Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Latar Belakang
Istilah sindrom Alport mengacu kepada sekelompok diwariskan, gangguan
heterogen yang melibatkan membran basement ginjal dan sering
mempengaruhi koklea dan mata juga. gangguan ini adalah hasil dari
mutasi pada gen IV kolagen tipe (lihat gambar di bawah). (Lihat
Patofisiologi dan Etiologi.)
mikrograf elektron dari
biopsi ginjal dari pasien dengan sindrom Alport. Perhatikan pemecahan
dan lamellation dari membran basal glomerulus (lihat panah).
Lihat Media Gallery
Modus warisan adalah X-linked di 85% kasus, autosomal resesif pada 10-
15%, dan autosomal dominan dalam persentase yang relatif kecil orang
dengan sindrom Alport. Menurut apakahstadium akhir penyakit
ginjal(ESRD) berkembang sebelum atau setelah usia 30 tahun, X-linked
sindrom Alport (XLAS) sewenang-wenang yang dikategorikan sebagai jenis
remaja atau jenis dewasa. Jenis remaja ditemui di 75% dari kindreds.
(Lihat Patofisiologi dan Etiologi dan DDX.)
fitur penyakit
Pada tahun 1927, Alport pertama kali dijelaskan kombinasi keturunan
progresifradang buah pinggangdengan tuli sensorineural. Kehadiran fitur
berikut menunjukkan diagnosis sindrom Alport (Lihat DDX):
Kehadiran hematuria glomerulus persisten
Riwayat keluargasindrom Alportatau gagal ginjal dan tidak ada
lainnya yang jelas penyebabnya [4]
Progresif, frekuensi tinggi tuli sensorineural
lenticonus anterior dan bintik-bintik perimacular
Kurangnya rantai IV alpha-3,4,5 kolagen pada membran glomerulus
basement (GBM)
Diagnosis sindrom Alport dikonfirmasi oleh kehadiran membelah atau
lamellation dari GBM pada mikroskop elektron (lihat gambar di bawah) atau
mutasi patogenetik pada gen COL4A5 atau 2 mutasi patogenik pada gen
COL4A4 COL4A3or. [5]
Anak-anak dengan sindrom Alport awalnya mungkin hadir dengan hanya
hematuria gigih dan riwayat keluarga hematuria. Manifestasi pendengaran
atau okular mungkin muncul di kemudian hari. Perubahan khas dari GBM
juga usia tergantung dan mungkin absen dari sampel biopsi awal yang
diperoleh dari anak-anak dengan sindrom Alport. (Lihat Sejarah,
Pemeriksaan Fisik, dan DDX.)
Tidak ada pengobatan khusus ada untuk pasien dengan sindrom Alport,
tetapi mereka yang mengembangkan ESRD yang ditawarkan transplantasi
ginjal dan biasanya memiliki tingkat kelangsungan hidup allograft sangat
baik. (Lihat Prognosis, Pengobatan, dan Obat.)
Sebuah
Autosomal resesif sindrom Alport (mutasi mencakup 5' daerah COL4A5 dan
COL4A6 gen).
b
X-linked sindrom Alport.
c
Sindrom autosomal resesif Alport.
Distribusi
(IV) alpha-1 dan alpha-2 (IV) rantai di mana-mana di seluruh membran
dasar (lihat Tabel 2, di bawah), sedangkan rantai kolagen tipe IV lainnya
memiliki jaringan distribusi yang lebih terbatas. Membran bawah tanah
glomerulus, koklea, paru-paru, lensa kapsul, dan membran Bruch dan
Descemet di mata mengandung alpha-3 (IV), alpha-4 (IV), dan alpha-5 (IV)
rantai, selain alpha -1 (IV) dan alpha-2 (IV) rantai. The alpha-6 (IV) rantai
yang hadir dalam membran epidermis bawah tanah.
