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Diagnóstico diferencial de un niño con fiebre de origen desconocido.

Fiebre prolongada. Fiebre recurrente


Esmeralda Núñez Cuadros: Hospital Materno-Infantil. Hospital Regional Universitario de
Málaga. Málaga.

INTRODUCCIÓN
La fiebre de origen desconocido1 (FOD) es, en la edad pediátrica y en la mayor parte de las
ocasiones, una entidad autolimitada y benigna. No obstante, genera gran alarma en los
pacientes y sus familias. De ahí la importancia del seguimiento y la realización de estudios
complementarios que nos permita diferenciar procesos banales de duración prolongada de
cuadros de mayor complejidad.

La fiebre recurrente2, por su parte, es un problema relativamente frecuente en la infancia. En


la mayoría de las ocasiones es sencillo establecer su etiología, generalmente asociada a
episodios infecciosos virales de repetición. No obstante, en un pequeño porcentaje de casos
estos episodios se deben a procesos de causa no infecciosa que requieren un diagnóstico
diferencial más amplio.

DEFINICIONES
 FOD1,3: clásicamente se definía como temperatura mayor o igual a 38,3 °C durante más
de tres semanas de duración; y ausencia de diagnóstico después de una semana de
estudios en el hospital o después de al menos tres visitas ambulatorias y tres días en
el hospital.

 Actualmente la definición más empleada es: fiebre de más de ocho días de duración
sin causa conocida después de una semana y tras realizar una anamnesis, exploración
y estudios complementarios iniciales exhaustivos (hospitalarios o ambulatorios).

 Fiebre prolongada1,3: fiebre que tiene lugar durante una enfermedad y que se
prolonga más de lo esperado para el diagnóstico clínico. Suele surgir en el contexto de
infecciones virales autolimitadas en las que el curso es más prolongado de lo habitual
y los síntomas asociados suelen ser leves o inespecíficos, pero motivan la no
incorporación del niño a sus actividades habituales. Por ello, requerirá un estudio más
o menos extenso para llegar al diagnóstico etiológico.

 Fiebre recurrente1-3: episodios de fiebre de duración variable que se alternan con


intervalos de apirexia de al menos dos semanas. Durante estos intervalos el paciente
se encuentra completamente asintomático. En algunos textos aún se hace equivalente
al término FOD episódica-recurrente (obsoleto) o al de fiebre periódica, refiriéndose
a los casos en los que el intervalo entre episodios es regular.

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FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

Etiología
 La mayoría de los niños que consultan por síndromes febriles de más de ocho días de
duración padecen enfermedades comunes leves que acaban autolimitándose.

 Por tanto, las enfermedades infecciosas constituyen la primera causa de FOD en


Pediatría.

 Según una serie publicada en 20064, en el 30% de los casos no llega a conocerse el
origen de la fiebre, si bien esta se resuelve espontáneamente. Entre el 70% restante,
la causa infecciosa supone el 38% de los casos, las enfermedades autoinmunes el 13%
y tan solo en el 6% de los casos se diagnosticó una patología maligna.

 La incidencia de casos de FOD disminuye gradualmente a medida que aumenta la edad.

 Existe una relación inversa entre la edad y la probabilidad de que la etiología sea
infecciosa. Cuanto menor es el niño, mayor probabilidad de que el origen sea
infeccioso3.

 A mayor duración de la fiebre y mayor edad del niño, mayor probabilidad de que la
etiología sea inflamatoria o tumoral3.

Etiología de la FOD según la edad


< 1 año 1-5 años >5 años
Infecciones 43% 28% 40%
Enfermedades Raras 13% 17%
inflamatorias
Neoplasias Muy raras 3-8%

Orientación diagnóstica
 Lo más importe en el abordaje de la FOD, no es conocer el largo listado de causas1
(Tabla 2) que la pueden producir, si no llevar a cabo un diagnóstico diferencial basado
en los datos recogidos en la historia clínica y la exploración física de nuestro paciente.

 Según un estudio clásico5, hasta casi el 60% de los pacientes a los que se llegó a un
diagnóstico final, se observaron hallazgos relacionados con la enfermedad en la
exploración física. Por ello, se considera que un abordaje inicial en una consulta de
Atención Primaria, puede permitir el diagnóstico precoz o la derivación hospitalaria
dirigida si fuese necesario ante signos de alarma.

