AUX. DOC.

JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

DINÁMICA 2
METABOLISMO Y EXCRECIÓN
1. CONCEPTUALIZAR EL TÉRMINO DE ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS.
Es el proceso por el que el fármaco pasa desde el medio interno al exterior, mediante los procesos de metabolismo o
biotransformación y excreción.
2. DESCRIBIR LA BIOTRANSFORMACIÓN:
2.1. MICROSOMAL. Es el más utilizado en el metabolismo de los fármacos, está constituido por enzimas oxidativas de las
membranas del retículo endoplásmico liso hepático. Para que el fármaco sea metabolizado por los microsomas hepáticos debe
ser liposoluble para así atravesar las membranas que lo conforman; las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una molécula
de O2 (2 átomos) para cada molécula de fármaco; un átomo se emplea para la oxidación del fármaco, formando en este un grupo
hidroxilo (monooxigenasas), y el otro átomo se reduce para formar H2O gracias a la presencia de un donante externo de
electrones (oxidadas de función mixta). La oxidasa terminal es una hemoproteína especial denominada citocromo P-450 que
es la encargada de la biotransformación.
2.2. NO MICROSOMAL. Se produce también principalmente en el hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos. Se llevan a
cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias, gracias a: alcohol – aldehído deshidrogenasas, xantinooxidasas y
monoaminooxidasas.
3. DESCRIBIR LAS REACCIONES METABÓLICAS DE:
3.1. FASE I. (Reacciones no sintéticas o de funcionalización) Se añaden sustituyentes al fármaco o se liberan en el, grupos
funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad, con el fin de producir activación, cambio de actividad o
inactivación del compuesto original. Las principales reacciones metabólicas que constituyen esta fase son:
3.1.1. OXIDACIÓN. Constituyen la vía de transformación metabólica más frecuente en la especie humana y se desarrollan
fundamentalmente en el sistema microsomal hepático. A continuación se describen las reacciones microsomales
oxidativas:
3.1.1.1. HIDROXILACIÓN ALIFÁTICA Y AROMÁTICA. Las cadenas alifáticas y los anillos aromáticos, por medio de la
hidroxilación se convierten en un alcohol que posteriormente puede ser un aldehído.
3.1.1.2. DESALQUILACIÓN. Mediante esta se suprimen radicales alquilo que estaban asociados a grupos N, O y S, para
formar los respectivos aldehídos.
3.1.1.3. DESAMINACIÓN OXIDATIVA. El O2 sustituye a un grupo NH2 lo que da lugar a la formación de NH3.
3.1.1.4. N-OXIDACIÓN. Es la oxigenación del N de aminas terciarias.
3.1.1.5. N-HIDROXILACIÓN. Es la hidroxilación del N de aminas primarias o secundarias de anillos aromáticos que se
transforman en hidroxilaminas.
3.1.1.6. SULFOXIDACIÓN. Se introduce un O2 en un radical tioéter, formándose un sulfóxido.
3.1.1.7. DESULFURACIÓN. Se sustituye un S por un O2.
3.1.1.8. EPOXIDACIÓN. Consiste en la adición de O2 mediante la escisión de un doble enlace.
3.1.1.9. DESHALOGENACIÓN. Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo.
3.1.2. REDUCCIÓN. Se producen en el sistema microsomal hepático o fuera de él, en otros tejidos, o bien mediante las
bacterias intestinales. Sin embargo las más importantes son las que se producen a nivel microsomal y son:
3.1.2.1. NITRORREDUCCIÓN. Se produce mediante 4 procesos enzimáticos: citocromo P-450, NADPH-citocromo c-
reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada.
