciertos sistemas acuosos de NL mues- chas fuerzas determinan la solubilidad, el coeficiente de repar-
tran debido a la baja repulsión electrostática de las partículas y to, la adsorción del fármaco sobre la superficie de las partículas
al crecimiento de cristales del lípido, situación que favorece la y/o la tendencia a la cristalización de los materiales de la matriz.
floculación de las NL y la formación de una estructura interco- En consecuencia determinan la eficiencia de carga en la matriz
nectada. Por ejemplo, en partículas donde el recubrimiento de lipídica y la estabilidad física de las NL, y es necesario tomarlas
Poloxámero 188® se encuentra dañado, el crecimiento de cris- en cuenta para el diseño adecuado de una formulación.
tales de Compritol 888 ATO® permite la formación de pelí-
culas de recubrimiento más espesas y pegajosas que ocasionan La incorporación de diferentes fármacos con una mayor parte
la reducción del potencial zeta, el contacto entre las partículas de fuerzas dispersivas lipofílicas, como la tetracaína y el etomi-
y la floculación.14 dato en diferentes formulaciones de SLN (con Compritol 888
ATO®, Dynasan 112®, palmitato de cetilo y Witepsol H5®),
La preparación de dispersiones de NL gelificadas mediante la se eleva hasta 20% utilizando Lipoid S75® o Poloxámero 188®
adición de carbopol, goma de xantana o carragenina, ha mejo- como estabilizadores. La naturaleza de la tetracaína hace que se
rado las formulaciones dermatológicas conteniendo fármacos forme un gel viscoso durante el almacenamiento de la dispersión
lipofílicos. Con el uso de 0.5-1% de carbopol en dispersiones de SLN, mientras que con la misma proporción de etomidato,
de NLC cargadas con Valdecoxib, se obtiene un gel de acción la gelificación se presenta desde el inicio28. Por otro lado, la in-
más prolongada, más seguro y menos irritante que la solución corporación de fármacos de diferente carácter lipofílico como
alcohólica del mismo fármaco30,31. Los perfiles de liberación pilocarpina base, derivados de estradiol e hidrocortisona, en dis-
de suspensiones conteniendo 20% de NL cargadas de vitamina persiones de micelas sólidas invertidas (SRMS), es mayor a me-
A, pueden ser modificados mediante la adición de 1% de Car- dida que aumenta el carácter lipofílico de la molécula.24,35
bopol 940®, Pemulen TR-1®, 15% de Lutrol F127® o bien de
goma de xantana.32 La formulación de SLN cargadas con péptidos solubles en agua
presenta problemas derivados de la baja solubilidad, la fácil des-
En la elaboración de geles de uso transdérmico a partir de dis- naturalización y la vida media corta de las proteínas. De manera
persiones de SLN se han utilizado mezclas de poliacrilamida- conjunta, aparecen las dificultades propias a la incorporación y
gicerol-agua (0.5-10-69.5 w/w). La capacidad hidratante de estos dispersión de fármacos hidrofílicos en el núcleo hidrofóbico de
componentes disminuye la evaporación de agua, y en el caso de las SLN. Para resolver este problema se ha planteado el uso de
34
emulsionantes que formen micelas en las que quede atrapada la La estabilidad de las nanopartículas catiónicas en la mayoría de
proteína, lo que facilitaría su incorporación a las SLN. El proce- los casos es baja, por lo que es necesaria su liofilización. Duran-
dimiento involucra la formación de una doble emulsión reversa. te este proceso las nanopartículas generalmente presentan in-
La integración de la insulina en SLN formadas por ácidos es- teracciones con los crioprotectores, lo cual afecta su actividad
teárico y palmítico mediante este procedimiento, se lleva a cabo biológica. Las SLN preparadas a partir de acido esteárico com-
solubilizando y estabilizando la insulina con fosfatidilcolina de binado con estearilamina, pueden ser liofilizadas sin el uso de
soya y con colato de sodio, formando un complejo fármaco-fos- crioprotectores, y a pesar de que sufren ligeras modificaciones
folípido en forma de micelas mezcladas que posteriormente dan en sus características físicas, se redispersan fácilmente y se de-
lugar a la formación de las SLN.36 terioran en menor grado que cuando se utiliza Compritol 888
ATO® o palmitato de cetilo, en presencia de Pluronic F68® y
La actividad biológica de muchas proteínas puede verse alterada colato de sodio.39
cuando su estructura ternaria o cuaternaria sufre modificacio-
nes durante su incorporación al medio hidrofóbico de las NL. Crioprotectores
Esta situación se origina cuando las interacciones hidrofóbicas Las formulaciones de SLN deben poseer una estabilidad física
internas de la proteína disuelta en agua, se extinguen al pasar a de por lo menos 3 años, lo cual generalmente se logra mediante
un medio no acuoso (la matriz de las SLN). La estabilidad de liofilización. El contacto directo entre las partículas durante el
vacunas producidas por este método, depende de la naturaleza proceso de liofilizado, se previene con la dilución de las disper-
del antígeno y de su capacidad de interacción con los excipien- siones hasta tener un contenido de lípidos inferior al 5%. Esto
tes, así como del efecto de los agentes emulsificantes, en la es- evita el crecimiento del tamaño de partícula, incrementa la ve-
tabilización superficial de las partículas. locidad de sublimación y también incrementa el área superfi-
cial de agua congelada.