 Además, será fundamental la reevaluación frecuente del paciente durante el proceso


de estudio, ya que se describe la aparición de nuevos signos en la exploración física
que no estaban presentes en la primera valoración hasta en un 25% de los casos,
pudiendo estos resultar claves para el diagnóstico final.

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 A partir de ahora, detallaremos los aspectos más significativos en los que hay que hacer
especial hincapié en la anamnesis y los signos guía de la exploración física que nos
pueden orientar hacia determinadas patologías.

Etiología de la FOD
Bacterias Virus Hongos Parásitos
Abscesos Bartonella CMV Blastomicosis
Larva migrans
abdominales visceral
Brucelosis Chlamydia Virus hepatotropos Coccidiomicosis Paludismo o
malaria
Endocarditis Fiebre Q Virus de Epstein- Histoplasmosis Toxoplasmosis
Barr
Leptospirosis Mastoiditis Herpes virus Psitacosis
Osteomielitis Pielonefritis, VIH
ITU
Salmonelosis Sinusitis Parvovirus B-19
Tuberculosis Tularemia
Neoplasias Conectivopatías Misceláneas
Enfermedad de Artritis reumatoide juvenil (ARJ) Disautonomia familiar
Hodgkin
Leucemia Lupus eritematoso sistemico (LES) Displasia ectodérmica
Linfoma no Hodgkin Panarteritis nodosa (PAN) Hipertiroidismo
Neuroblastoma Behçet Enfermedad inflamatoria
intestinal
Enfermedad de Still Fiebre facticia
Kawasaki Fiebre medicamentosa
Síndrome hemofagocítico
Histiocitosis de Langerhans
Sarcoidosis

Anamnesis

Los datos fundamentales a recoger en la anamnesis1 son:

 Fecha de inicio de la fiebre (indicar a la familia realizar calendario de fiebre).


 Si existen y la duración de intervalos afebriles (nos puede orientar a la presencia de
cuadros infecciosos intercurrentes asociados).
 Temperatura máxima de la fiebre y el patrón de la fiebre: La intensidad de la fiebre en
la población pediátrica no se relaciona con la gravedad del proceso subyacente ni
predice la etiología. Se ha intentado relacionar el patrón de la fiebre con determinados
grupos etiológicos. Aunque la mayoría de los casos no van a tener un patrón
patognomónico, nos pueden valer como orientación inicial.
 Duración del pico febril y respuesta a antitérmicos.
 Síntomas asociados al inicio de la fiebre.
 Síntomas y signos de aparición posterior y cronología de los mismos.

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Patrones de fiebre y etiología más frecuente asociada
Patrón Definición Etiología asociada
Intermitente Pico febril brusco con rápida recuperación de Infecciones bacterianas,
la temperatura normal tuberculosis o artritis idiopática
juvenil de inicio sistémico
Remitente Picos fluctuantes, pero la temperatura basal Infecciones virales,
se encuentra elevada, sin volver a la endocarditis bacteriana o
normalidad. Puede ser indistinguible del linfomas
intermitente por el uso de antitérmicos
Mantenida Fiebre persistente con mínimas Fiebre tifoidea y brucelosis
fluctuaciones. El uso de antitérmicos lo
pueden alterar
Recidivante Presenta periodos (incluso de días) en los Malaria, fiebre recurrente por
que el paciente se encuentra afebril borreliosis y linfomas

 Si han existido episodios similares en el propio paciente o en familiares.


 Ingesta de nuevos fármacos o de forma crónica.
 Vacunación, extracciones dentarias o intervenciones quirúrgicas recientes.

 Ingesta de nuevos fármacos o de forma crónica.

 Vacunación, extracciones dentarias o intervenciones quirúrgicas recientes.

 Antecedentes epidemiológicos:

o Contacto con animales de forma esporádica o mascotas en domicilio.

o Visita reciente a medio rural, excursiones al campo…

o Ingesta de productos no pasteurizados/higienizados o poco cocinados: puede


orientar a brucelosis, hepatitis, toxoplasmosis o tularemia.

o Viajes internacionales recientes: en estos casos la anamnesis se debe


completar con los siguientes datos. Las enfermedades infecciosas que se deben
descartar de forma más prioritaria se recogen en la tabla.

