Genomic and Transcriptomic Alterations Associated with STAT3 Activation in

Head and Neck Cancer

• Noah D. Peyser, • Kelsey Pendleton • William E. Gooding,

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es un cáncer común y con frecuencia letal. Estudios
recientes han elucidado el panorama genético de el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y
han demostrado que la activación mutacional de los controladores oncogénicos es poco común en el
carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. El examen de las vías de señalización oncogénicas en
lugar de una única variante genética puede ser de utilidad para dilucidar las bases moleculares de el
carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
Entre las aberraciones de señalización más comunes en el carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello se encuentra la activación constitutiva del transductor de señal y el activador de transcripción-3
(STAT3).

Las proteínas STAT comprenden una familia de factores de transcripción que transmiten citocinas y
estímulos del factor de crecimiento desde los receptores de la superficie celular al núcleo, lo que conduce
a la inducción de una amplia gama de genes implicados en una multitud de funciones celulares normales
y oncogénicas.
Se han identificado siete miembros de la familia de proteínas STAT: STAT1-4, STAT5a, STAT5b y
STAT6, cada uno de los cuales contiene un dominio de unión al ADN, un dominio Src-homology 2 (SH2)
y un residuo clave de tirosina que es esencial para la activación. La fosforilación de STAT3 en tirosina
705 (Y705) conduce a una activación de ruta robusta, y la expresión de pSTAT3 (Y705) representa un
marcador sustituto para la señalización de STAT3 activa.

La información detallada recopilada por The Cancer Genome Atlas (TCGA) brinda la oportunidad de
analizar las alteraciones asociadas con la expresión aumentada de fosfoproteínas evaluadas en The Cancer
Proteome Atlas (TCPA), que incluye pSTAT3 (Y705), de manera imparcial. En el presente estudio,
analizamos los datos de TCGA y TCPA para identificar alteraciones genéticas o epigenéticas, incluida la
mutación somática, la metilación del promotor, la expresión de ARNm y la alteración del número de
copias, que están asociadas con expresión elevada de pSTAT3 (Y705) en el carcinoma de células
escamosas de cabeza y cuello para identificar los eventos que contribuyen a la activación de STAT3 en
esta malignidad.

Métodos y hallazgos
Mutación, expresión de ARNm, metilación del promotor y datos de alteración del número de copias se
extrajeron de The Cancer Genome Atlas (TCGA) y se examinaron en el contexto de la expresión de la
proteína pSTAT3 (Y705). Los niveles de expresión de ARNm de 1279 genes se encontraron asociados
con la expresión de pSTAT3 (705). La asociación de expresión de pSTAT3 (Y705) con expresión de
ARNm de caspasa-8 se validó mediante análisis de inmunotransferencia en células de el carcinoma de
células escamosas de cabeza y cuello.
La mutación, la hipermetilación del promotor y la alteración del número de copias de cualquier gen no se
asociaron significativamente con el aumento de la expresión de la proteína pSTAT3 (Y705).

Conclusiones

Estos resultados acumulativos sugieren que los enfoques imparciales pueden ser útiles para identificar los
fundamentos moleculares de la señalización oncogénica, incluida la activación de STAT3, en el
carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Es probable que se necesiten conjuntos de datos más
grandes para dilucidar las consecuencias de señalización de alteraciones infrecuentes.
2- Functional single nucleotide polymorphisms of the RASSF3 gene and susceptibility to squamous
cell carcinoma of the head and neck.

Hongguang Guoa,b,1, Hongliang Liuc,1, Jianhua Weib, Yangkai Lic, Hongping Yub, Xiaoxiang Guanb,
Wang Li-Eb, Guojun Lib,d, Erich M. Sturgisb,d, Qingyi Weic,*, and Zhensheng Liuc,

El carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello, incluidos los cánceres de la cavidad oral, la
faringe y la laringe, es uno de los seis cánceres más comunes en todo el mundo. En los Estados Unidos, se
diagnosticarán aproximadamente 53,640 casos nuevos, que darán como resultado 11,520 muertes en
2013. El consumo de tabaco y alcohol son los principales factores de riesgo para El carcinoma de células
escamosas de la cabeza y el cuello y el virus de papiloma humano de alto riesgo (HPV) tipo 16 es un
factor de riesgo. El carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello surge en la orofaringe. Sin
embargo, solo una fracción de los fumadores, bebedores y aquellos expuestos al VPH desarrollarán El
carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello lo que sugiere que los factores de susceptibilidad
genética modifican el riesgo. La creciente evidencia ha demostrado que la diferencia heredada en las
eficiencias del metabolismo carcinógeno, la reparación del ADN, el control del ciclo celular, la apoptosis
o una combinación de estos factores pueden modular el riesgo individual de desarrollar El carcinoma de
células escamosas de la cabeza y el cuello.

Las proteínas RASSF, incluyendo RASSF1 a RASSF10, se consideran supresores de tumores potenciales,
ya que juegan un papel importante en una gran cantidad de procesos celulares, que incluyen el
crecimiento celular, la regulación del ciclo y la apoptosis.