Para cada proteína se deberán probar combinaciones de lípidos
y tensoactivos con el fin de garantizar la mayor estabilidad de la El efecto de la liofilización de las dispersiones de SLN general-
preparación. Se ha determinado, usando lisozima como proteína mente depende de la carga del fármaco. Cuando su concentra-
modelo, que su solución acuosa después de 10 días de almacena- ción es cercana al 1% puede causar un aumento significativo en
miento a 4ºC, sufre una pérdida de actividad del 61.5 %, mien- el tamaño, de tal forma que las dispersiones dejan de ser apro-
tras que en soluciones de Poloxámero 188®, tween 80 y colato de piadas para su uso por vía intravenosa. Las moléculas de fárma-
sodio, la actividad enzimática disminuye 0 %, 12.6 % y 31.5 % co que no quedaron incorporadas a las SLN y que se encuentran
respectivamente.37 disueltas en la dispersión acuosa, incrementan sustancialmen-
te su concentración en el medio que se está evaporando. Tam-
La introducción de clozapina (molécula con 4 nitrógenos bá- bién provocan baja estabilidad en las partículas por disminución
sicos) en SLN modifica intensamente el potencial zeta de las del potencial zeta, cambios en la osmolaridad y posiblemente
partículas, desde -29mV cuando no están cargadas, hasta un en el pH del medio acuoso en el que el producto liofilizado se
valor positivo cercano a cero, probablemente debido a la orien- redispersa.40
tación de la clozapina en la superficie de las partículas. Con la
adición de 0.05% de estearilamina, el potencial zeta aumen- El uso de crioprotectores previene la agregación particular me-
ta hasta cerca de +30mV, ya que la clozapina interactúa con jorando la estabilidad física de las SLN y la redispersión del pro-
las cadenas de fosfatidilcolina y del Poloxámero 188® presen- ducto seco. Estas sustancias disminuyen la actividad osmótica y
tes en la superficie de las SLN, produciendo repulsión hacia la cristalización del agua, favorecen el estado vítreo de la muestra
los grupos amino del fármaco que se encuentra atrapado. Por congelada, previenen el contacto directo entre las NL e interac-
otro lado, se ha descrito que la presencia de estearilamina en túan con las cabezas polares de los tensoactivos, originando una
la superficie de las partículas, disminuye el porcentaje de li- cubierta pseudo-hidratada que les confiere estabilidad.