Enfermedades infecciosas asociadas al contacto con animales


Tipo de animal Enfermedades infecciosas asociadas
Gatos Bartonella henselae, enfermedad de Lyme, toxoplasmosis
Perros Bartonella henselae (cachorros), enfermedad de Lyme, leishmaniasis, tularemia
Conejos Salmonelosis, tularemia
Roedores Tularemia, hámster (Salmonella)
Reptiles, tortugas Salmonelosis
Pájaros Chlamydia psittaci, criptococosis
Ovejas, cabras Brucelosis, Fiebre Q (Coxiella), tularemia

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Anamnesis dirigida en caso de viajes internacionales y enfermedades infecciosas a descartar
Interrogatorio dirigido Enfermedades infecciosas
País de destino Malaria (la primera a descartar si país endémico
por elevada morbimortalidad)
Motivo del viaje (turismo, visita a familia) Fiebre tifoidea
Lugar de alojamiento (hotel, casa familiar) Dengue
Uso de medidas profilácticas y grado de Tuberculosis
cumplimiento
Fecha de llegada del viaje Hepatitis A
Síntomas asociados (durante el viaje y a la Leptospirosis
vuelta)
Infección aguda por VIH

Exploración física

La exploración física debe realizarse de forma sistemática por órganos y aparatos.

Es fundamental descartar la presencia de signos guía que nos orienten hacia un posible
diagnóstico etiológico.

A lo largo del siguiente esquema se desarrollan los signos que a diferentes niveles nos pueden
sugerir determinadas patologías.

Piel
Petequias Endocarditis, bactariemias, rickettsiosis, infección viral
(parvovirus)
Exantema seborreico Histiocitosis
Nódulos subcutáneos Vasculitis
Exantema evanescente Artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico (AIJ)
Exantema fijo Enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Lyme, viriasis (virus de
Epstein-Barr [VEB], adenovirus, parvovirus), erupciones
medicamentosas
Cuello
Bocio doloroso Tiroiditis
Adenopatías Infecciones/síndrome linfoproliferativo
Orofaringe
Ulceras/aftas orales Lupus eritematoso sistémico (LES)/enfermedad de
Behçet/enfermedad de Crohn/vasculitis/síndrome PFAPA
Hiperemia faríngea con exudado Virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), adenovirus
Hiperemia faríngea sin exudado Virus respiratorios, tularemia, leptospirosis
Dolor dental, pérdida dental Absceso apical dentario
Gingivitis Displasia ectodérmica/leucemia/histiocitosis de células de
Langerhans
Ocular
Uveítis Artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico (AIJ),
sarcoidosis, conectivopatía
Exoftalmos Histiocitosis de células de Langerhans

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Edema palpebral Virus de Epstein-Barr (VEB), dermatomiositis
Conjuntivitis Palpebral: lupus eritematoso sistémico (LES)/VEB
Bulbar: leptospirosis/enfermedad de Kawasaki
Flictenular: tuberculosis (TBC)
Fondo de ojo Petequias, manchas de Roth: endocarditis
Tuberculomas: TBC miliar
Coriorretinitis: toxoplasma
Neurorretinitis: Bartonella
Granulomas: parasitosis
Vasculitis retiniana: vasculitis
Aparato locomotor
Dolor, tumefacción o limitación articular Artritis séptica, artritis idiopática juvenil (AIJ),
conectivopatía
Dolor a la palpación ósea Osteomielitis, leucemia (invasión de médula ósea)
Dolor a la palpación muscular Miositis (infecciosa frente a inflamatoria),
dermatomiositis, triquinosis
Dolor a la palpación de apófisis espinosas, Discitis
rechazo sedestación, marcha anómala
Tórax
Soplos Endocarditis
Crepitantes/taquipnea Neumonía/neumonitis
Abdomen
Esplenomegalia S. mononucleósico, Leishmania, S. linfoproliferativo, artritis
idiopática juvenil sistémica, endocarditis, tuberculosis,
sarcoidosis, brucelosis, bartonelosis sistémica
Dolor a la palpación Absceso intraabdominal, pielonefritis, enfermedad inflamatoria
intestinal
Dolor con la defecación/tacto Absceso/enfermedad inflamatoria intestinal
rectal patológico
Genitales
Nódulo testicular Panarteritis nodosa
Nódulo epididimario Granulomatosis

Pruebas complementarias

Es necesario saber, que cualquier prueba complementaria1 que se solicite deberá estar
orientada en función de la causa más frecuente por la edad del paciente, la duración de la
fiebre y los hallazgos extraídos de la anamnesis y la exploración física.

