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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Adenomas Acromegalia. Es una endocrinopatía que se


caracteriza por una hipersecreción persistente de
hipofisarios: hormona del crecimiento secundaria, en la
mayoría de los casos, a un macroadenoma

hiperpituitarismos. hipofisario • La sintomatología secundaria al


exceso hormonal es insidiosa, lenta y progresiva,

Acromegalia. y se caracteriza por un crecimiento progresivo de


las partes blandas y acras, que da lugar al
fenotipo característico de la acromegalia • Los
Prolactinomas. pacientes con acromegalia presentan un aumento
de mortalidad, siendo la causa principal la

Enfermedad cardiovascular • El tratamiento de elección para


la acromegalia sigue siendo la extirpación del

de Cushing. Otros adenoma por vía transesfenoidal.

Prolactinomas. En mujeres la mayoría de tumores

hiperpituitarismos productores de prolactina son microprolactinomas


(< 10 mm), mientras en los varones, el 60% son
macroprolactinomas (> 10 mm) • Las
N. Sucunza Alfonsoa,c y M.J. Barahonab,c manifestaciones clínicas debidas a un exceso de
a
Unidad de Endocrinología y Nutrición. prolactina son secundarias a hipogonadismo
Hospital de Manacor. Mallorca. Illes Balears. (trastornos menstruales en mujeres, infertilidad,
b
Unidad de Endocrinología y Nutrición. disminución de la libido, disminución de la
Hospital Mutua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. densidad mineral ósea) y galactorrea • El
c
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras tratamiento de los prolactinomas con agonistas
(CIBERER Unidad 747). Barcelona. España.
dopaminérgicos está indicado en pacientes con
clínica de hiperprolactinemia (hipogonadismo) o
de compresión tumoral.

Enfermedad de Cushing. La mortalidad del


Hiperpituitarismos síndrome de Cushing es 4 veces superior a la de
la población general, principalmente por causa
Los adenomas hipofisarios pueden provocar sintomatología
vascular • Las manifestaciones clínicas más
como consecuencia de un exceso de secreción de hormonas
frecuentes son: obesidad central, cara
hipofisarias. Según la hormona secretada en exceso, los hi-
redondeada, atrofia muscular y fatigabilidad,
perpituitarismos se clasifican en: acromegalia, hiperprolacti-
disminución de la libido, piel fina e irregularidades
nemia, enfermedad de Cushing (las tres entidades se desa- menstruales • Primero se realizará el diagnóstico
rrollan más ampliamente en esta actualización), adenomas sindrómico de confirmación del síndrome de
productores de gonadotropinas y adenomas secretores de ti- Cushing, y posteriormente el diagnóstico
rotropina (TSH) (estos dos últimos son muy raros). diferencial entre las diferentes causas del
síndrome • El tratamiento de elección de la
enfermedad de Cushing es la resección
Acromegalia transesfenoidal del tumor por un neurocirujano
experto • Si el tumor recidiva se puede utilizar la
Etiopatogenia y fisiopatología radioterapia hipofisaria.

La acromegalia se caracteriza por una hipersecreción per-


sistente de hormona del crecimiento (GH) secundaria, en
la mayoría de los casos (más de 90%), a un adenoma hi-
pofisario monoclonal benigno1. Es una enfermedad rara, te entre los 30-50 años, pero puede diagnosticarse a cual-
con una prevalencia de 40-70 casos por millón de habi- quier edad2. Si el exceso hormonal está presente antes
tantes y una incidencia de 3-4 casos por millón de habitan- del cierre de los cartílagos de crecimiento ocasiona gigan-
tes/año1,2. La edad de presentación es más frecuentemen- tismo.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