beración del fármaco.10
Los crioprotectores típicos son trehalosa, manosa, maltosa,
El uso de estearilamina en dispersiones de SLN catiónicas uti- fructuosa y glucosa, a concentraciones el 10-15%. También se
lizando Compritol 888 ATO®, DDAB y Pluronic, da lugar a pueden utilizar sorbitol, PVP (40,000), PVA (30,000-70,000),
SLN de aproximadamente 100 nm con potencial zeta de +15 Poloxámero 188® y manitol; estos últimos ocasionan un lige-
mV, apropiadas como agentes de transferencia-no viral en el su- ro incremento en el tamaño de partícula después de 6 meses de
ministro de genes. El ADN se retiene en estas SLN catiónicas almacenamiento. Algunos investigadores han reportado que el
mediante interacciones electrostáticas, generando un complejo crioprotector más efectivo es la trehalosa.20,41
que es introducido a las células a través de un proceso de endo-
citosis, el cual regula la liberación in vitro.5,6,38 La liofilización de dispersiones de SLN diluidas 1-2 con solu-
ción de trehalosa al 3% provoca un crecimiento de partícula
35
Volumen 40 • Número 2 • Abril - Junio 2009
de casi 5 veces su tamaño; con el uso de solución de trehalosa La funcionalización de un material se refiere al proceso de adi-
al 15%, los cambios en el tamaño de partícula son aceptables11. ción superficial de grupos funcionales específicos, con el fin de
Las mezclas de 10% de manitol y 5% de glucosa han resulta- darle propiedades o características particulares que originalmen-
do efectivas para liofilizar dispersiones de SLN cargadas con te no poseía. A través de la modificación de las superficies de las
camptotecina, permitiendo la obtención de un producto de fá- NL, se pueden combinar ciertas propiedades útiles intrínsecas
cil redispersión que presenta la misma turbidez original, y un del material con otras propiedades superficiales como hidrofi-
crecimiento mínimo en el tamaño de partícula 25. La estabilidad licidad, hidrofobicidad o afinidad por un cierto tejido o célula,
de algunos sistemas durante la liofilización puede verse favore- que nos sean convenientes y garanticen su localización.
cida con alta concentración de cierto tipo de tensoactivos (por
ejemplo ésteres de ácidos grasos) capaces de formar una barrera La interacción del medio de transporte del fármaco con la super-
estérica alrededor de las partículas.41 ficie biológica deseada es un requisito para mejorar su absorción
localizada. Los vehículos o transportadores de los fármacos deben
El efecto de los crioprotectores debe verificarse en cada caso, ser capaces de interactuar fuertemente con las superficies epitelia-
ya que la remoción del agua durante la liofilización, altera las les que evitan su desplazamiento. La interacción o adhesión a las
propiedades del tensoactivo e incrementa su concentración en la superficies biológicas está controlada por eventos fisicoquímicos
superficie de las partículas, que generalmente favorece la flocu- que ocurren en la interfase, similares a los que ocurren entre un
lación. Esta situación también podría tener algún efecto duran- microorganismo y el tejido humano, y por interacciones especí-
te la reconstitución del producto seco41. La calidad final de las ficas entre moléculas que actúan como adhesivos o elementos de
dispersiones de NL liofilizadas depende de la forma de adición reconocimiento. La funcionalización de nanopartículas lipídicas
de los crioprotectores. Los mejores resultados se obtienen cuan- con tales moléculas puede ofrecer ventajas actuando como un su-
do se adicionan antes de la homogeneización; en estas circuns- ministro localizado de fármacos o simplemente aumentando el
tancias, el tamaño de partícula permanece casi inalterado40. La tiempo de residencia en determinado lugar, favoreciendo su ab-
concentración de los crioprotectores debe ser la más alta posi- sorción. Ejemplos del primer caso son los anticuerpos y del se-
ble para alcanzar la máxima separación entre las nanopartículas gundo serían sustancias como las lectinas.44
en el medio de liofilización. Sin embargo, dicha concentración
debe establecerse en función de la osmolaridad que presenta el El acoplamiento o conjugación de los elementos de funciona-
producto reconstituido con agua bidestilada.41 lización con las SLN puede hacerse por interacción covalente
o no covalente. La conjugación covalente, por ejemplo la que
Funcionalización de las nanopartículas lipídicas presentan los sacáridos a ciertos sustratos, se realiza generando
Entre las ventajas que tienen las nanopartículas lipídicas como una unión o enlace sobre un punto extremo (EPA–End-Point
medios de transporte de fármacos se encuentran: la inocuidad o Attachment) o a través de uniones sobre varios puntos (MPA–
baja toxicidad de sus componentes, la protección que le ofrecen a Multipoint Attachment). En el primer caso el sacárido se aco-
las sustancias activas contra la degradación y una mejor capaci- pla mediante su unidad terminal de monosacárido reductor. En
dad para ser absorbidas. Sin embargo, para optimizar su actividad el segundo caso la unión se realiza a través de varias unidades
terapéutica se requiere de su localización en el lugar específico de monosacáridos que constituyen un polisacárido. En el enlace
del organismo donde el fármaco va a desarrollar su actividad. El covalente de tipo EPA, al contrario del de naturaleza MPA, la
propósito de la localización de las NL, además del control de la molécula enlazada o inmobilizada conserva en su mayor parte
liberación de los fármacos, es la búsqueda de una mayor eficacia su conformación natural y con ello su capacidad para interac-
mediante la alteración de ciertas características como su farma- tuar específicamente con otras moléculas, por ejemplo, proteí-
cocinética, farmacodinamia, su toxicidad no-específica, la inmu- nas plasmáticas, anticuerpos, lectinas y enzimas.45
nogenicidad y el bioreconocimiento de los sistemas.