Tabel 2. Tissue Distribusi Alpha (IV) Jaringan(Open Table di jendela baru)
Alpha (IV) Rantai tissue Distribusi
Alpha-3 (IV) GBM, TBM distalSebuah, Membran Descemet, membran Bruch, anterior lensa kapsul, paru-paru, koklea
Alpha-4 (IV) GBM, distal TBM, membran Descemet, membran Bruch, anterior lensa kapsul, paru-paru, koklea
Alpha-5 (IV) GBM, distal TBM, membran Descemet, membran Bruch, anterior lensa kapsul, paru-paru, koklea
Sebuah
membran basal tubulus.
mutasi
sindrom Alport, yang secara genetik heterogen, disebabkan oleh cacat
pada gen yang mengkode alpha-3, alpha-4, atau alpha-5 rantai kolagen
tipe IV dari membran basement. Diperkirakan rasio frekuensi gen sindrom
Alport adalah 1: 5000. Berikut 3 bentuk genetik dari sindrom Alport ada:
XLAS - Hasil dari mutasi pada gen COL4A5; menyumbang 85% dari
kasus sindrom Alport
Autosomal resesif Alport syndrome (ARAS) - Disebabkan oleh mutasi
baik dalam COL4A3 atau gen COL4A4; bertanggung jawab untuk
sekitar 10-15% dari kasus
Autosomal dominan Alport syndrome (ADAS) - Langka; disebabkan
oleh mutasi baik dalam COL4A3 atau gen COL4A4 dalam
setidaknya beberapa keluarga dan menyumbang sisa kasus (lihat
Tabel 1)
Lebih dari 300 mutasi telah dilaporkan Dalam gen COL4A5 dari keluarga
dengan XLAS. Kebanyakan mutasi COL4A5 kecil; ini termasuk mutasi
missense, mutasi sambatan-situs, dan penghapusan kurang dari 10
pasangan basa.
Sekitar 20% dari mutasi yang penyusunan ulang utama di COL4A5locus
(yaitu,-besar dan menengah penghapusan). Sebuah jenis tertentu dari
penghapusan mencakup ujung 5' dari COL4A5 dan COL4A6 gen dikaitkan
dengan kombinasi langka XLAS dan leiomyomatosis menyebar dari
kerongkongan, pohon trakeobronkial, dan saluran genital wanita.
Pada pasien dengan sindrom Alport, tidak ada mutasi telah diidentifikasi
semata-mata pada gen COL4A6. Untuk saat ini, hanya 6 mutasi pada gen
COL4A3 dan 12 mutasi pada gen COL4A4 telah diidentifikasi pada pasien
dengan ARAS. Pasien yang baik homozigot atau senyawa heterozigot
untuk mutasi mereka, dan orang tua mereka tidak menunjukkan gejala
operator. Mutasi termasuk substitusi asam amino, penghapusan frameshift,
mutasi missense, penghapusan di-frame, dan mutasi splicing. ADAS
adalah jarang daripada XLAS atau ARAS. Baru-baru ini, mutasi situs
sambatan mengakibatkan skipping ekson 21 gen COL4A3 ditemukan di
ADAS.
Perubahan GBM mutasi yang diinduksi
Kelainan primer pada pasien dengan Alport sindrom-mengakibatkan
penyimpangan dari basement membran-kebohongan dalam (NC1) domain
noncollagenous dari C-terminal dari alpha-5 (IV) rantai di XLAS dan alpha-
3 (IV) atau alpha-4 (IV) rantai di ARAS dan ADAS.
Pada periode awal perkembangan ginjal, alpha-1 (IV) dan alpha-2 (IV)
rantai mendominasi di GBM. Dengan pematangan glomerulus, alpha-3
(IV), alpha-4 (IV), dan alpha-5 (IV) rantai menjadi lebih besar melalui
proses yang disebut isotype switching. Bukti menunjukkan bahwa alpha-3
(IV), alpha-4 (IV), dan alpha-5 (IV) rantai bergabung untuk membentuk
jaringan kolagen yang unik. Kelainan salah satu rantai ini, seperti yang
diamati pada pasien dengan sindrom Alport, membatasi pembentukan
jaringan kolagen dan mencegah penggabungan rantai kolagen lainnya.
