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Introducción. Se ha descrito recientemente una nueva clase de neuropéptidos, las orexinas, también llamadas hipocreti- Departamento de Psicobiología;
Facultad de Psicología (C. Mediavilla).
nas, producidos por un reducido grupo de neuronas hipotalámicas y cuyas acciones son mediadas por dos tipos de recep- Departamento de Farmacología;
tores, OX1R y OX2R. En concreto, las neuronas orexinérgicas se han localizado en exclusiva en células de áreas del hipotá- Facultad de Farmacia (S. Risco).
lamo lateral, dorsomedial y perifornical. A pesar de este origen anatómico tan localizado, las neuronas orexinérgicas se Universidad de Granada. Granada,
España.
proyectan ampliamente a numerosas regiones troncoencefálicas, corticales y límbicas.
Correspondencia:
Desarrollo. Este patrón difuso de distribución de las fibras orexinérgicas estaría indicando la intervención de este sistema Dra. Cristina Mediavilla García.
peptídico en una amplia variedad de funciones y, de hecho, se ha relacionado con los mecanismos que permiten la regu- Departamento de Psicobiología.
Facultad de Psicología. Universidad
lación del ciclo sueño-vigilia, la ingesta de comida y de bebida y determinados aprendizajes como el aprendizaje de prefe- de Granada. Campus de Cartuja, s/n.
rencias gustativas. Se ha sugerido también que la alteración en el funcionamiento del sistema orexinérgico explicaría la E-18071 Granada.
aparición de determinados trastornos clínicos como la narcolepsia, la obesidad o la adicción a drogas de abuso.
Fax:
Conclusiones. Nuevas investigaciones ayudarán a conocer el funcionamiento de las neuronas orexinérgicas y la interac- +34 958 246 186.
ción entre los sistemas que regulan la emoción, la homeostasis energética y los mecanismos de recompensa con los siste- E-mail:
mas que regulan el ciclo de sueño-vigilia. Se confía en que ese conocimiento permita desarrollar nuevos fármacos que, cristina@ugr.es
actuando sobre el sistema orexinérgico, sean eficaces en el tratamiento de las alteraciones del sueño como el insomnio o
Financiación:
la narcolepsia, de los trastornos de la alimentación o de la drogadicción. Trabajo financiado por la ayuda
PSI2012-37987 del Ministerio de
Palabras clave. Drogadicción. Hipotálamo lateral. Narcolepsia. Obesidad. Orexina. Receptores OX1R y OX2R. Economía y Competitividad.
Introducción calización altamente restringida de las células orexi- Cómo citar este artículo:
Mediavilla C, Risco S. Orexina:
nérgicas y comprobaron que, a pesar de este origen implicaciones clínicas y terapéuticas.
En 1998, dos laboratorios identificaron simultánea tan localizado, las fibras orexinérgicas hipotalá Rev Neurol 2014; 58: 117-24.
e independientemente dos nuevos neuropéptidos, micas se distribuyen por prácticamente todo el neu- © 2014 Revista de Neurología
la orexina A y la orexina B, también llamados hipo- roeje [3]. Así, se ha demostrado la existencia de
cretinas, que procedían de un mismo precursor, la proyecciones orexinérgicas en zonas troncoencefá-
preproorexina [1,2]. El gen de la preproorexina, lo- licas como el locus coeruleus, los núcleos del rafe, el
calizado en el cromosoma 11 del ratón y en la re- área parabraquial, el área tegmental ventral (ATV)
gión 17q21-q24 del cromosoma 17 humano, codifi- o el núcleo del tracto solitario, entre otras. Fibras
ca una proteína formada por 130 aminoácidos en orexinérgicas finalizan igualmente en núcleos hipo-
roedores y 131 en humanos que mediante proteó talámicos, como el núcleo arqueado o los núcleos
lisis origina ambos neuropéptidos [1,2]. La orexi tuberomamilares, en núcleos talámicos, como el nú-
na A, muy conservada entre mamíferos, está cons- cleo paraventricular, o en regiones límbicas, como
tituida por una cadena de 33 aminoácidos y presen- la amígdala [3,4].
ta dos puentes intracatenarios de disulfuros, lo que La orexina se une selectivamente a dos tipos de
le confiere gran estabilidad estructural. La orexina receptores, OX1R y OX2R (también llamados HCRTR1
B, por su parte, está constituida por una cadena li- y HCRTR2), acoplados a proteínas G y altamente
neal de 28 aminoácidos que carece de puentes di- conservados en las distintas especies [2,5]. El OX1R
sulfuros y presenta un 46% (13/28) de homología presenta mucha más afinidad para la orexina A que
con la secuencia aminoacídica de la orexina A [2]. para la orexina B, mientras que el OX2R tendría una
Estos estudios determinaron, además, que la pre- afinidad similar para ambos péptidos [2,6]. Ambos
proorexina y los neuropéptidos derivados de ella tipos de receptores, además, parecen tener una dis-
se localizaban exclusivamente en células del hipo- tribución anatómica diferente en el sistema nervio-
tálamo lateral (HL), dorsomedial (DMH) y perifor- so, lo que indica que pueden desempeñar papeles
nical (PFA). Posteriores trabajos confirmaron la lo- diferentes en las funciones fisiológicas de la orexina
a
el grado de activación de las neuronas orexinérgicas
del HL correlaciona con la preferencia desarrollada
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por un lugar –conditioned place preference (CPP)–
asociado con reforzadores positivos como la comi-
da relacionando así el sistema orexinérgico con me-
5
canismos de aprendizaje [41]. Por tanto, las neuro-
nas orexinérgicas podrían activarse en respuesta a
la comida como estímulo condicionado y contribuir
0
Salino Vehículo SB-334867 de ese modo a una sobrealimentación aprendida (con-
dicionada) y, en último término, a la obesidad [24].