RASSF3 se encuentra en el cromosoma 12 (locus 12q14.2), contiene cinco exones y codifica una proteína
de 28,6 kDa de 238 aminoácidos. Aunque se cree que RASSF3 juega un papel importante en el desarrollo
de cánceres múltiples, ningún estudio de asociación bien diseñado y publicado ha evaluado los roles de
los polimorfismos RASSF3 en el riesgo de cáncer. Usando la herramienta bioinformática de la predicción
de la función del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), identificamos cinco putativos comunes SNP
funcionales dentro de los 5 kb del 5 ‘rio arriba’ de RASSF3, basado en los datos de la fase II de HapMap
en residentes de Utah con poblaciones de CEU

En el presente estudio, probamos la hipótesis de que los posibles SNP funcionales de RASSF3 están
asociados con el riesgo de El carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello en 1087 pacientes
El carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello y 1090 controles sin cáncer de población
blanca no hispana. Además, realizamos experimentos de laboratorio para investigar la relevancia
funcional de cualquiera de los SNP que pueden estar asociados con el riesgo El carcinoma de células
escamosas de la cabeza y el cuello.

Métodos: los autores utilizaron un enfoque SNP funcional para evaluar las asociaciones entre frecuencia
funcional (frecuencia alélica menor ≥0.05), variantes funcionales putativas en RASSF3 y riesgo de
SCCHN. Cuatro SNP funcionales seleccionados (rs6581580 T> G, rs7313765 G> A, rs12311754 G> C y
rs1147098 T> C) en RASSF3 se identificaron y genotiparon en 1087 pacientes y 1090 controles sin
cáncer en una población blanca no hispana.

Resultados: los autores encontraron que dos SNP se asociaron significativamente con el riesgo de
carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello Los portadores de los alelos variante rs6581580G
y rs7313765A tenían un mayor riesgo de sufrir carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello
reducido, en comparación con los homocigotos comunes correspondientes
3- Association of DNA repair genes polymorphisms and mutations with increased risk of head and neck
cancer: a review

Casi el 90% de cancer de cabeza y cuello son carcinomas de células escamosas. Incluyen neoplasmas de la
cavidad oral, la cavidad nasal, la faringe y la laringe. El cáncer de cabeza y cuello a menudo se propaga a
los ganglios linfáticos del cuello. Está clasificado como el sexto cáncer más común.

Los síntomas más comunes incluyen: masa en el cuello, sangrado de la boca, dolor de garganta, dificultad
para tragar, tos y dificultad para respirar o hablar. El cáncer de cabeza y cuello está fuertemente asociado
con ciertos factores de riesgo ambientales y de estilo de vida como el consumo de alcohol, tabaco, luz
ultravioleta y cepas particulares de virus como el virus del papiloma humano (VPH) y el virus de Epstein-
Barr (EBV). Estos agentes ambientales pueden inducir una respuesta anormal al daño del ADN (DDR), que
puede provocar la muerte celular, la inestabilidad de los cromosomas y la proliferación no regulada. Los
genes de reparación del ADN juegan un papel importante en el mantenimiento de la integridad genómica
y la protección de las células contra el daño del ADN. La replicación del ADN dañado contribuye a la
mutación causando así la enfermedad. En caso de una gran cantidad de daño en el ADN acumulado dentro
de una célula o incapacidad para reparar todas las lesiones, hay tres estados posibles al que la célula
puede ingresar: senescencia, apoptosis o división celular no regulada (que puede conducir a la formación
de un tumor). La eficacia de la activación de las vías DDR está determinada por los niveles nucleares de
las proteínas de reparación del ADN. La incapacidad de una respuesta apropiada a las lesiones del ADN y
/ o la reparación del ADN conduce a la inestabilidad genómica. Dependiendo del tipo de daño infligido en
el ADN, hay dos vías principales de reparación del ADN: daño de una sola cadena y roturas de doble
cadena. La reparación de daños de una sola cadena requiere la presencia de una cadena de ADN intacta
como plantilla. Consiste en tres tipos principales de mecanismos: reparación por escisión de bases (BER),
reparación por escisión de nucleótidos (NER) y reparación por desajuste (MMR). La BER responde a
descomposición espontánea que se forman en el ADN, así como a los daños creados a raíz de reacciones
con sustancias endógenas naturales tales como especies reactivas de oxígeno (ROS). NER conduce a la
eliminación de un fragmento de ADN que consisten en un daño que distorsiona la hélice, como la
dimerización de la pirimidina causada por la luz ultravioleta. La función del sistema MMR es reconocer y
reparar la inserción incorrecta, la eliminación y la incorporación incorrecta de bases nitrogenadas que
pueden ocurrir a lo largo del proceso de replicación del ADN. La característica de las células cancerosas
es la inestabilidad genómica que se asocia con una mayor tendencia a la acumulación de daño en el ADN.

Los sistemas de reparación del ADN juegan un papel importante en la protección contra los
agentes carcinógenos. La variación de la secuencia en los genes que regulan estos mecanismos
puede perjudicar sus funciones y, en consecuencia, dar lugar a una mayor susceptibilidad al
cáncer. Cuando la estructura del ADN se deteriora, la célula se somete a un paro de ciclo celular. Si los
genes de reparación del ADN se activan y muestran una expresión alta, todas las lesiones se pueden
corregir y la célula puede finalizar un proceso de replicación, y si no se dirige a la vía de la apoptosis o la
senescencia. El tratamiento de elección para el cáncer de cabeza y cuello es la cirugía, seguida por terapia
de apoyo como radioterapia o quimioterapia.