Bukti telah menunjukkan bahwa isoform switching kolagen tipe IV menjadi
perkembangan ditangkap pada pasien dengan XLAS. Hal ini menyebabkan
retensi distribusi janin dari alpha-1 (IV) dan alpha-2 (IV) isoform dan tidak
adanya alpha-3 (IV), alpha-4 (IV), dan alpha-5 (IV) isoform. Sistein yang
kaya alpha-3 (IV), alpha-4 (IV), dan alpha-5 (IV) rantai diperkirakan
meningkatkan ketahanan GBM ke proteolitik degradasi di lokasi filtrasi
glomerulus; dengan demikian, ketekunan anomali alpha-1 (IV) dan alpha-2
(IV) isoform menganugerahkan kenaikan tak terduga kerentanan GBM
untuk proteolitik enzim, yang mengarah ke membelah membran basal dan
kerusakan.
Bagaimana cacat rantai kolagen mengakibatkan glomerulosklerosis masih
belum jelas. Bukti sekarang menunjukkan bahwa akumulasi tipe V dan VI
rantai kolagen (bersama dengan alpha-1 [IV] dan alpha-2 [IV] rantai) di
GBM terjadi sebagai respon kompensasi hilangnya alpha-3 (IV), alpha -4
(IV), dan alpha-5 (IV) rantai. protein ini menyebar dari lokasi subendothelial
normal dan menempati lebar penuh GBM, mengubah homeostasis
glomerulus dan mengakibatkan GBM penebalan dan penurunan nilai
permselectivity makromolekul, dengan sclerosis berikutnya glomerulus,
fibrosis interstitial, dan gagal ginjal.
penelitian eksperimental melibatkan mengubah faktor pertumbuhan beta
(TGF-beta) dan matriks metaloproteinase dalam perkembangan penyakit
ginjal pada sindrom Alport. studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
peran patogenetik yang tepat dan relevansi potensi mereka sebagai target
terapi.
gangguan hematologi
Beberapa laporan menggambarkan keluarga dengan keturunanradang
buah pinggangterkait dengan tuli, megathrombocytopenia (trombosit
raksasa), dan, di beberapa keluarga, kelainan granulosit. Gambaran klinis
termasuk kecenderungan perdarahan, macrothrombocytopenia, kelainan
agregasi trombosit (yaitu, sindrom Epstein-Barr), dan, kadang-kadang,
inklusi neutrofil yang menyerupai Dohle tubuh (yaitu, Mei-Hegglin anomali,
sindrom Fechtner).
Pada kebanyakan pasien, autosomal dominan pola pewarisan diamati.
Hanya dalam 2 laporan, fokus penebalan, membelah, atau lamellation dari
GBM diidentifikasi. Membran basal pasien tersebut menunjukkan ekspresi
yang normal dari rantai kolagen tipe IV. Sejauh ini, lokus genetik yang
terlibat tetap tidak diketahui.
Leiomyomatosis
Semua pasien dengan sindrom Alport difus leiomyomatosis kompleks telah
ditemukan memiliki penghapusan yang menjangkau ujung 5' dari COL4A5
dan COL4A6 gen.
Anti-GBM nephritis
Penyebabanti-GBM nephritistidak jelas, tetapi sekitar 3-5% dari laki-laki
dengan sindrom Alport yang menjalani transplantasi ginjal
mengembangkan gangguan ini. Orang-orang ini biasanya memiliki sindrom
Alport onset dini dengan gangguan pendengaran yang signifikan secara
klinis dan ESRD sekitar usia 20 tahun.