En tal contexto, no sería extraño proponer un
papel de la orexina A en los aprendizajes gustativos,
es decir, en las preferencias o aversiones que desa-
nados exclusivamente con los mecanismos de sa- rrollamos por ciertas comidas a lo largo de nuestra
ciedad que origina la orexina [33]. En el mismo sen- vida mediante la asociación de determinados sabo-
tido, la orexina A administrada en el núcleo accum- res con las consecuencias experimentadas tras su
bens (NAc), una región esencial en los circuitos de ingesta. Así, el aprendizaje aversivo gustativo se
recompensa cerebrales, incrementa la ingesta de manifiesta en la tendencia a rechazar comidas que
comida y la locomoción, pero la administración se han asociado previamente a malestar visceral,
previa del SB-334867-A en NAc solamente atenúa mientras que el aprendizaje de preferencias gusta
el aumento de la ingesta e indica de nuevo que la tivas es el mecanismo mediante el cual los organis-
orexina puede tener diferentes funciones al actuar mos aprenden a preferir un sabor que se ha aso
sobre distintos receptores [38]. Es más, se ha pro- ciado con consecuencias positivas (orales o visce
puesto una dicotomía entre la orexina que se origi- rales) tras la ingestión. En las sociedades desarro-
na en las neuronas de zonas perifornicales y del hi- lladas, estas aversiones y preferencias gustativas
potálamo dorsomedial (PFA/DMH) y la orexina que aprendidas provocan que, en ocasiones, las señales
se produce en el HL, así la primera está relacionada hedónicas de los alimentos prevalezcan sobre sus
con los procesos homeostáticos que ponen en mar- características nutricionales. En este caso, la dieta
cha mecanismos de activación y estrés, mientras no sólo no tiene como objetivo satisfacer nuestras
que la segunda intervendría en nutrición y en me- necesidades metabólicas sino que puede contribuir
canismos de búsqueda de recompensa [39,40]. Neu- a la aparición de enfermedades como la obesidad
ronas orexinérgicas del HL mandan proyecciones [47,48]. Pues bien, recientemente se ha observado
excitadoras al ATV, parte integrante también del que la administración intracerebroventricular de
sistema de recompensa cerebral, de manera que la SB-334867-A impide de manera específica el apren-
orexina podría regular aspectos emocionales y mo- dizaje de preferencias gustativas inducido por la sa-
tivacionales de la ingesta al interactuar con el siste- carina [49]. Es posible, por lo tanto, que la orexina
ma mesolímbico dopaminérgico [41,42]. Por ejem- endógena y señales gustativas y viscerales conver-
plo, se ha comprobado que la autoadministración jan en centros cerebrales relevantes no sólo para la
de reforzadores positivos como alimentos grasos y ingesta de comida sino también para el estableci-
sabrosos (chocolate) potencia de manera selectiva miento de determinados aprendizajes gustativos. El
la plasticidad de los receptores NMDA mediada sistema orexinérgico se convertiría así en una señal
por la orexina A en el ATV y que ratas tratadas con que reforzaría la asociación entre dichos estímulos,
SB-334867-A reducen la motivación por conseguir asociación necesaria para que se desarrollen estos
esa misma comida sabrosa [43]. La orexina parece pro- aprendizajes.
mover también el consumo de sabores dulces como En definitiva, las neuronas orexinérgicas actúan
soluciones de sacarina, consumo que, a su vez, in- no sólo como sensores de las necesidades metabóli-
crementa los niveles de ARNm de orexina y NPY cas del organismo, sino también en respuesta a estí-
[44]. Por el contrario, la ingesta de sacarina se redu- mulos asociados con la comida, de manera que pue-
res OX1R como potencial diana farmacológica para los resultados en la investigación con animales, an-
el tratamiento de la recaída en la adicción por alco- tagonistas selectivos de los receptores OX1R como
hol, morfina o nicotina [37,57]. el SB-334867-A o el GSK1059865, podrían ayudar a
mantener la abstinencia y reducir las recaídas en
procesos adictivos y aumentar la saciedad y la pér-
Conclusiones dida de peso en el tratamiento de la obesidad.
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Introduction. Recent research has reported the existence of a new class of neuropeptides, called orexins or hypocretins,
which are produced by a small group of neurons in the hypothalamus and whose actions are mediated by two types of
receptors: OX1R and OX2R. More specifically, the orexinergic neurons have been located exclusively in cells in the lateral,
dorsomedial and perifornical areas of the hypothalamus. Despite this highly specific anatomical origin, the orexinergic
neurons are projected widely into a number of brainstem, cortical and limbic regions.
Development. This fuzzy pattern of distribution of the orexinergic fibres would be indicating the involvement of this
peptidic system in a wide range of functions; indeed, it has been related with the mechanisms that enable regulation of
the sleep-wake cycle, the ingestion of food and drink, and some particular types of learning, such as learning certain
preferences regarding tastes. It has also been suggested that upsets in the functioning of the orexinergic system would
explain the appearance of certain clinical disorders like narcolepsy, obesity or addiction to drug of abuse.
Conclusions. Further research will help to determine the functioning of orexinergic neurons and the interaction between
the systems that regulate emotion, energetic homeostasis and the reward mechanisms, on the one hand, and the systems
that regulate the sleep-wake cycle on the other. That knowledge would almost certainly make it possible to develop new
drugs that, by acting upon the orexinergic system, would be effective in the treatment of sleep disorders such as insomnia
or narcolepsy, eating disorders or drug addiction.
Key words. Drug addiction. Lateral hypothalamus. Narcolepsy. Obesity. Orexin. OX1R and OX2R receptors.