3.1.2.2. AZORREDUCCIÓN. Es catalizada mediante las enzimas citocromo P-450 y NADPH-citocromo c-reductasa.
3.1.2.3. DESHALOGENACIÓN REDUCTORA. Los grupos halógenos son desplazados por el H.
3.1.3. HIDRÓLISIS. Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos, eritrocitos, plasma
sanguíneo y otros. Las hidrólisis, según el tipo de enlace hidrolizado pueden ser:
3.1.3.1. DE ESTERES Y AMIDAS. En cuyo caso las enzimas implicadas serán esterasas y amidasas.
3.1.3.2. DE GLUCÓSIDOS. Con participación de glucosidasas.
3.1.3.3. DE PÉPTIDOS. Con Aminopeptidasas y carboxipeptidasas.
3.2. FASE II. (Reacciones sintéticas o de conjugación) Se acoplan compuestos endógenos poco liposolubles, como acido
glucurónico, acido acético o acido sulfúrico, que aumentan el tamaño de la molécula; con ello se inactiva el fármaco y se
incrementa su hidrosolubilidad, facilitándose su excreción por la orina o la bilis. En resumen, en esta fase se llevan a cabo las
conjugaciones, para las que son necesarias enzimas denominadas transferasas; entre las principales reacciones de conjugación se
pueden citar:
3.2.1. GLUCURONOCONJUGACIÓN. Se produce cuando el Uridindifosfato-acido glucurónico (UDPGA), se combina con
un fármaco o su metabolito y le cede su acido glucurónico. La reacción esta catalizada por la Uridindifosfato-
glucuroniltransferasa.
3.2.2. SULFOCONJUGACIÓN. Es una reacción no microsomal que ocurre en el hígado mediante sulfotransferasas.
3.2.3. METILACIÓN. Se producen en el hígado o en otros tejidos pero no son propias del sistema microsomal. Intervienen las
metiltransferasas.
3.2.4. ACETILACIÓN. Se incorpora un radical acetilo, proveniente de un donador como es la acetilcoenzima A; la mayoría
se lleva a cabo en las células de Kupffer. Estas reacciones, más que otras, dependen de factores genéticos, ya que la
velocidad de acetilación de algunos fármacos en el hombre, es bimodal, existiendo acetiladores rápidos y lentos.
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3.2.5. ACILACIÓN. Supone la incorporación de radicales acilo a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, con la
previa acetilación. El sitio de reacción es el hígado aunque no necesariamente en su parénquima. Las enzimas que
intervienen son las aciltransferasas.
4. MENCIONAR Y DESCRIBIR LOS FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS.
4.1. FISIOLÓGICOS.
4.1.1. ESPECIE Y RAZA. Existen diferencias metabólicas entre especies que pueden tener repercusión en los estudios
preclínicos y clínicos de lanzamiento de un fármaco, sobre todo cuando uno de los metabolitos posee actividad
farmacológica intensa. Se detectan también variaciones metabólicas entre distintas razas de una misma especie; estas
variaciones tienen una causa genética y pueden ser origen de alteraciones cualitativas y cuantitativas de los efectos
esperados.
4.1.2. EDAD. La capacidad biotransformante del feto se inicia a las 8 semanas y va aumentando a lo largo de la vida
intrauterina siguiendo un curso irregular. En el momento del parto, la capacidad biotransformante es todavía inferior a la
del adulto. Aumenta durante los primeros meses de vida postnatal, siendo variable para las diferentes enzimas. Por otro
lado en los ancianos estos mecanismos también son imperfectos y los fármacos fácilmente ocasionan efectos tóxicos en
ellos, pues la masa hepática disminuye con la edad, al igual que la dotación enzimática y la capacidad de respuesta los
inductores enzimáticos; al mismo tiempo a partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 0.5 a
1.5%. A todo ello se debe sumar la clara reducción en la función renal que colabora a la toxicidad de los fármacos.
4.1.3. SEXO Y HORMONAS. En general, los fármacos ocasionan un efecto más intenso en las mujeres que en el varón, esto
porque en la mujer existe mayor proporción de tejido adiposo, el mismo que constituye un sitio de depósito y
almacenamiento importante de los fármacos. Por su lado las hormonas sexuales, en especial los esteroides anabolizantes,
tienen un efecto estimulante sobre el metabolismo de los fármacos. Durante la gestación, la mujer aumenta su
vulnerabilidad a los fármacos, esto por las cifras elevadas de progesterona que in vitro inhiben diversas enzimas
relacionadas con los procesos metabólicos. También se ha comprobado que en casos de tiroidectomía, se prolonga el
sueño inducido por barbitúricos al reducir la biotransformación de estos fármacos en los microsomas, pues en ausencia de
tiroxina se produce una reducción del 40 – 60% de la actividad de NADPH-citocromo c-reductasa.