Pasien yang mengembangkan anti-GBM nephritis memiliki antibodi anti-
GBM. Pada orang dengan ARAS, antibodi terutama mengikat alpha-3 (IV)
dan alpha-4 (IV) rantai kolagen, sedangkan sebagian besar antibodi pada
pasien dengan XLAS mengikat rantai alpha-5 (IV). [7.8.9]Antigen yang diakui
olehantibodi anti-GBMtidak dinyatakan dalam ginjal asli pasien dengan
sindrom Alport tetapi yang hadir dalam transplantasi ginjal.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa alpha-5 (IV) bentuk kolagen yang
berbeda alpha-345 (IV) dan alpha-1256 (IV) jaringan di GBM. Telah diamati
bahwa pada pasien dengan posttransplantation anti-GBM nephritis, epitop
kuaterner dalam hexamers alpha-345NC1 dapat memulai respon aloimun
setelah transplantasi, memicu pembentukan antibodi anti-GBM. deteksi
handal dari alloantibodies dengan immunoassay menggunakan hexamers
alpha-345NC1 dapat memfasilitasi awal dan diagnosis akurat dan
meningkatkan hasil. [7]
Saat ini, satu-satunya cara untuk menentukan apakah pasien dengan
sindrom Alport akan mengembangkan posttransplant anti-GBM nephritis
adalah untuk melakukan transplantasi. pasien tertentu, bagaimanapun,
berada pada risiko yang sangat rendah untuk mengembangkan
posttransplant anti-GBM nephritis, termasuk mereka dengan pendengaran
normal, pasien dengan akhir pengembangan menjadi ESRD, dan
perempuan dengan XLAS.
Posttransplant anti-GBM nefritis biasanya berkembang dalam tahun
pertama operasi transplantasi. Pasien biasanya mengembangkan
glomerulonefritis progresif cepat dengan temuan pada biopsi ginjal
menunjukkan glomerulonefritis bulan sabit dan deposit imun linear
sepanjang GBM. Tidak seperti de novo anti-GBM nephritis, perdarahan
paru tidak pernah diamati di posttransplant nefritis anti-GBM pada pasien
dengan sindrom Alport, karena jaringan paru-paru pasien tidak
berisiGoodpastureantigen (komponen NC1 dari rantai alpha-3 [IV]).
Pengobatan dengan plasmapheresis dan siklofosfamid biasanya tidak
berhasil, dan kebanyakan pasien kehilangan allograft. [10]Namun, kasus
pengobatan yang berhasil dengan plasmapheresis dan imunoglobulin
intravena baru-baru ini dilaporkan. [11]
Retransplantation pada kebanyakan pasien menghasilkan kekambuhan
anti-GBM nephritis meskipun tidak terdeteksi antibodi anti-GBM sebelum
transplantasi.
Karena tingkat kelangsungan hidup graft yang sangat baik dan sangat
rendah insiden penyakit anti-GBM klinis, transplantasi ginjal tidak
kontraindikasi pada pasien dengan sindrom Alport. Namun, pada pasien
yang telah kehilangan allograft karena posttransplant anti-GBM nephritis,
manajemen optimal tidak pasti karena kemungkinan tinggi kambuh dan
kehilangan allograft berikutnya.
Epidemiologi
Kejadian di Amerika Serikat dan internasional
Sebuah penyakit langka, sindrom Alport menyumbang sekitar 2,2% dari
anak-anak dan 0,2% dari orang dewasa dengan ESRD di Amerika Serikat.
[12]Di Eropa, sindrom Alport menyumbang 0,6% dari pasien dengan ESRD.
Jenis kelamin dan demografi yang berkaitan dengan usia
umum bentuk X-linked sindrom Alport mengarah ke ESRD terutama
mempengaruhi individu laki-laki.
Hematuria biasanya ditemukan selama tahun pertama kehidupan pada
laki-laki dengan sindrom Alport. Jika individu tidak memiliki hematuria
selama dekade pertama kehidupan, mereka tidak mungkin untuk memiliki
sindrom Alport.
proteinuriabiasanya tidak ada di masa kecil, tapi kondisi ini akhirnya
berkembang pada laki-laki dengan XLAS dan pada laki-laki dan
perempuan dengan ARAS.