El adenoma causante de la acromegalia puede secretar de hipertensión arterial, hiperglucemia, diabetes y dislipi-
GH sola o en combinación con otras hormonas hipofisa- demia mixta4. En el momento del diagnóstico, el 60% de
rias (hasta un 25% cosecretan prolactina)1. Generalmente los pacientes presenta alteraciones cardíacas1, entre las
son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro) intra- que destacan las arritmias, valvulopatías e hipertensión
selares y menos frecuentemente presentan expansión ex- arterial; en cambio, es poco frecuente la cardiopatía is-
traselar. Inmunohistoquímicamente se distinguen dife- quémica. La apnea obstructiva del sueño, provocada por
rentes tipos de adenomas: densamente o escasamente el engrosamiento de los tejidos blandos, pólipos nasales,
granulados, adenoma mixto productor de GH y prolacti- macroglosia o por un efecto directo de la GH sobre el
na, adenoma monomorfo mamosomatotropo (productor centro respiratorio del sistema nervioso central, puede es-
de GH y prolactina), adenoma acidófilo de células tron- tar presente hasta en el 50% de los pacientes si se busca
cales (stem cell) y plurihormonales. El carcinoma secretor intencionadamente5. Actualmente existe controversia so-
de GH es extremadamente raro y se caracteriza por la bre si está incrementada la tasa total de cáncer en la acro-
presencia de metástasis extracraneales1,2. La hipersecre- megalia, en comparación con la población general1,6,7,
ción de GH ectópica (extrahipofisaria) sólo se ha descrito aunque estudios prospectivos demuestran que el riesgo de
en casos muy aislados de tumores pancreáticos o linfo- cáncer de colon es el doble en la acromegalia que en la
mas1. población general, con una tasa de muerte mayor que
La GH induce la síntesis periférica del factor de cre- la esperada8. También se ha descrito visceromegalia y es
cimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que induce la frecuente que presenten bocio multinodular normofun-
proliferación e inhibe la apoptosis celular1. cionante1,2,4.
De forma secundaria a la compresión tumoral, los pa-
cientes pueden presentar cefalea, alteraciones visuales
Manifestaciones clínicas (por compresión del quiasma óptico o más raramente por
afectación de los pares craneales III, IV y VI) y raramen-
Las manifestaciones clínicas son debidas al exceso de GH te panhipopituitarismo1,2.
y al efecto masa del tumor sobre estructuras vecinas y so- Todo esto hace que la tasa de muerte en estos pacien-
bre el resto de hipófisis sana. tes sea elevada, siendo la principal causa la cardiovascu-
La sintomatología secundaria al exceso hormonal es lar4.
insidiosa, lenta y progresiva, lo que frecuentemente de-
mora el diagnóstico entre 7 y 10 años1-3. Los pacientes
afectos de acromegalia experimentan un crecimiento pro- Síntomas de sospecha
gresivo de las partes blandas y acras (como la nariz, len-
gua, labios, mandíbula, orejas, región supraciliar, manos y Debemos sospechar una acromegalia ante un paciente
pies), dando lugar al fenotipo característico de la enfer- con un fenotipo característico y realizar una anamnesis
medad (fig. 1). A su vez, pueden presentar hiperhidrosis, dirigida sobre el crecimiento de las partes blandas y acras
engrosamiento cutáneo, edema de partes blandas, voz (cambio de tamaño del zapato, anillos, en la dentadura,
gangosa, cansancio, debilidad, artralgias, deformidades síndrome del túnel carpiano bilateral). Es característica la
óseas y síndrome del túnel carpiano. La acromegalia se macroglosia, la voz ronca y gangosa, así como la hincha-
acompaña de gigantismo si la enfermedad se presenta en zón de las partes blandas y que refieran roncar. No es in-
niños o adolescentes con los cartílagos de crecimiento frecuente que presenten hipertensión arterial y diabetes
abiertos. Los pacientes con acromegalia presentan un au- mellitus no insulinodependiente o intolerancia a la glu-
mento del riesgo cardiovascular, con elevada prevalencia cosa. El estudio de fotografías retrospectivas también
ayuda a sospechar el diagnóstico y el inicio de la enfer-
medad.

Manejo diagnóstico
El diagnóstico de la acromegalia consiste en la demostra-
ción de una producción elevada y autónoma de GH, es
decir, que no se inhibe ante estímulos que frenan la se-
creción hormonal en situaciones normales. Ante una sos-
pecha clínica determinaremos la IGF-1 basal, y si esta se
encuentra elevada, valoraremos la capacidad de supresión
de la GH sérica tras una sobrecarga oral de glucosa
(SOG) con 75 g (fig. 2). El exceso y el fracaso de la su-
presión hormonal (IGF-1 elevada para edad y sexo y GH
tras SOG > 1 ng/ml) definen el diagnóstico de acromega-
Fig. 1. Facies de un pa- lia. Tras el diagnóstico bioquímico se debe realizar un es-
ciente con acromegalia. tudio morfológico para identificar la lesión productora de

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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS

Cirugía
La extirpación transesfenoidal
del adenoma hipofisario se consi-
Sospecha clínica de acromegalia dera el tratamiento de elección
para la mayoría de pacientes con
Determinación basal IGF-1 sérico acromegalia. Consiste en la ex-
tirpación del adenoma conser-
Normal Elevado vando el resto de hipófisis sana.
(ajustado para edad y sexo) Los microadenomas y tumores
Se descarta acromegalia intraselares presentan una tasa de
activa Nueva IGF-1 basal curación elevada con la cirugía,
GH 120 min tras 75 g SOG
dependiendo siempre de la expe-
riencia del neurocirujano, por lo
IGF-1 normal IGF-1 elevada que esta sigue siendo el trata-
GH ≤ 1 ng/ml GH > 1 ng/ml miento de elección1,2. Existe con-
troversia sobre el papel de la ci-
RM hipofisaria rugía en tumores que presentan
poca probabilidad de que puedan
Normal Tumor hipofisario ser extirpados totalmente (ma-
croadenomas invasivos localmen-
Sospecha acromegalia extrahipofisaria te, con extensión extraselar, su-
praselar o lateroselar, principal-
TAC toraco-abdominal mente), siempre y cuando no se
Determinación GHRH acompañen de síntomas compre-
sivos locales graves1,2. Hay auto-
res que consideran que si la pro-
Fig. 2. Diagnóstico de la acromegalia. GH: hormona del crecimiento; GHRH: hormona liberadora de la hor- babilidad de curación con la
mona del crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina 1; RM: resonancia magnética; SOG: cirugía es baja (por ejemplo si
sobrecarga oral de glucosa; TAC: tomografía axial computarizada. existe invasión del seno caverno-
so), el tratamiento primario de
elección podría ser farmacológi-
co, omitiendo la cirugía1. La tasa
GH. Dado que el adenoma hipofisario es el causante de complicaciones quirúrgicas es de alrededor del 5-7%
de más del 90% de casos de acromegalia, la primera prue- (destacando la fístula de líquido cefalorraquídeo, diabetes
ba de imagen que se debe realizar es una resonancia mag- insípida definitiva –la transitoria postoperatoria es más
nética (RM) hipofisaria. Ante la sospecha de un tumor ec- frecuente–, hemorragia local, sinusitis y alteración de pa-
tópico secretor de hormona liberadora de la GH res craneales) y la mortalidad es inferior al 1%1,2. El por-
(GHRH), debe practicarse una tomografía axial computa- centaje de panhipopituitarismo postquirúrgico oscila en-
rizada (TAC) tóraco-abdominal y una endoscopia diges- tre el 5-21%2. La cirugía transcraneal es necesaria de
tiva, y en ocasiones una gammagrafía con un isótopo de forma muy excepcional cuando la extensión tumoral lo
somatostatina (octreoscan) o una tomografía por emisión hace inabordable por vía transesfenoidal (si existe gran ex-
de positrones (PET). tensión supraselar anterior o existe un crecimiento en “re-
loj de arena”, con cuello estrecho, que impide alcanzar la
porción superior desde el abordaje transesfenoidal).
Tratamiento
Tratamiento farmacológico
Los pacientes con acromegalia presentan una elevada
morbilidad y un aumento de la tasa de mortalidad, por lo Análogos de somatostatina. Los análogos de somatosta-
que es necesario tratar la enfermedad en todos los casos, tina (octreótido y lanreótido) son los fármacos de prime-
y cuanto antes mejor. Los objetivos del tratamiento son la ra elección en el tratamiento primario y secundario de la
normalización hormonal, el control/erradicación tumoral acromegalia. Están indicados como tratamiento primario
y el tratamiento de las complicaciones secundarias. Los (previamente al tratamiento quirúrgico y, en casos selec-
criterios de control hormonal en la actualidad son la nor- cionados, como tratamiento de primera línea) y como tra-
malización de la IGF-1 ajustada por edad y sexo, y la ca- tamiento secundario (en pacientes con persistencia de la
pacidad de supresión de GH (< 1 ng/ml) tras una SOG hipersecreción hormonal tras la cirugía o mientras que
(durante 120 minutos tras 75 g de glucosa). Para el con- la radioterapia hace efecto)1. Actualmente en España es-
trol hormonal y tumoral se dispone actualmente de tres tán disponibles dos tipos de presentación de octreótido,
armas terapéuticas: tratamiento quirúrgico del tumor, de corta (Sandostatin®, 100 μg) y de larga duración (San-
tratamiento farmacológico y radioterapia. dostatin LAR®, de 10, 20 ó 30 mg), con administración

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

subcutánea (cada 8-12 h) e intramuscular (cada 4 sema- y pueden tardar más de 15 años en normalizarse. Aproxi-
nas), respectivamente, y dos preparaciones de larga dura- madamente la mitad de los pacientes presenta hipopitui-
ción de lanreótido, intramuscular (Somatulina®, 30 mg tarismo a los 10 años del tratamiento1, y obliga a investi-
cada dos semanas) y subcutáneo (Somatulina Autogel®, garlo periódicamente tras la irradiación.
cada 1-2 meses, en función de la dosis de 60, 90 ó 120 mg).
Los análogos de somatostatina suprimen la producción
hipofisaria de GH, disminuyendo la síntesis periférica de Prolactinomas
IGF-1. Mejoran los síntomas secundarios a la enferme-
dad, incluyendo la cefalea, edema de partes blandas, ar- El adenoma de células lactotropas (o prolactinoma) es
tralgias, síndrome del túnel carpiano, ronquidos, hiperhi- el tumor hipofisario secretor más frecuente, representa el
drosis y fatiga1,2. También mejoran el perfil metabólico 60% de los tumores funcionantes y constituye el 40% de
(resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia e hiperten- los adenomas hipofisarios del adulto10. La incidencia es
sión) y las funciones respiratoria y cardíaca. A su vez, di- mayor en las mujeres que en los varones; su presentación
ferentes estudios han demostrado una disminución del ta- habitual es entre los 20-50 años. Son tumores benignos
maño del tumor en pacientes tratados con análogos de que constituyen una causa importante de hipogonadismo
somatostatina. Los efectos secundarios más frecuentes e infertilidad. Como se describe en el protocolo corres-
son el dolor en la zona de inyección, dolor abdominal, pondiente de esta unidad temática, no hay que confundir
diarrea, mala absorción (que suelen mejorar tras las pri- prolactinoma con hiperprolactinemia, que puede obede-
meras inyecciones) y litiasis biliar, que tiende a aparecer cer a múltiples causas.
en tratamientos más prolongados.

