Curso Introductorio

De
Toxicología
 ¿Qué es la Toxicología?
Es el estudio de los efectos adversos que un agente químico o físico
produce sobre los organismos vivos.

¿Qué es Xenobiótico?
Del griego xeno (= “extraño”) y del bio (vinculado a la “vida”). Es todo
agente químico o físico que no forma parte de la composición de los
organismos vivos. Suelen ser contaminantes.

¿Qué es la Toxicidad?
Capacidad para producir daño a un organismo vivo.
 TODO O NADA

ES TÓXICO

DEPENDIENDO DE LA DOSIS
 Toxicidad de xenobiótico

Dosis en sitio de acción

Disposición del xenobiótico

↓ absorción o ↑ metabolización/ eliminación

no alcanza niveles suficientes en sitio acción

LIMITA TOXICIDAD
 Efectos sobre la salud
Exposición de corta duración Exposición prolongada en el
a altas concentraciones tiempo a bajas concentraciones

EFECTOS DEPENDEN
DE

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL QUIMICO INTENSIDAD DE LA EXPOSICION

DURACION DE LA EXPOSICION MEDICACION O EXPOSICIONES ANTERIORES

ESTADO PSICOFISICO DEL SUSCEPTIBILIDAD HABITOS PERSONALES VULNERABILIDAD

TRABAJADOR INDIVIDUAL (tabaco, alcohol, SOCIAL
drogas)
Disposición
de
Xenobióticos

Dra. Alejandra Pacchioni

31-10-2017
Fuentes de exposición a un xenobiótico

AIRE

H2O

SUELO

ALIMENTOS7
Disposición de un xenobiótico
Ingreso Absorción

Respiración Pulmonar

Tracto
Boca Gastrointestinal

Piel Dermal
 Tracto respiratorio
 Muy importante en intoxicaciones ocupacionales,
 Xenobióticos en estado gaseoso o líquidos/sólidos en aerosol.

Nasofaríngea (≥ 5μm)

Traqueobronquial
(2- 5μm)

Alveolar (< 1 μm)

Factores que afectan la absorción respiratoria
Estado físico de una partícula:
 líquido o sólido= aerosol
Tamaño de la partícula tóxica determina región pulmonar:
≥ 5μm nasofaringe superficie: estornudo, soplado
lejos: movido por cilias  nasofaringe 
tragado
2 a 5 μm: tráquea  movidas por cilias  nasofaringe 
tragado
<1 μm : región alveolar

 en la región alveolar deposita disuelve  absorbe

absorción partículas lenta y es controlada por solubilidad
Factores que afectan la absorción respiratoria

Estado físico de una partícula:

Gases o vapores
 depende de solubilidad en sangre
muy soluble  absorbido completamente en respiración
simple
 ↑ absorción es ↑ ventilación
poco soluble  poco paso a sangre en respiración simple
 ↑ absorción es ↑ flujo sanguíneo pulmonar
Factores que afectan la absorción respiratoria

 La concentración de la sustancia tóxica en el aire.

 La tasa de respiración (lenta y profunda > absorción).

 Estado del tracto respiratorio.

 Duración de la exposición.
 Piel
 Es el órgano más grande del cuerpo

Superficie Corporal (m2): Hombre=1.94

Mujer= 1.69

 es la segunda vía de absorción de xenobióticos,

 estructura relativamente impermeable  barrera muy

efectiva
Factores que afectan la absorción cutánea

La absorción cutánea se produce por difusión pasiva

 > liposolubilidad del xenobiótico > absorción

 Condiciones de la piel que modifican la permeabilidad:

 grado de hidratación normal : parcialmente hidratada
↑ grado de hidratación ↑ absorción
 abrasión: daño o remoción de la capa cornea ↑↑↑absorción

 Zona de absorción: ↑ flujo sanguíneo ↑ tº ↑absorción

 Tracto Gastrointestinal
 Principal vía de exposición a xenobióticos.
 Ingestión:
 agua de bebida,
 comida,
 paso a nasofaringe de partículas grandes.

 Pared epitelial especializada en absorción y eliminación.

 Absorción de xenobióticos depende de:

- factores químicos y físicos tanto del sitio como del
xenobiótico.
- usan mecanismos existentes para nutrientes.
Factores que afectan la absorción de xenobióticos en TGI

Factores químicos
 pH del sitio: estómago (1-3), intestino delgado (5-8)
ambos dependen de calidad y cantidad de comida.
 pKa del tóxico: ácidos débiles serían mejor absorbidos en
el estómago y bases débiles en el intestino.
 estabilidad en el pH ácido del estómago.