Gangguan pendengaran dan kelainan okular tidak pernah hadir pada saat
lahir; mereka biasanya menjadi jelas pada akhir masa kanak-kanak atau
remaja awal, umumnya sebelum timbulnya gagal ginjal.
Prognosa
Perkembangan gagal ginjal
prognosis ginjal pada sindrom Alport tergantung pada jenis mutasi yang
menyebabkan kondisi tersebut. Probabilitas ESRD pada orang yang lebih
muda dari 30 tahun secara signifikan lebih tinggi (90%) pada pasien
dengan penataan ulang besar gen COL4A5 daripada pada mereka dengan
mutasi kecil (50-70%). Selanjutnya, laju perkembangan penyakit ginjal
adalah cukup konstan di antara pasien dalam keluarga tertentu, tetapi
menunjukkan variabilitas yang signifikan antara keluarga yang berbeda.
XLAS
ESRD berkembang di hampir semua laki-laki dengan XLAS, dengan
tingkatproteinuriadalam makhluk prediksi pasien laju perkembangan
penyakit. pasien laki-laki dengan penyakit khas X-linked memiliki paruh
ginjal sekitar 25 tahun, dengan sekitar 90% dari individu-individu
mengembangkan ESRD pada usia 40 tahun. [13]
Pasien dengan riwayat keluarga remaja-jenis sindrom Alport atau dengan
awal tuli onset dan perubahan okular biasanya maju ke ESRD pada usia
20-30 tahun.
pasien wanita dengan XLAS cenderung memiliki penyakit ginjal ringan,
dengan banyak yang masih hidup sampai usia lanjut. Namun, penelitian
telah menunjukkan morbiditas ginjal yang signifikan pada pasien wanita
yang mengembangkan proteinuria dan pendengaran kerugian.
[14.15]probabilitas yang dilaporkan ESRD pada pasien wanita adalah 12%
pada usia 40 tahun, 30% pada usia 60 tahun, dan 40% pada usia 80 tahun.
Faktor risiko untuk ESRD adalah episode hematuria gross di masa kecil,
nefrotik kisaran proteinuria, dan menyebar GBM penebalan pada
pemeriksaan dengan mikroskop elektron.
ARAS
Prognosis ginjal untuk semua pasien, pria dan wanita, dengan penyakit
resesif autosomal yang miskin, dengan sebagian besar maju ke ESRD.
ESRD
Dalam sebuah penelitian terhadap 58.422 pasien memulai terapi pengganti
ginjal ESRD, termasuk 296 pasien dengan sindrom Alport, dialisis dan hasil
transplantasi ginjal dibandingkan dalam Alport dan pasien non-Alport
diperlakukan selama bagian yang lebih baru dari masa studi 45-tahun
(1996- 2010). Dalam periode penelitian sebelumnya (1965-1995), pasien
dengan sindrom Alport memiliki hasil signifikan lebih baik. [16]
Pendidikan pasien
Memberikan pendidikan pra-ESRD untuk pasien dengan sindrom Alport
untuk membahas berbagai pilihan dan isu-isu mengenai terapi pengganti
ginjal (misalnya, dialisis, transplantasi). Mengatur konseling diet untuk
pasien mendekati ESRD.
Hindari pemberian nephrotoxins pada pasien dengan sindrom Alport,
termasuk over-the-counter agen analgesik nonsteroid.
Pada pasien tanpa gejala, menekankan pentingnya pemeriksaan fisik
tahunan dan evaluasi laboratorium. Menyarankan pasien untuk menerima
audiometri dan pengujian visual yang setiap 2 tahun.
Menyarankan orangtua terpengaruh dengan sindrom Alport dan operator
potensi gangguan untuk mendapatkan konseling genetik.
Untuk informasi pendidikan pasien, melihat Urine dan analsis darah.