La realización, de entrada, de pruebas más complejas no basadas en la historia/exploración


no estará justificada, ya que no han demostrado aumentar la rentabilidad del estudio.

No obstante, dado que en ocasiones es imposible identificar la causa de la FOD sin la


realización de estudios complementarios, existen unas recomendaciones generales en las que
las pruebas se solicitarán de forma escalonada, pasando al siguiente nivel si ha sido imposible
identificar la causa.

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 Primer nivel: se puede realizar desde Atención Primaria.

Pruebas complementarias de primer nivel


En todos los casos Según sospecha diagnóstica
 Hemograma y frotis de sangre  Otros estudios serológicos según
periférica ambiente epidemiológico (virus de
 Proteína C reactiva (PCR) y velocidad la hepatitis A, Brucella, Salmonella,
de sedimentación glomerular (VSG) Bartonella, Coxiella, Tularemia…)
 Bioquímica ampliada incluyendo  Si viaje a zona endémica de malaria:
perfil renal, hepático, LDH test rápido o gota gruesa
 Orina (tira y sedimento)  Rx de senos
 Hemocultivo, urocultivo y  Ecografía de abdomen (algunos
coprocultivo autores la reservan para el segundo
 Frotis faríngeo nivel)
 Radiografía de tórax
 Mantoux
 Serologías (virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, toxoplasmosis)

 Segundo nivel: precisa de ingreso hospitalario para comprobar el patrón de fiebre y


realizar determinados estudios más complejos.

Pruebas complementarias de segundo nivel


Rehistoriar, reexplorar y valorar repetición de pruebas del paso 1 (hemograma/PCR/VSG)
Si el paciente toma fármacos y es posible retirarlos, suspenderlos transitoriamente
Estudios inmunológicos: inmunoglobulinas, complemento, ANA y anti-DNA, FR
Ampliar estudio bioquímico: ferritina, triglicéridos, CK, catecolaminas
Función tiroidea
Ampliar serologías si no se hizo previamente
Ecocardiograma
Estudio de médula ósea (frotis + estudios microbiológicos)
Gammagrafía
Otras pruebas de imagen (TAC/RM) orientadas por los hallazgos de la exploración o de las pruebas
complementarias iniciales

 Tercer nivel: queda reservado para la realización de pruebas como el PET-TAC, solo
disponible en algunos centros, pero que permite identificar focos de mayor actividad
metabólica (infección, tumor…) de forma precoz y precisa.

Pruebas complementarias de tercer nivel


Observación del curso de la enfermedad
Revisión exhaustiva de la historia clínica y la exploración
Repetición de pruebas
Otras pruebas dirigidas según hallazgos:
 Biopsia ganglionar/órganos (hepática)
 TAC cráneo/toracoabdominal

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 Broncoscopia
 PET

A pesar de esta guía, dada la diversidad de etiologías y pruebas necesarias para


diagnosticarlas, no es posible establecer un algoritmo rígido de actuación, siendo necesario ir
modificando este en función de los hallazgos que vayan apareciendo.

¿Existen biomarcadores diagnósticos?

En 1965 se describieron por primera vez las proteínas S100, cuya función fundamental es
proinflamatoria.

Se producen por células del sistema fagocítico (neutrófilos y monocitos), es decir, son
producto de la inmunidad innata.

Se describen tres subtipos cuya denominación se recoge en la siguiente figura.

Dado que están implicadas directamente en el proceso de la autoinflamación, se planteó la


posibilidad de utilizarlos como marcador para diferenciar la AIJ sistémica de otras causas de FOD.

En un estudio6 quedó patente como la proteína S100-A12 fue capaz de diferenciar la AIJ
sistémica de infecciones sistémicas, leucemias y otras enfermedades autoinflamatorios. Sin
embargo, los valores de dicha proteína eran muy similares en AIJ sistémica y fiebre
mediterránea familiar, lo que plantea la posibilidad de presentar un mecanismo patogénico
común.

Todavía no disponemos de kits comerciales para realizar este tipo de determinaciones en la


práctica clínica aunque se usa de forma experimental en algunos centros.

Valores de la proteínas S100-A12 en las diferentes enfermedades responsables de la FOD


AIJ sistémica FMF Infecciones Leucemia
Leucocitos 16120 +/- 2220 ND 13300 +/- 1200 38290 +/- 36400
VSG (mm/h) 76 +/- 23 38 +/- 21 40 +/- 18 75 +/- 33
PCR mg/l 84 +/- 19 40 +/- 29 111 +/- 11 28 +/- 17
S100 A12 ng/ml 7190 +/- 2690 6720 +/- 4960 470 +/- 160 130 +/- 80

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Tratamiento
En general, no se recomienda un tratamiento antibiótico o antiinflamatorio empírico1. El
tratamiento antibiótico de amplio espectro puede enmascarar o retrasar el diagnóstico de
determinadas infecciones (endocarditis, osteomielitis…) que puede negativar los cultivos
microbiológicos.

El paciente deberá recibir solo tratamiento sintomático hasta conocer la etiología subyacente.

Se consideran excepciones:

 El tratamiento antituberculoso en niños muy enfermos con sospecha de tuberculosis


diseminada.

 Los pacientes con criterios de enfermedad de Kawasaki (típica/atípica), en los que no


deberá demorarse el tratamiento con inmunoglobulina + AAS para evitar
complicaciones.

 Pacientes con riesgo de enfermedad bacteriana grave o con deterioro clínico


importante que precisarán un tratamiento antibiótico empírico

FIEBRE RECURRENTE

Etiología
La fiebre recurrente es un problema relativamente frecuente en Pediatría.

En la mayoría de los casos, especialmente en menores de dos años que asisten a guardería o
tienen hermanos mayores, los episodios infecciosos banales de repetición serán los
principales responsables2.

Sin embargo, un pequeño porcentaje de casos no van a ser de etiología infecciosa, requiriendo
un diagnóstico diferencial más amplio y un estudio más exhaustivo.

Entre estos cuadros más complejos habrá que descartar:

 Infecciones poco habituales.


 Inmunodeficiencias (primarias o secundarias).
 Enfermedades autoinmunes.
 Neoplasias.
 Enfermedades autoinflamatorias.
En este apartado nos centraremos en los trastornos inmunitarios que pueden dar lugar a
episodios de fiebre recurrente.

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¿Cuándo debemos sospechar una inmunodeficiencia primaria (IDP)?

Antes de iniciar el despistaje de inmunodeficiencia debemos estar seguros de que el paciente


presenta un patrón anormal de infecciones, bien en número, localización o gravedad 2.

Los signos de alarma que nos deben hacer sospechar la posibilidad de una inmunodeficiencia
primaria se recogen en el siguiente listado (www.info4PI.org):

La gran mayoría de las IDP pueden orientarse con una adecuada anamnesis, exploración física,
un hemograma (nos permite descartar leucopenia, linfopenia, trombopenia) y una
determinación de inmunoglobulinas (Ig). Es imprescindible comparar los valores obtenidos
con los de normalidad para cada grupo etario.

¿Hay datos que nos pueden orientar hacia un grupo u otro de IDP?

Como vemos en la siguiente tabla, la edad de inicio de los síntomas, el tipo de infecciones y
clínica asociada, así como el tipo de patógenos aislados nos puede orientar hacia un grupo de
IDP, aunque realmente existen multitud de trastornos dentro de cada subgrupo.

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IDP Deficiencia de células Deficiencia del sistema
predominantemente de T-combinadas fagocítico
anticuerpos
Frecuencia 50-60% 15-20% 18-20%
Edad de comienzo 6-12 meses Desde nacimiento Desde nacimiento
Clínica Infecciones respiratorias Infecciones graves y Abscesos cutáneos,
(bronquiectasias), recurrentes, fallo de adenitis, celulitis,
cuadro malabsortivo, medro, diarrea abscesos/granulomas
enfermedades prolongada, viscerales. Sepsis,
autoinmunes candidiasis, neumonía, osteomielitis
neumonías
intersticiales
Patógenos S. pneumoniae, Hib, S. P. jirovecci, S. aureus, Salmonella,
aureus, S. pyogenes, Cryptosporidium, Serratia, Pseudomona,
Pseudomonas, G. Aspergillus, Cándida, Klebsiella, E. coli,
lamblia, enterovirus S. pneumoniae, Hib, S. Nocardia, Actinomyces,
aureus, Cándida, Asperguillus
VEB, CMV, VHS
Otras Meningoencefalitis Neoplasias Lupus discoide, aftas
manifestaciones (enterovirus) linforeticulares, orales
clínicas Neoplasias (linfoma) úlceras orales y
rectales, anomalías
faciales o
esqueléticas,
telangiectasias…

Principales grupos de inmunodeficiencias primarias (en cada grupo se especifican los


cuadros más representativos):