Agonistas dopaminérgicos. Los fármacos agonistas do- Clasificación


paminérgicos (bromocriptina y cabergolina) pueden ad-
ministrarse combinadamente a los análogos de soma- El 90% de los prolactinomas es menor de 10 mm de diá-
tostatina, aumentando la supresión hormonal en un metro (microprolactinomas) e intraselares. En las mujeres
10-20%1. de entre 20 y 40 años, más del 90% de los tumores son
microprolactinomas, en cambio en los varones el 60%
Pegvisomant. El pegvisomant es un análogo sintético de son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro), proba-
GH que actúa como antagonista del receptor de GH y blemente por el retraso del diagnóstico debido a la falta
que también ha demostrado ser efectivo en el tratamien- de sintomatología, por la demora de la consulta médica
to de la acromegalia9. El efecto sobre la reducción de la por parte del paciente o por una mayor tasa de creci-
IGF-1 en pacientes tratados con pegvisomant es dosis de- miento11,12. Los prolactinomas derivan de la expansión
pendiente, y alcanza tasas de normalización de IGF-1 monoclonal de una célula que ha experimentado una mu-
hasta en un 89% de los pacientes9. Al actuar periférica- tación. Son benignos y esporádicos aunque muy raramen-
mente sobre los receptores de GH, la producción de GH te son malignos y metastatizantes, y en ocasiones forman
hipofisaria no sólo no se inhibe, sino que aumenta al dis- parte de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Son tu-
minuir el feedback negativo de la IGF-1 sobre la hipófisis. mores muy estables en cuanto a crecimiento, más del
Su administración es subcutánea, diaria, y actualmente 90% de microprolactinomas no crecen y no progresan a
está indicado en monoterapia en pacientes en los que per- macroprolactinomas, lo que sugiere un comportamiento
siste la hipersecreción hormonal tras la cirugía y que son biológico diferente entre los microprolactinomas y los
resistentes al tratamiento con análogos de somatostatina. macroprolactinomas. La secreción de prolactina de estos
Tras su inicio debe monitorizarse la función hepática pe- tumores se caracteriza por su eficiencia (tumores muy pe-
riódicamente, así como los restos del tumor hipofisario queños pueden producir hiperprolactinemia significativa)
para detectar posibles crecimientos de los mismos. El tra- y por su proporcionalidad (existe una correlación positiva
tamiento combinado de pegvisomant con análogos de so- entre la concentración sérica de prolactina y el tamaño del
matostatina tiene un efecto aditivo reduciendo los valores tumor en la mayoría de casos). Tumores menores de 1 cm
de IGF-1, pero todavía no está aprobado en nuestro país, presentan prolactinemias < 200 ng/ml, tumores de 1-2 cm
reservándose su uso para ensayos clínicos controlados. entre 200-1.000 ng/ml y tumores mayores de 2 cm >
1.000 ng/ml13 (para la mayoría de laboratorios clínicos, las
Radioterapia concentraciones séricas normales de prolactina son me-
Hoy en día la radioterapia está reservada para pacientes nores de 25 ng/ml en mujeres y de 20 ng/ml en varones).
con persistencia de la hipersecreción hormonal tras la ci- Sin embargo, en la práctica clínica podemos encontrar tu-
rugía y resistentes o intolerantes a los análogos de soma- mores mayores de 2 cm con hiperprolactinemia leve o
tostatina1. Actualmente la radioterapia esterotáxica frac- moderada (< 150-200 ng/ml). La mayoría de estos casos
cionada con gamma knife es preferible a la radioterapia son tumores no funcionantes que por compresión del ta-
convencional por su capacidad de actuación selectiva so- llo hipofisario disminuyen la secreción de dopamina, lo
bre los restos tumorales, minimizando la radiación sobre que aumenta la producción y secreción de prolactina. Más
la hipófisis sana y los tejidos adyacentes1. Tras la radiote- raramente son tumores productores de prolactina pobre-
rapia, los valores de GH e IGF-1 disminuyen lentamente mente diferenciados.

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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS

TABLA 1 efectivo y en ocasiones curativo. No en todos los casos


Manifestaciones clínicas de los prolactinomas
está indicado el tratamiento. Las indicaciones de trata-
Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia miento de los prolactinomas son: todos los macroprolac-
En mujeres tinomas y los microprolactinomas que presenten signos o
Alteraciones menstruales (amenorrea/oligomenorrea) síntomas de hipogonadismo. Es decir, quedarían exentos
Galactorrea de tratamiento, pero no de seguimiento, microprolactino-
Infertilidad mas sin clínica (reglas y fertilidad normales y libido con-
Disminución de la libido servada), o microprolactinomas en mujeres posmeno-
Osteopenia/osteoporosis páusicas10,13. El tratamiento hormonal sustitutivo con es-
En varones trógenos y progestágenos en mujeres que no desean ges-
Hipogonadismo: impotencia, disminución de la libido, disminución tación es otra alternativa, ya que se ha demostrado que no
de la capacidad sexual
Infertilidad
aumentan sustancialmente ni los valores de prolactina ni
Disminución de la densidad mineral ósea
el tamaño del tumor10,11. Los objetivos del tratamiento
Ginecomastia son minimizar o revertir los signos y síntomas clínicos,
Galactorrea normalizar los valores hormonales, así como controlar el
tumor.
Manifestaciones clínicas del tumor hipofisario
Cefalea
Tratamiento farmacológico. Agonistas dopaminérgicos
Alteraciones visuales
El tratamiento médico conservador con agonistas dopa-
Parálisis del III y VI par craneal
Déficit de otras hormonas hipofisarias (hipopituitarismo)
minérgicos es el tratamiento de primera línea de los ade-
nomas hipofisarios productores de prolactina. La secre-
ción hipofisaria de prolactina está bajo un control
Manifestaciones clínicas inhibitorio hipotalámico mediado básicamente por la do-
pamina10. Actualmente en España disponemos de 4 fár-
Las manifestaciones clínicas de los prolactinomas son debi- macos agonistas dopaminérgicos indicados en el trata-
das al exceso de prolactina sérica y al efecto masa tumoral13. miento de los prolactinomas: bromocriptina, cabergolina,
La hiperprolactinemia provoca una interrupción de la quinagolida y lisurida, de los cuales los dos primeros son
secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropi- los más utilizados. Son fármacos generalmente bien tole-
nas (GnRH), con inhibición del eje hipotálamo-hipofisa- rados, muy eficaces para disminuir los valores de prolac-
rio-gonadal, lo que provoca hipogonadismo e infertilidad tina, restituir la función gonadal y, a su vez, disminuir rá-
(tabla 1). En mujeres y varones, el exceso de prolactina es pida y eficazmente el tamaño tumoral (fig. 3).
una causa frecuente de infertilidad en la práctica clínica La bromocriptina (Parlodel®) ha sido utilizada en el
habitual. La galactorrea puede ser espontánea o a la ex- tratamiento de los prolactinomas desde hace más de 25
presión mamaria y es más frecuente en las mujeres. años10 y es el fármaco del que más experiencia se dispone.
El efecto masa del adenoma puede provocar cefalea así Debe iniciarse con dosis de 1,25-2,5 mg diarios, preferi-
como alteraciones visuales, entre
las que destacan la hemianopsia o
cuadrantanopsia bitemporal por
compresión del quiasma óptico.
Más raramente, si comprime el
seno cavernoso puede provocar
parálisis de pares craneales, sobre
todo del III y VI par. El efecto
masa sobre el resto de hipófisis
sana o sobre el tallo hipofisario
puede provocar déficit hormona-
les (hipopituitarismos). En varo-
nes, dado que el tamaño tumoral
suele ser mayor que en las muje-
res, los síntomas compresivos e
hipopituitarismo están presentes
con más frecuencia.

Actitudes terapéuticas
Los prolactinomas son los únicos
tumores hipofisarios con un tra- Fig. 3. Resonancia magnética de un macroprolactinoma antes (izquierda) y tres meses después (derecha) de tra-
tamiento médico (no quirúrgico) tamiento con bromocriptina, en que se observa una gran disminución del tamaño del adenoma.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