Los métodos de acoplamiento o conjugación no-covalentes se
Los mecanismos de localización pueden comenzar con la selec- han utilizado para conjugar ciertos ligandos a los nanotranspor-
ción de la vía de administración y con la de los componentes de tadores, generalmente anticuerpos. La naturaleza del enlace no-
la formulación. La localización se puede llevar a cabo de forma covalente se caracteriza por una afinidad extremadamente alta
pasiva o activa. Un mecanismo pasivo se da por ejemplo, favo- y por vidas medias de disociación muy prolongadas. Un ejem-
reciendo la acumulación de agentes quimioterapéuticos en los plo es la utilización del complejo formado por avidina-biotina,
tumores sólidos, como resultado de generar una mayor vasculari- el cual tiene una K D de 10-15 M y una vida media de disocia-
zación del tejido de la neoplasia, comparado con la que presenta ción de 89 días. La avidina o su forma neutra de estreptavidina,
el tejido sano. La localización activa involucra la “decoración” o se inserta en la estructura del ligando mientras que la biotina se
funcionalización de la superficie de los transportadores de fár- une al nanotransportador. De esta manera, los ligandos unidos
macos con moléculas que les permiten adherirse selectivamen- a la avidina o estreptavidina se unen directamente a los nano-
te a las células enfermas.42,43 transportadores biotinilados.45
36
Se ha patentado un procedimiento para funcionalizar SLN me- sangre hasta 216 minutos. Cuando se utiliza PEG1500 en lugar
diante un agente que actúa magnéticamente, o con un agente que de PEG660 la vida media llega a 330 minutos.48
sirva a la formación de imágenes. El procedimiento de obtención
involucra a un lípido neutro y un polímero que tiene cuando me- La capacidad de los transportadores coloidales (SLN) para facilitar
nos un grupo extremo iónico o ionizable y que por lo tanto per- la absorción de macromoléculas como los péptidos, se ha atribui-
mite la presencia de este grupo funcional sobre la superficie de do a diferentes mecanismos. Estos mecanismos serían: mucoad-
las SLN. Las SLN así obtenidas podrían acoplarse entonces a hesión, fenómenos de internalización de las partículas y efectos
un segundo polímero que complemente las cargas del primero, que facilitan la permeación. La funcionalización con quitosan y
el cual a su vez podría tener acoplado un anticuerpo, un fármaco polietilenglicol se ha utilizado con el fin de facilitar la interacción
u otro elemento de direccionamiento o inclusive otro polímero de las SLN con la mucosa gastrointestinal y con ello mejorar la
que forme una segunda capa de recubrimiento. Este mecanis- administración oral de péptidos. En estas SLN se combinan las
mo de funcionalización permite ajustar las características de la propiedades de los lípidos para evitar la degradación de los pépti-
superficie de las SLN a las condiciones deseadas.46 dos, y las propiedades de los polímeros para mejorar la interacción
con las superficies mucosas y aumentar la permeación de las ma-
Las lectinas son proteínas con diversas estructuras que se unen cromoléculas a través de algunos epitelios. Los resultados mues-
a los carbohidratos y juegan un papel importante en el recono- tran que las SLN funcionalizadas con quitosan (potencial zeta de
cimiento biológico y en la facilitación del transporte a través de +29mV) aumentaron la permeabilidad del epitelio utilizado como
las barreras celulares. Las lectinas se han utilizado para modi- modelo y facilitaron la absorción del péptido calcitonina de sal-
ficar SLN conteniendo insulina, lo cual garantiza, por un lado, món. Las SLN funcionalizadas con polietilenglicol (potencial zeta
la protección de la insulina contra la degradación causada por de -35 mV) no aumentan la absorción del péptido.49
las enzimas digestivas, y por otro, promueve la absorción de la
proteína. La biodisponibilidad relativa de la insulina a partir de En resumen, las moléculas de un fármaco tienden a repartirse
las SLN simples, con respecto a administrada subcutáneamente en el organismo de acuerdo a sus características fisicoquímicas.