4.1.4. GENÉTICOS Y ÉTNICOS. La respuesta a un fármaco específico puede encontrarse alterada como consecuencia de una
anomalía hereditaria que condiciona una modificación en su biotransformación (idiosincrasia).
4.1.5. DIETA. Las proteínas y los hidratos de carbono ejercen acciones contrapuestas sobre la oxidación de los fármacos. La
dieta hiperproteíca aumenta el contenido de citocromo P-450 en los microsomas hepáticos lo que ocasiona un incremento
del metabolismo oxidativo de algunos fármacos. Las dietas deficientes en proteínas y con exceso de hidratos de carbono
tienden por el contrario, a reducir a la actividad enzimática microsomal al igual que el ayuno. También se debe considerar
la presencia de sustancias con capacidad para inducir o inhibir enzimas biotransformantes; así algunas verduras (repollo,
rábanos, nabos) inducen las enzimas P-450, el consumo de carnes asadas a la abrasa con carbón vegetal acelera el
metabolismo de algunos fármacos.
4.2. FARMACOLÓGICOS. Están determinados por los procesos de inducción e inhibición enzimática.
4.3. PATOLÓGICOS. Los principales, constituyen algunas enfermedades hereditarias en las que se alteran determinadas vías,
metabólicas.
5. DESCRIBIR LOS PROCESOS Y LAS CONSECUENCIAS DE:
5.1. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA. Es el aumento de la actividad metabolizante de las enzimas de los microsomas, debido a la
exposición de este, a un fármaco; de esta manera algunos fármacos se comportan como inductores de su propio metabolismo.
Las consecuencias clínicas de esta inducción varían, dependiendo del metabolito producido, ya sea este inactivo o activo;
cuando se forman metabolitos inactivos, la inducción enzimática provoca disminución de la intensidad y la duración del efecto
farmacológico. Sin embargo si se suprime bruscamente la inducción entonces se puede llegar a un cuadro de toxicidad. En
cambio cuando se forman metabolitos activos, la inducción puede provocar aumento del efecto farmacológico y su toxicidad.
5.2. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. Generalmente es de tipo competitiva, porque un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo
de otro, cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes, pues el centro activo de una enzima especifica es
ocupado por uno de los fármacos, inhibiendo así al otro. La consecuencia clínica seria un incremento en la semivida del fármaco
que fue desplazado del sitio activo de la enzima, cuyo metabolismo es inhibido, con lo cual aumenta su actividad farmacológica.
6. DEFINIR EL CONCEPTO DE EXCRECIÓN DE FÁRMACOS.
Es la salida de los fármacos y de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo, o a conductos en
comunicación con el exterior. Las vías principales de excreción son el riñón, el pulmón y el sistema hepatobiliar.
7. DESCRIBIR LOS PROCESOS DE EXCRECIÓN POR VÍA:
7.1. RENAL. Es el principal órgano de excreción y está destinada a ello por la abundante irrigación que recibe (25% del gasto
cardiaco). Esta vía es importante para los fármacos que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos activos; de hecho
los fármacos alcanzan en la orina concentraciones mucho más elevadas que en el plasma sanguíneo. Así la cantidad final de
fármaco que se excreta por la orina es la resultante de: Filtración glomerular+secreción tubular-reabsorción tubular.
7.1.1. FILTRACIÓN GLOMERULAR. Por la membrana de filtración glomerular pasan todas las moléculas, con excepción de
las que tienen un tamaño muy grande y de las proteínas. Por tanto, todos los fármacos disueltos en el plasma no unidos a
proteínas y con un peso molecular inferior a 70.000, se filtran en el glomérulo y pasan desde los capilares a la capsula de
Bowman.
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7.1.2. SECRECIÓN TUBULAR. Las células de los túbulos renales secretan los fármacos desde el intersticio a la luz de los
túbulos renales, por medio de procesos pasivos (parte proximal del túbulo) y activos (aprovechando la secreción de
sustancias naturales del organismo). Además cuando los fármacos se excretan por secreción tubular, no importa cuál sea la
fracción libre o ligada a proteínas, pues una vez que la fracción libre es extraída del plasma, la fracción ligada se disocia
rápidamente y el fármaco acaba por pasar totalmente a la orina.