Factores físicos
 Superficie de absorción: ↓estómago y ↑↑↑ intestino delgado
por la presencia de vellosidades y micro vellosidades .
 Tamaño molecular.
 Presencia de transportadores.
 Tiempo de permanencia en el TGI (velocidad de vaciado
gástrico y motilidad intestinal)
Distribución de Xenobióticos
 La distribución (=llegada a distintos tejidos) es rápida.
Absorción, distribución y eliminación se dan simultáneamente,
Esta determinada por flujo sanguíneo y por la unión del
xenobiótico a proteínas o tejidos.

ABS= ELI
ABS > ELI
ABS < ELI
 Distribución de Xenobióticos

 algunos xenobióticos se acumulan en sitios distintos del

sitio de acción depósitos

 Vida media tiempo que tarda un xenobiótico en ↓ al 50%

su concentración plasmática
 la fracción activa del xenobiótico  EFECTO.
 Sólo la fracción libre del compuesto es la activa.

Depósitos
• Proteínas Plasmáticas:
 albúmina, 1 glucoproteína ácida,  globulina
 xenobiótico unido a proteína no es activo
 afinidad por la misma proteína ↑ riesgo de efectos adversos
 Depósitos (continuación)

• Tejido graso:
 compuestos altamente lipofílicos (pesticidas clorados, PCBs)
 tejido graso constituye entre 50 y e 20% del peso corporal,
 la disminución abrupta de peso puede dar signos de
intoxicación por liberación del xenobiótico del deposito.

• Hueso:
 plomo, fluoruro, y estroncio son incorporados y
almacenados,
 la incorporación es reversible y depende de los niveles
plasmáticos,
 Pb no es tóxico para el hueso, el fluoruro y el estroncio lo
son.

Redistribución
 Biotransformación

 Conversión de comp endógenos y exógenos en

compuestos mas hidrosolubles.

 ↓ actividad, ↑ solubilidad  facilitando su

eliminación.

 Se clasifican en Reacciones de Fase I y II.

 Ocurre en el hígado, mucosa intestinal, piel,

pulmón y riñón.
Biotransformación de Xenobióticos
•Hidrólisis, reducción, oxidación
•↑hidrofilia
•Pueden ACTIVAR un xenobiot

Citocromo
P450

•Son reacciones de conjugación

• ↑ ↑ hidrofilia
• INACTIVAN al xenobiótico
 Inductores:
Alcohol
Benzopireno
Fenobarbital

XENOBIOTICO 1 XENOBIOTICO 2

Citocromo
P450
↑↑↑
↑↑↑ XENOBIO-1-

↑↑↑ XENOBIO-2-
INACTIVADO

Reacciones FASE II ↓ toxicidad

 Inhibidores:
Jugo pomelo
Monóxido Carbono
Cimetidina (medicamento)

XENOBIOTICO 1 XENOBIOTICO 2

Citocromo↓ ↓↓
P450
↓ ↓ ↓XENOBIO-1- ↓ toxicidad
XENOBIO-2-
↓↓↓ INACTIVADO

Reacciones FASE II
 Eliminación de xenobióticos

 Ocurre simultáneamente con la distribución y la

biotransformación,

 principalmente en riñón, pero también en hígado y pulmón,

 otras vías de excreción : sudor, saliva, lagrimas ,leche, piel,

cabellos,etc

 leche es importante para compuestos liposolubles

 cabellos y unas son importantes para evaluar exposición

pasada a compuestos afines a los grupos –SH por ej.:
metales pesados
 Excreción Urinaria
Factores que afectan la excreción urinaria

 pH de la orina:
 Alcalinización de orina por administración de bicarbonato
↑ la forma ionizada de los ácidos débiles ↑ la excreción (tto
intoxicación salicílico)
 Acidificación funciona para ↑ la excreción de las bases
débiles
 flujo orina:
 uso de diuréticos ↑ eliminación de ácidos y bases débiles
Función renal disminuída.
 Excreción Hepática