es muy baja, tan solo de 4.99% mientras que la de aquellas que Para dirigir o localizar a un fármaco hacia determinado objetivo
fueron funcionarizadas se incrementa hasta 7.11%.47 es necesario agregarle una unidad de orientación. Actualmente
sólo se encuentra en el mercado un producto de estas caracte-
Recientemente se han utilizado lectinas acopladas a un sistema rísticas que utiliza un anticuerpo como elemento de orientación
de suministro de fármacos para la administración oral de pro- y que se emplea para el diagnóstico. Sin embargo, la aplicación
teínas, sin embargo, por su baja capacidad para unirse a las par- de la funcionalización de sistemas conteniendo moléculas te-
tículas del transportador, varias partículas pueden permanecen rapéuticas, no ha sido exitosa. Una de las limitantes para estos
en el tracto gastrointestinal. Para aumentar la intensidad del di- productos es que cada célula tiene tan solo cierto número de re-
reccionamiento con las lectinas se han utilizado SLN obtenidas ceptores y la unión de la molécula del fármaco a un anticuer-
con ácidos grasos de cadena larga y otros lípidos, las cuales una po no permite alcanzar niveles terapéuticos en el interior de las
vez cargadas con el fármaco, se recubren con las lectinas. La bio- células, debido a la cantidad limitada de receptores. Una alter-
adhesión mediada por un receptor de estas lectinas, también se nativa sería la utilización de un espaciador entre el anticuerpo
utiliza para dar señales a las células que disparan el proceso de monoclonal y un transportador que pueda llevar consigo muchas
transporte vesicular, a través las células epiteliales polarizadas. moléculas de fármaco. Sin embargo, un sistema de este tamaño
Se considera que estas SLN podrían atravesar el epitelio intes- deberá tener elementos que le permitan evitar su eliminación
tinal de manera más efectiva que otros sistemas.47 por el sistema fagocítico mononuclear.
Un medio de modificación de las nanopartículas lipídicas es Como se observa en la Figura 7, la localización o direcciona-
la pegilación o adición de polietileglicol sobre su superficie. miento de un sistema transportador de fármacos depende de su
Un ejemplo son las NL compuestas de gotas de lípidos líqui- tamaño y de sus propiedades fisicoquímicas como carga eléctrica,
dos, rodeadas de una porción hidrofílica de hidroxiestearato equilibrio de fuerzas dispersivas y polares superficiales (hidro-
de polietilenglicol 660 (PEG660) y tensoactivos lipofílicos (fos- fobicidad/hidrofilicidad), capas de recubrimiento y de los gru-
fatidiletanolamina y fosfatidilcolina). Varios fármacos contra pos funcionales sobre su superficie, los cuales se pueden ajustar
el cáncer como el etoposide, el docetaxel y el paclitaxel, se han a través de la funcionalización. También depende de la adsor-
depositado en nanocápsulas lipídicas. En estas cápsulas el hi- ción de proteínas desde el plasma, en lo que se refiere a su com-
droxiestearato de PEG660 tendría la función de una barrera es- posición cualitativa y cuantitativa así como a la conformación
térica contra la opsonización (la opsonina actúa como facilitador de las proteínas adsorbidas, y finalmente, depende de su distri-
de la unión durante el proceso de fagocitosis). La modificación bución y eliminación en el organismo, esto es, su afinidad ha-
de la superficie de las nanocápsulas lipídicas cambia su farma- cia los fagos, tiempo de circulación en sangre y afinidad hacia
cocinética aumentando su tiempo promedio de residencia en células/órganos específicos.50
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