7.1.3. REABSORCIÓN TUBULAR. Los fármacos que fueron filtrados y secretados, y que se encuentran en los túbulos
renales, pueden reabsorberse, volviendo así a la circulación general; este proceso puede ser activo, pero en general es
pasivo, por un mecanismo de difusión simple. La reabsorción de un fármaco depende de su coeficiente de partición
lípido/agua y de su gradiente de ionización.
7.2. PULMONAR. Es importante para los anestésicos generales, que se eliminan siguiendo las leyes de los gases; esto depende del
coeficiente de partición sangre/aire del fármaco, que si es elevado, la sustancia se eliminara lentamente. Sin embargo por lo
general, la eliminación de los gases y líquidos volátiles por esta vía es muy rápida, esto por la extensa superficie (100m2), gran
vascularización y la delgada membrana alveolar (0.5um).
7.3. BILIAR. Los compuestos que se eliminan por esta vía, en general tienen un peso molecular alto, que son derivados
conjugados que se forman por biotransformación hepática y están relacionados con la presencia de residuos hidrosolubles. Los
fármacos pasan de la circulación a la bilis por difusión simple y por transporte activo. Muchos fármacos se concentran en la bilis
en forma activa, lo cual puede aprovecharse para fines terapéuticos.
7.4. GASTROINTESTINAL. La excreción por las mucosas correspondientes puede producirse pasiva o activamente. Sin embargo
los fármacos pueden reabsorberse de nuevo, por lo que la excreción es bastante lenta.
7.5. SALIVA, SUDOR Y LÁGRIMAS. Es cuantitativamente poco importante, y depende de la difusión de la forma liposoluble no
ionizada, a través de las células epiteliales de las glándulas. Por otro lado puede existir secreción y reabsorción a través de los
conductos de la glándula.
7.6. GLÁNDULAS MAMARIAS. Los fármacos se excretan a través de las células epiteliales de estas glándulas, que se comportan
como membranas lipoideas, por lo tanto depende de su liposolubilidad. El pH de la leche es ligeramente inferior al del plasma,
por ello las bases débiles se excretan más fácilmente por esta vía. La concentración del fármaco en la leche también depende de
la unión de este a las proteínas del plasma y de la leche.
7.7. PELO Y PIEL. Se detectan en esta vía, por medio de métodos sensibles, metales tóxicos como es arsénico y mercurio.
8. SEÑALAR LOS FACTORES Y AGENTES QUE MODIFICAN LA EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS.
8.1. EDAD. En niños prematuros y recién nacidos existe inmadurez de los mecanismos de filtración y secreción. En el anciano
está reducida la función renal pues el tamaño y número de las nefronas disminuye, la perfusión cortical disminuye y existe una
atrofia importante de la corteza renal, de forma que a los 65 años la filtración está reducida aproximadamente en un 30%.
8.2. EMBARAZO. El aclaramiento renal de algunos fármacos aumenta hasta un 50%, en parte debido al aumento del flujo
sanguíneo.
8.3. PH DE LA ORINA. Que generalmente es acido, dificulta la excreción de moléculas de naturaleza similar, es decir, acidas.
8.4. DIURÉTICOS. Aumentan el flujo urinario por inhibición de la reabsorción tubular de iones y agua, aumentando también el
índice de excreción de los fármacos.
8.5. COMPUESTOS ANIÓNICOS Y CATIÓNICOS. Existe competencia entre compuestos similares, para secretarse por las células
tubulares, y no así entre compuestos de carga opuesta.
8.6. AGENTES URICOSÚRICOS. Según sus dosis, pueden modificar la reabsorción y secreción de acido úrico, aumentando por
consiguiente su excreción; así la excreción disminuye con dosis bajas, y aumenta con mayores concentraciones.
9. DEFINIR LOS TÉRMINOS DE:
9.1. SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN. Es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad; es
decir será menor cuanto más sea la eliminación del fármaco.
9.2. ACLARACIÓN DE LOS FÁRMACOS. Es la capacidad de un órgano o de la totalidad del organismo para eliminar un fármaco;
expresa los mililitros de plasma que ese órgano aclara (elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo.