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CONTRIBUCIÓN DE LAS MUTACIONES JAK2 AL DESARROLLO DE LINFOMA

LINFOBLÁSTICO DE CÉLULAS T

Las neoplasias linfoblásticas de células T precursoras se consideran neoplasias malignas


hematológicas agresivas, las mismas que se caracterizan por poseer células blásticas
pequeñas y medianas, que se van a desarrollar principalmente en niños (en especial
varones adolescentes) aunque también pueden estar afectados adultos. Estas
malignidades se van a manifestar en mayor frecuencia con afectación extensa de la
médula y la sangre (llamada leucemia linfoblástica aguda de células T, LLA-T) y con
menor frecuencia como una lesión masiva en el mediastino timo / anterior o en los
ganglios linfáticos, con menos de 25% de médula blastos (llamados linfoma linfoblástico
de células T, T-LBL). Existe una vía denominada JAK-STAT esta tiene un papel sustancial
en la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células precursoras linfoides.
Pero no obstante, la contribución de JAK2 al desarrollo del linfoma linfoblástico de
células T (T-LBL) sigue siendo poco conocida. Se ha descubierto que mutaciones
activadoras de JAK2 en neoplasias hematológicas, como neoplasias mieloproliferativas,
en particular la ganancia de función de la sustitución de valina por fenilalanina en el
codón 617 en el dominio pseudoquinasa de JAK2 encontrado en los pacientes con
policitemia vera, mostraron que la relevancia clínica de este gen recibió más atención
por su posible implicación en la leucemia / linfoma linfoblástico de células T. Por tal
motivo se considera que mutaciones de JAK2 son un evento importante en la patogenia
de estas neoplasias aunque como se dijo anteriormente aún no está claro. Como JAK2
media eventos fisiológicos cruciales, su actividad está estrechamente regulada a través
de mecanismos adicionales. La desfosforilación de JAK2 esta mediado por proteínas-
tirosina-fosfatasas, tales como SHP1 de igual manera proteínas de señalización de
citocinas (SOCS), están implicadas en la regulación negativa de la señalización JAK-STAT
por diferentes mecanismos. La expresión reducida de SOCS1 es un evento frecuente en
ciertos tipos de linfoma y síndrome mielodisplásico, incluye en pacientes que albergan
una mutación activante de JAK2. De igual manera la expresión de otro miembro de la
misma familia de proteínas, SOCS3, que se une e inhibe directamente los dominios
catalíticos de las proteínas JAK1 y JAK2 se encuentra reducida. Estudios recientes han
demostrado un papel nuclear para la activación de JAK2 en la regulación de LMO2. El
JAK2 está presente dentro de los núcleos de las células hematopoyéticas, por tal razón
es capaz de aumentar la expresión del gen LIM Only 2 (LMO2). El LMO2 es una proteína
necesaria en el proceso de eritropoyesis y en el desarrollo normal hematopoyético y se
lo ha implicado como un oncogen potente en un subconjunto de leucemia linfoblástica
de células T. De acuerdo a esto el LMO2 ha sido reportado como uno de los genes cuyos
niveles de ARN mensajero fueron más disminuidos por la inhibición de JAK2. Debido a
que LMO2 es un oncogén clave que opera en una fracción de linfocitos / linfomas
linfoblásticos de células T, los linfoma linfoblástico de células T que albergan mutaciones
sin sentido o la translocación TEL-JAK2 (460, 734 y 829) exhibieron aumentos
significativos en la expresión de JAK2 y LMO2 . Esto sugiere que la expresión aumentada
de LMO2 puede ser consistente con una mayor presencia de proteína mutante JAK2 en
el núcleo. Los eventos de fusión TEL-JAK2 se han asociado con Leucemia linfoblástica
aguda de células T, así como con la leucemia mieloide crónica atípica. La fusión TEL-JAK2
es una fusión génica resultante de una translocación cromosómica entre los
cromosomas 9 y 12 observada en la leucemia humana. Al menos estas dos mutaciones
son capaces de activar constitutivamente la vía de señalización JAK2-STAT5. También en
estudios se ha demostrado altos niveles de pSOCS3 (fosforilación de SOCS3) en muestras
específicas mutantes de JAK2 de neoplasias mieloproliferativas. Actualmente existen un
sin número de métodos que se utilizan para estudiar las mutaciones de este gen y su
relación con enfermedades hematológicas, para identificar el TEL-JAK2 translocations se
realiza por amplificación por PCR de cDNA la cual usa primers específicos. En lo que
respecta al análisis mutacional de JAK2 la transcripción inversa se lleva a cabo usando el
sistema de síntesis SuperScript First-Strand para RT-PCR (Invitrogen) seguido de PCR con
el sistema Fast Start High Fidelity PCR. En cuanto a la expresión de JAK2 se detecta
mediante inmunohistoquímica en secciones de tejido recién congelado. La distribución
subcelular de la proteína JAK2 se estudia mediante inmunofluorescencia en células γ2A
utilizando conejo anti-JAK2. El fragmento de PCR humano de JAK2 -cDNA se amplifica
usando los cebadores. La actividad funcional de los mutantes JAK2 se mide en células
γ2A mediante el uso de ensayos de luciferasa dual, entre otros.(1)
1. Roncero AM, López-Nieva P, Cobos-Fernández MA, Villa-Morales M, González-
Sánchez L, López-Lorenzo JL, et al. Contribution of JAK2 mutations to T-cell
lymphoblastic lymphoma development. Leukemia. 2016;30(1):94–103.