 Tiene una posición ventajosa en relación a xenobióticos;

 uno de los primeros órganos en contacto con xenobiótico,
 alto grado de metabolización da lugar al efecto de primer paso
hepático
son excretados en la bilis,
 una vez en el intestino el comp. hidrosoluble se excreta a menos
que enzimas glucoronidasas de la microflora lo hidrolicen y pueda
ser reabsorbido circulación entero hepática

Factores que afectan la excreción hepática

 Función hepática disminuída,

 Inductores enzimáticos  ↑ metabolismo  ↑ eliminación
hepática
 Excreción Pulmonar

 es el órgano clave para la eliminación de compuestos volátiles.

 al igual que la absorción se produce por difusión pasiva,
 la velocidad de excreción es directamente proporcional a la
[sangre],
 para compuestos de baja solubilidad en sangre esta limitada por la
velocidad de perfusión sanguínea,
 para comp. de alta solubilidad en sangre esta limitada por la
ventilación
 Referencias Bibliográficas

- Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Science of Poisons,

7ma Ed. Editado por: Curtis Klaasen.

- Principles of Toxicology: Environmental and Industrial

Applications, 2da Ed. Editado por: Phillip L. Williams, Robert
C. James, Stephen M. Roberts.
¡¡¡GRACIAS!!!

¿Preguntas?
 CuRso
introductorio de
toxicologia
Colegio de Ingenieros Especialistas

Dra. Cintia N. Konjuh

Evaluación de riesgo de
exposición a sustancias
tóxicas
 Riesgo
≠
Peligro
Peligro ≠ riesgo

Manera en que una sustancia, Es la probabilidad de que se

objeto o situación puede ser produzca realmente el daño.
nociva.
 Riesgo ≠ Peligro

Más riesgoso Más peligroso

que el avión que el auto
 RIESGO = Peligro x Exposición

Exposición Peligro Radiación UV solar

Usar bloqueador o pantalla

Riesgo quemaduras, golpe
Ropa, sombrilla, gorro de calor, cáncer de piel,
Limitar el tiempo envejecimiento prematuro,
Horario de exposición daño en retina, reacciones
alérgicas.
 Análisis de Riesgo
Es un proceso sistemático:

- Recolección y evaluación de la información

relevante sobre un determinado peligro.

- Para estimar su probabilidad de aparición

y las repercusiones de su ocurrencia.

- Basándose en la mejor evidencia científica

disponible.
 Análisis de Riesgo
Caracterización sistemática y
Evaluación del riesgo
científica de los posibles efectos
adversos resultantes de la
exposición humana a sustancias o
situaciones peligrosas.
Científicos

Autoridad Competente

Manejo o Gestión Medidas encaminadas a proteger

del Riesgo la salud pública de los riesgos
derivados de la exposición a
sustancias o situaciones peligrosas

Comunicación del Riesgo Informar a las partes implicadas

Análisis de Riesgo
 IDENTIFICACIÓN DEL
PELIGRO
Qué efectos nocivos para la
salud tiene el compuesto?

EVALUACIÓN DOSIS –
EVALUACIÓN DE LA EXPOCICIÓN
Qué dosis reciben las personas expuestas?
RESPUESTA
medición o estimación de la intensidad, Cuáles son los efectos sobre la
frecuencia y duración de la exposición salud a distintos niveles de
humana a los agentes. dosis?

CARACTERIZACIÓN
DEL RIESGO
Cuál es el riesgo de efectos tóxicos
en la población expuesta?
 Efectos sobre la salud
Exposición de corta duración Exposición prolongada en el
a altas concentraciones tiempo a bajas concentraciones

EFECTOS DEPENDEN
DE

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL QUIMICO INTENSIDAD DE LA EXPOSICION

DURACION DE LA EXPOSICION MEDICACION O EXPOSICIONES ANTERIORES

ESTADO PSICOFISICO DEL SUSCEPTIBILIDAD HABITOS PERSONALES VULNERABILIDAD SOCIAL

TRABAJADOR INDIVIDUAL (tabaco, alcohol, drogas)
 Se realiza la valoración de la
Identificación toxicidad de las sustancias químicas
del Peligro y se sopesa la evidencia de que un
agente provoque efectos tóxicos.

• Revisa y analiza los datos de toxicidad:

• Fuentes de Información de Sustancias Químicas:
- Hojas de Seguridad
- Etiquetas de los productos.
- Información de asociaciones gubernamentales y no
gubernamentales.
- Bibliografía.
- Bases de datos toxicológicos.