blemente antes de acostarse y en


medio de las comidas (para evitar
la hipotensión ortostática), e in-
crementar la dosis hasta la nor- Prolactinomas
malización hormonal, que se
consigue hasta en un 70-80% de
Microprolactinomas (< 10 mm) Macroprolactinomas (> 10 mm)
los casos con una dosis media de
13
7-15 mg/d . En más de un 50%
Tratar si: Tratar siempre
de pacientes el tumor se reduce Repercusión clínica
hasta en un 40%. Deseo gestacional
Osteopenia/osteoporosis
La cabergolina (Dostinex®) es
mejor tolerada y algo más eficaz
que la bromocriptina, consigue el No Agonistas dopaminérgicos*
control hormonal hasta en un
90% y reduce el tamaño tumoral Control periódico: Ajuste dosis
hasta un 50% en la mitad de los Prolactina 6-12 m
RM 6-12 m
pacientes tratados10,13. Posee un
Normoprolactina Intolerancia/resistencia
efecto más prolongado; se puede
administrar una o dos veces a la
Continuar tratamiento Cambio de agonista
semana. La dosis media requeri- con la mímina
da es 1 mg semanal, repartida en dosis eficaz
Intolerancia/resistencia
una o dos tomas, preferiblemente
por la noche. Hoy en día, la ca- Valorar retirar el tratamiento
en microadenomas con Valorar cirugía transesfenoidal
bergolina es el tratamiento de normoprolactinemina durante
elección dadas su eficacia, como- 1-2 años y desaparición del
tumor en la RM
didad y buena tolerancia13.
La quinagolida (Norprolac®)
es otro fármaco agonista dopami-
nérgico con eficacia y seguridad Fig. 4. Tratamiento y seguimiento de los prolactinomas. *Valorar tratamiento hormonal sustitutivo (estróge-
equiparables a los de la cabergo- nos + progestágenos) en mujeres con microadenomas y síntomas de hipogonadismo sin deseo gestacional.
RM: resonancia magnética.
lina. Su administración es diaria,
a una dosis media de 25-100 μg.
Los principales efectos secun-
darios de estos fármacos son náuseas, hipotensión postu- Radioterapia
ral y obnubilación. Menos frecuentemente provocan vó- En la actualidad es muy poco utilizada y sólo se aconseja
mitos, vértigos y congestión nasal. Para evitar estos como tratamiento coadyuvante en tumores invasivos10,13.
efectos secundarios se recomienda usar la mínima dosis El tratamiento y el seguimiento clínico de los prolacti-
capaz de normalizar los valores hormonales y revertir los nomas quedan reflejados en la figura 4.
síntomas y signos clínicos.
Prolactinomas y embarazo
Tratamiento quirúrgico Una de las indicaciones de tratamiento de los prolactino-
La cirugía transesfenoidal en pacientes con prolactinomas mas es la infertilidad. La tasa de embarazos en mujeres
está reservada para cuando existe12: con hiperprolactinemias es muy baja, pero el uso de ago-
1. Resistencia al tratamiento con agonistas dopami- nistas dopaminérgicos desemboca en un alto porcentaje
nérgicos: hiperprolactinemia mantenida y/o ausencia de de gestaciones en mujeres con prolactinomas, en cuanto
reducción o aumento del tamaño tumoral. se normaliza la prolactina circulante. No se ha demostra-
2. Intolerancia o incumplimiento del tratamiento far- do un aumento de la tasa de complicaciones del embara-
macológico. zo ni de malformaciones fetales en mujeres tratadas con
3. Accidentes hemorrágicos con traducción clínica bromocriptina en el momento de la concepción, ni du-
(apoplejía hipofisaria). rante todo el embarazo. Tampoco se han descrito efectos
Dado que los agonistas dopaminérgicos disminuyen adversos con cabergolina ni con quinagolida, pero la ex-
rápidamente el tamaño tumoral, el tratamiento quirúrgi- periencia es más limitada, por lo que la bromocriptina es
co se considera un tratamiento de segunda línea, incluso el fármaco de elección en mujeres con deseo gestacional.
en macroadenomas con síntomas neurológicos compresi- Dado que la probabilidad de aumento de tamaño de los
vos. microprolactinomas durante la gestación es mínima, en el
Tras la cirugía, un 80-90% de pacientes con micro- caso de microprolactinomas el tratamiento se suspende
prolactinomas y menos del 50% con macroprolactinomas una vez se confirma la gestación. Sin embargo, durante la
normalizan la prolactina, siendo las tasas de recurrencia gestación los macroprolactinomas sí pueden experimen-
del 20-30%13. tar un aumento rápido de tamaño, por lo que se aconseja

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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS

lidad (60%), osteopenia o fractura (50%) y nefrolitiasis


(50%)15. Es importante remarcar que estos pacientes
comparten algunas de las manifestaciones clínicas con los
pacientes con síndrome metabólico, por lo que en algunos
pacientes con dicho síndrome puede ser necesario realizar
un despistaje para descartar enfermedad de Cushing, es-
pecialmente en individuos jóvenes y resistentes al trata-
miento convencional.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial


Diagnóstico de hipercortisolismo
Ante la sospecha clínica, en primer lugar se tendrá que
confirmar la presencia de hipercortisolismo15-17. Para ello,
se utilizan principalmente tres herramientas diagnósticas:

Prueba de frenación con 1 mg de dexametasona. Uti-


lizado frecuentemente como prueba de cribado, consiste
en la administración de 1 mg de dexametasona a las 23:00 h,
con determinación del cortisol plasmático a las 8:00 h. Para
evitar falsos negativos se ha recomendado la utilización
como punto de corte del cortisol plasmático < 50 mmol/l
(1,8 μg/dl), por encima del cual la prueba resultaría com-
patible con el diagnóstico de síndrome de Cushing.

Determinación del cortisol plasmático a mediano-


che/cortisol en saliva nocturno. La determinación de
cortisol en saliva nocturno es una alternativa al cortisol
Fig. 5. Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing: obesidad de distribu-
ción central y estrías rojo-vinosas.
plasmático a medianoche, con una sensibilidad similar, y
que permite al paciente la recogida de las muestras en el
propio domicilio. Un cortisol salival nocturno elevado
(los valores de normalidad deben ser validados para cada
que la bromocriptina sea mantenida durante todo el em-
laboratorio) o una determinación a medianoche de corti-
barazo y es recomendable la valoración del campo visual
sol plasmático > 50 mmol/l es una de las primeras altera-
periódicamente hasta el parto. No tiene utilidad determi-
ciones bioquímicas en el síndrome de Cushing de cual-
nar la prolactina durante la gestación, ya que siempre es-
quier causa, ya que se pierde el normal ritmo circadiano
tará fisiológicamente aumentada y no se correlaciona con
de cortisol.
el tamaño tumoral10,13.
Cortisol libre urinario elevado. Tiene una sensibilidad
baja; requiere al menos tres recogidas de orina de 24 ho-
Enfermedad de Cushing ras. Si las tres determinaciones resultan normales, el diag-
nóstico de síndrome de Cushing es improbable.
Manifestaciones clínicas
Diagnóstico etiológico diferencial
La enfermedad de Cushing es una entidad rara, con una Una vez se ha confirmado el diagnóstico de síndrome de
prevalencia de 40 casos/millón de habitantes y con una mor- Cushing, el siguiente paso es realizar el diagnóstico etio-
talidad 4 veces superior a la de la población general, prin- lógico diferencial16-19. Primero se determinará el nivel de
cipalmente de causa vascular14. Es más frecuente en el hormona corticotropa (ACTH) plasmática; si no está su-
sexo femenino. Consiste en una producción endógena ex- primida se tendrá que hacer el diagnóstico entre las cau-
cesiva de cortisol como consecuencia de un tumor hipofi- sas de síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Se ha
sario. Las características clínicas más frecuentes de la en- de tener en cuenta que en el 85% de los casos el origen
fermedad de Cushing son (fig. 5): obesidad central o de la enfermedad es un adenoma hipofisario productor de
aumento de peso (95%), plétora facial (90%), cara redon- ACTH y sólo en el 15% restante un tumor con produc-
deada (90%), disminución de la libido (90%), piel fina ción ectópica de ACTH. De todas formas, la diferencia-
(85%), retraso de crecimiento en niños (70-80%), irregu- ción entre ambas entidades no siempre es fácil (tabla 2):
laridades menstruales (80%), hipertensión (75%), hirsu-
tismo (75%), depresión/labilidad emocional (70%), Presentación clínica. Los pacientes con secreción ectópi-
hematomas (65%), intolerancia a la glucosa (60%), debi- ca de ACTH muchas veces presentan una progresión rápi-

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

TABLA 2
Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing

Adrenal Hipofisario Ectópico


ACTH Baja Normal/alta Normal/muy alta
Prueba de CRH No respuesta Respuesta Respuesta “rara”
Dexametasona 8 mg No supresión Supresión Supresión “rara”
TAC/RM adrenal Masa Normal/hiperplasia Normal/hiperplasia
RM hipofisaria Normal Tumor (60%) Normal
CSPI No aplicable Gradiente No gradiente
(central/periferia) (central/periferia)
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CSPI:
cateterismo de los senos petrosos inferiores; RM: resonancia magnética; TAC:
tomografía axial computarizada.

da, con un tiempo de evolución corto, pocos cambios físicos


y predominio de otros síntomas como debilidad muscular, ACTH (pmol/l)
atrofia y pigmentación cutáneas (relacionadas con cifras –15’ 0’ 3’ 6’ 10’
muy elevadas de ACTH), hipopotasemia y osteoporosis. Seno petroso derecho 9 29 134 120 189
Esta presentación clínica es habitual en los carcinomas pul- Seno petroso izquierdo 139 42 356 410 266
monares de células pequeñas, pero no en los tumores carci- Periférico 6 7 13 19 13
noides, que suelen tener un curso clínico más lento.
Fig. 6. Visualización de los senos petrosos inferiores derecho e izquierdo tras in-
yección de contraste, durante una cateterización de los senos petrosos inferio-
Prueba de supresión con dosis altas de dexametaso- res para establecer el diagnóstico diferencial de un síndrome de Cushing hor-
na. Los adenomas hipofisarios conservan cierta capacidad mona corticotropa (ACTH) dependiente. Los resultados (en la tabla que forma
parte de la figura) demuestran una secreción hipofisaria (tanto en situación ba-
de inhibición en respuesta a dosis elevadas de glucocorti- sal como tras la administración de hormona liberadora de corticotropina por vía
coides, a diferencia de los tumores ectópicos, cuya secre- endovenosa), con claro predominio izquierdo, que facilitará al neurocirujano ex-
ción suele ser completamente autónoma. Se considera perimentado buscar el pequeño adenoma en la hipófisis.
que existe frenación si el cortisol post-8 mg/día durante
48 horas de dexametasona se frena más de un 50% con
respecto al valor basal (lo que iría a favor de un origen daño neurológico, pero la determinación de la concentra-
hipofisario). El principal problema es que existen pacien- ción de ACTH en ambos senos petrosos, que recogen el
tes con tumores hipofisarios que no suprimen y pacientes drenaje venoso de la hipófisis, y su comparación con la
con tumores ectópicos, sobre todo carcinoides, que res- concentración en sangre periférica, proporcionan mucha
ponden como si fueran hipofisarios. información. Un gradiente de ACTH central/periférica >
2 en situación basal y > 3 tras estimular con CRH exclu-
Prueba de estimulación con hormona liberadora de ye la posibilidad de un tumor ectópico con una seguridad
corticotropina. La administración de hormona liberadora de prácticamente el 100% (fig. 6).
de corticotropina (CRH) provoca un aumento en la secre-
ción de ACTH y cortisol en los adenomas hipofisarios, y
normalmente no en los casos de secreción ectópica. La com- Actitudes terapéuticas
binación de la prueba de CRH con la prueba de dexametasona a
dosis elevadas proporciona la mayor fiabilidad diagnóstica que se El principal objetivo en el tratamiento de la enfermedad
puede conseguir con métodos no invasivos. El problema es que de Cushing será corregir lo antes posible el hipercortiso-
la CRH no se comercializa en España en este momento y lismo. También se tendrá que tratar individualmente cada
sólo se puede conseguir con una solicitud al Ministerio de una de las manifestaciones clínicas asociadas, como hiper-
Sanidad y Consumo, que sólo suele autorizarlo si se utiliza tensión o diabetes.
en un cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI).
Tratamiento médico para reducir el cortisol
Resonancia magnética hipofisaria. El hallazgo de un Se dispone principalmente de la metopirona, ketoconazol
adenoma hipofisario en las imágenes de RM, junto con y mitotane (se utilizan principalmente los dos primeros),
pruebas dinámicas compatibles, pueden confirmar el ori- que inhiben la síntesis de cortisol en la glándula suprarre-
gen hipofisario del síndrome de Cushing. Sin embargo, el nal. Estos fármacos normalmente no son efectivos como
10% de la población sana (y también los portadores de un único tratamiento a largo plazo, y en general se utilizan
tumor ectópico) tiene un incidentaloma hipofisario. Ade- para reducir la hipercortisolemia antes de la cirugía, y en
más, sólo el 60% de los pacientes con enfermedad de el postoperatorio para controlar aquellos pacientes no cu-
Cushing tiene un adenoma visible en la RM. rados. Los efectos secundarios son alteraciones gastroin-
testinales, y con ketoconazol, alteraciones hepáticas. En
Cateterismo de senos petrosos inferiores. Es una téc- ocasiones es necesario utilizar los dos fármacos en combi-
nica difícil y que se asocia con un riesgo de trombosis y nación15.

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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS

Fig. 7. Paciente con enfermedad de Cushing antes (izquierda) y 6 meses después de la adenomectomía transesfenoidal que curó el hipercortisolismo (derecha).

Tratamiento quirúrgico vo de los factores de riesgo cardiovascular, a pesar de la


La resección del adenoma por vía transesfenoidal por un remisión del hipercortisolismo.
neurocirujano experto es el tratamiento de elección en la
gran mayoría de pacientes con enfermedad de Cushing.
Sin embargo, incluso en los mejores centros, sólo el 50- Otros hiperpituitarismos
60% de los pacientes permanece en remisión a largo pla-
zo20,21 (fig. 7). En el postoperatorio inmediato los pacien- Los adenomas productores de gonadotropinas es típico
tes que están hipocortisolémicos requieren tratamiento que produzcan pequeñas cantidades de gonadotropinas
con glucocorticoides, hasta que el eje recupera la plena intactas (habitualmente hormona estimuladora folicular
actividad, normalmente a los 6-18 meses tras la cirugía. [FSH]), así como subunidades ␣ no combinadas y LH␤ y
FSH␤. La diferencia con otros tumores funcionantes es la
Radioterapia hipofisaria ausencia de sintomatología clínica. La cirugía está indica-
La persistencia del hipercortisolismo tras la cirugía tran- da si existe efecto masa o hipopituitarismo, mientras que
sesfenoidal puede tratarse con radioterapia. La convencio- los adenomas pequeños asintomáticos pueden controlarse
nal fraccionada es un modo eficaz de tratamiento, pero se realizando regularmente RM y campimetrías.
asocia con hipopituitarismo a largo plazo22 y la respuesta Los adenomas productores de TSH son raros, pero
favorable puede ser tardía (al cabo de varios años disminu- cuando aparecen son a menudo grandes e invaden local-
yen los niveles circulantes de cortisol y puede reducirse la mente. Los pacientes presentan bocio e hipertiroidismo
dosis del tratamiento médico). La radiocirugía estereotáxi- secundario, con efecto de masa intraselar. El diagnóstico
ca es una forma alternativa de radioterapia en la cual se ad- se basa en los niveles elevados de T4 libre en contexto de
ministra una única dosis de radioterapia altamente focali- una secreción de TSH inapropiadamente normal o eleva-
zada; probablemente tiene un efecto más rápido en reducir da, con hallazgo de adenoma hipofisario en la RM. Está
el cortisol circulante, pero faltan estudios a largo plazo. indicada la intervención quirúrgica del adenoma, y en
Es importante remarcar que a pesar de la remisión de ocasiones, con el fin de reducir los niveles elevados de hor-
los pacientes con enfermedad de Cushing, se ha compro- mona tiroidea, puede estar indicada la ablación del tiroi-
bado que puede persistir riesgo cardiovascular elevado des o la utilización de antitiroideos24. Estos adenomas
hasta 5 años después de la curación23. Por tanto, en estos también responden a los análogos de somatostatina, tal
pacientes es aconsejable un control y tratamiento agresi- como se describe para la acromegalia.

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