• Relaciones estructura – actividad: Métodos SAR, 3D-QSAR,

etc.

• Aplicación de datos epidemiológicos: estudios en los que se

observa una asociación positiva entre exposición y enfermedad.
 Evaluación Dosis
- Respuesta ESTUDIOS DE TOXICIDAD
• Métodologías estandarizadas
propuestas por comités de
Crónico
Baja dosis
expertos internacionales como:
Exposición repetida
OMS, 1987; OCDE, 2003;
European Chemical Bureau,
2004.
Agudo
Dosis Alta
Exposición
única

Subcrónico
Dosis Media
Exposición repetida

Obtención de
efectos críticos,
NOAEL
 Evaluación Dosis - Respuesta

La DOSIS hace al veneno o toda sustancia es tóxica dependiendo

de la DOSIS.
 ÍNDICES DE TOXICIDAD:

Son una medida cuantitativa de la toxicidad de una

sustancia determinada experimentalmente en
animales de laboratorio.

ÍNDICES DE TOXICIDAD AGUDA:

DL50  se usa como criterio de toxicidad a efectos

comparativos entre tóxicos. Criterio usado por la UE,
OMS, SGA para la clasificación y etiquetado de
productos químicos.
RELACIÓN DE DOSIS - RESPUESTA (MORTALIDAD)

% Respuesta
Muerte

50%

Dosis
Límite DL50
 DL50
Permite comparar la potencia tóxica o intensidad de
diferentes compuestos.

Este tipo de prueba se conoce también como prueba

"cuantal" porque mide un efecto que "ocurre" o "no
ocurre”.

A partir de la LD50 se clasifica a las sustancias en

cuatro categorías que van desde altamente tóxicas
(LD50 < 100 mg/kg) a levemente tóxicas (LD50 >
3000 mg/kg).
ÍNDICES DE TOXICIDAD CRONICA:

• Los más usados son NOAEL y LOAEL.

• Estos valores dependen de la especie, las condiciones

experimentales, la vía de administración, etc.

• Para cada efecto adverso considerado tendremos valores

de NOAEL y LOAEL.
• Es el parámetro toxicológico más importante porque
sobre este valor se hace el cálculo de: IDA, DRf, LMR,
LMT, CMP .
• Por definición debe ser una de las dosis experimentales
PROBADAS (a diferencia de la DL50 no se puede
extrapolar).
Dosis de Referencia es un valor estimativo de la
exposición diaria a la que una persona puede verse
sometida durante toda su vida sin evidenciar efectos
adversos.
Así se determinan también:
Ingesta Diaria Admisible (IDA): Cantidad de una
sustancia que puede ser ingerida diariamente durante
toda la vida sin que cause problemas de salud.
Concentración Máxima Permisible (CMP): es la
concentración de una sustancia en aire que puede ser
inhalada durante toda la vida sin provocar efectos
dañinos.
 Evaluación Dosis - Respuesta
ÍNDICES DE TOXICIDAD DOSIS REPETIDAS:

NOAEL: es el máximo nivel de dosis al que no se

observan efectos adversos.
LOAEL: es el mínimo nivel de dosis al que se observan
efectos adversos.
 Variación de respuestas entre una población

Muchos
# Individuos

Pocos
Leve media Severa
Severa
Respuesta
Se determina la IDA, RfD o LMR

el NOAEL se divide por factores de seguridad (ó

factores de incertidumbre) para proporcionar un
margen de seguridad para la exposición humana
permisible.

NOAEL (dosis experimental) NOAEL

IDA (dosis en humanos) = DRf =
FS
Factores de seguridad
ó incertidumbre

NOAEL NOAEL
IDT = AOEL =
FS FS
Extrapolaciones
• dosis altas experimentales hasta bajas dosis ambientales
• animales a humanos.

FACTORES DE SEGURIDAD ó
INCERTIDUMBRE

10X Extrapolación interespecie (de animales a humanos)

10X Variabilidad intraespecie (variabilidad humana)

10X Uso del LOAEL No se cuenta con el NOAEL

10X Uso de datos de estudio no crónico

10X Factores Adicionales o modificadores

 Identifica la población perjudicada.
Evaluación de Calcula la cantidad, frecuencia,
la Exposición duración de tiempo y la ruta de
exposición.
EXPOSICIÓN  Diaria? Esporádica?
Vías?

1) Caracterización del Escenario de Exposición: ubicación

geográfica, características, clima, vegetación, movilidad del
tóxico, existencia de subpoblaciones especiales, actividad de
la población, cercanía a la fuente.
2) Identificación de las Rutas de Exposición: rutas
medioambientales del tóxico y vías de ingreso al organismo.
3) Cuantificación de la Exposición: determinar la magnitud,
frecuencia y duración de la exposición de la población para cada
una de las rutas significativas.
 Productos
Farmacéuticos

AMBIENTALES
OTRAS
Fuentes de
Exposición

LABORALES
ALIMENTARIA
La vida cotidiana puede implicar que una persona esté
expuesta a mezclas de cientos de productos químicos.

Ejemplos de fuentes no laborales incluyen:

- Productos de consumo (quizás 20 o más durante un día)

- Ropa
- Aguas residencial y otras
- Aire interior y exterior
- Embalaje de alimentos y Bebidas
- Juguetes
- Muebles
- Alfombras, pinturas y otros materiales de construcción
- Humo de tabaco
-Polvo doméstico que contiene productos químicos de productos
de consumo.
- Suelo y tierra exterior llevados al interior
 Se combina la información sobre los
Caracterización niveles de exposición y los de efectos
del Riesgo para estudiar cuál es la probabilidad
de que se produzcan efectos adversos
en las condiciones analizadas.

Implica comparar la exposición o dosis que se produce

o que se prevé que se producirá, con la dosis que se
considera aceptable.
Caracterización
Datos de Exposición del Riesgo

Estima exposición en
el escenario de uso a
evaluar
Datos de Efectos

Estima la dosis
aceptable sin efecto
o sin riesgo
inaceptable
 CONSECUENCIAS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Y
CARACTERIZACION DE RIESGO

CLASIFICACIÓN Y AUTORIZACIÓN
ETIQUETADO FINAL

LÍMITES Y TOMA DE
RESTRICCIONES DECISIONES
 Gestión del Riesgo Tóxico:
• Prohibir el producto
Resultados de la • Limitar el uso
Toma de
Caracterización
Decisiones • Recomendaciones de uso
del Riesgo
DEPENDEN • Límites de seguridad
Riesgo estimado

• Técnicas
• Socioeconómicas
• Viabilidad de las alternativas existentes
para reducir o minimizar los riesgos
• Consecuencias adicionales de esas medidas
 Comunicación del Riesgo:
Consiste en lograr que la información de la evaluación
y la gestión del riesgo sea compresible para la
población general, los abogados, los políticos locales, los
jueces, los empresarios, los trabajadores y los
ecologistas.
EJEMPLOS DE GESTION Y COMUNICACIÓN DE
RIESGOS:
 Medidas Preventivas
Control de las exposiciones

FUENTE TRABAJADOR
Cambio de producto Uso de Elementos de
o practica por uno/a Protección Personal
menos nocivo/a MEDIO
Colocación de barrera entre la
fuente y el trabajador
 Medidas Preventivas
Control de las exposiciones

1.Selección de equipos y diseños adecuados

2. Sustitución de productos

3. Modificación del proceso

4. Encerramiento del proceso

5. Aislamiento del proceso

6. Métodos húmedos

7. Extracción localizada
FUENTE
8. Mantenimiento preventivo
 Medidas Preventivas
Control de las exposiciones

1. Limpieza

2. Ventilación por disolución

3. Aumento de distancia entre emisor y receptor

4. Sistemas de alarma

MEDIO
 Medidas Preventivas

Control de las exposiciones

1. Formación e información

2. Rotación de personal

3. Entrenamiento del trabajador

TRABAJADOR
4. Protección personal
Medidas Preventivas
 Medidas Preventivas
Las fichas de Seguridad de materiales debe tener la siguiente
información:
•Procedimientos de emergencia y primeros auxilios.

MSDS
• Identidad del químico.
•Medidas de control

•Límites de exposición

•Precauciones para el uso y manejo seguro

•Riesgos a la salud

•Características físicas y químicas

•Riesgos físicos, flashpoint, etc.

Existencia de Carpeta con hojas de Seguridad de materiales

 Trabajo seguro

No tomar mate, comer ni fumar,

en el puesto de trabajo,
ni en los vestuarios
Lavar la ropa aparte de la de los
niños, no realizar tareas en casa
Orden
Limpieza
Procedimientos correctos
Correcta disposición
GRACIAS!!