1. Inmunodeficiendas combinadas de células T y B:


 Inmunodeficiencia combinada grave.
 Síndrome de Omenn.
2. Déficit predominante de anticuerpos:
 Inmunodeficiencia común variable.
 Déficit de IgA.
 Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (E. Bruton).
 Síndrome de hiper-IgM.
3. Otras inmunodeficiencias bien definidas:
 Síndrome de DiGeorge, síndrome de Wiskott-Aldrich.
4. Disregulación inmune:
 Síndrome tinfoproliferativo autoimmune (ALPS).
 Síndrome de disregulación immune, poliendocrinopatía y enteropatía (IPEX).
5. Defectos del número y/o función fagocítica:
 Enfermedad granulomatosa crónica.
 Neutropenia congénita grave.
 Neutropenia cíclica.
 Síndrome de Chediak-Higashi.
6. Defectos de la inmunidad innata:
 Mutación del gen NEMO.
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 Déficit de IRAK-4.
 Déficit de Myd-88.
7. Defectos del complemento:
 Déficit de C2,C3,C4, C9, properdina.
8. Enfermedades autoinflamatorias:
 Fiebre mediterránea familiar.
 Síndrome de hiper-IgD.
 Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral
(TRAPS).
 Criopirinopatías.

Los estudios que se deben realizar en caso de sospecha de IDP se recogen en la siguiente tabla,
pudiéndose realizar muchos de ellos en Atención Primaria y reservándose algunos, como el
test de oxidación por citrometría de flujo, para unidades especializadas. En caso de sospecha
elevada sin un diagnóstico definitivo, podría ser necesario pruebas adicionales tales como
estudios funcionales o moleculares.

Pruebas complementarias para el despistaje de inmunodeficiencia en función de la sospecha


diagnóstica
Tipo de inmunidad Estudios a solicitar
Inmunidad humoral Hemograma y fórmula leucocitaria
IgG, IgA, IgM, IgE y subclases de IgG
Respuesta frente a Ag. proteicos: tétanos/difteria
Respuesta a Ag polisacáridos: neumococo
Isohemaglutininas del grupo sanguíneo
Linfocitos B
Inmunidad celular Linfocitos T
Linfocitos B
Natural killer
Respuesta a mitógenos/antígenos
Defecto de la fagocitosis Neutrófilos absolutos
Test de oxidación por citometría de flujo
Defecto del complemento CH50 y AP50

Entre las IDP requiere mención especial requiere la neutropenia cíclica, por su presentación
habitual en forma de fiebre periódica.

 Suele heredarse de forma autosómica dominante asociado a la mutación del gen


(ELA2).
 Se produce una interrupción periódica de la producción celular mieloide en la médula
ósea.
 Se caracteriza por episodios de fiebre recurrente (5-7 días) cada tres semanas, úlceras
orales e inflamación orofaríngea, desde el primer año de vida. Puede cursar con
celulitis, especialmente perianal.
 La neutropenia suele ser < 200/μl.

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 La bacteriemia es rara, pero puede cursar como neumonías, abscesos dentarios,
gingivitis, amigdalitis, e incluso peritonitis.
¿Existen infecciones de curso crónico que pueden cursar con fiebre recurrente?

Sí, aunque poco habituales, las hay y por tanto habrá que tenerlas en cuenta:

 Brucelosis: B. melitensis (cabras, ovejas) es la especie más frecuente en la cuenca


mediterránea. Se caracteriza por fiebre recurrente de carácter vespertino, crisis de
sudoración nocturna, anorexia, pérdida de peso, artromialgias, dolor abdominal y
cefalea. Diagnóstico: hemocultivo + serología.

 Borrelia-fiebre recurrente: predomina en zonas rurales y durante el verano. En España


es muy baja la incidencia y el agente etiológico es la Borrelia hispánica, transmitida por
la garrapata Ornithodoros erraticus. Se caracteriza por episodios bruscos de fiebre
elevada, escalofríos, sudoración, cefalea intensa, artromialgias y debilidad progresiva.
Otros: exantema macular, petequias en piel y mucosas, dolor abdominal,
hepatoesplenomegalia, y en casos graves, neumonitis, meningitis y miocarditis. El
diagnóstico se puede realizar mediante observación directa de las espiroquetas en
sangre periférica o PCR en sangre. La serología es poco útil por las variaciones
antigénicas durante las recurrencias de la enfermedad.

 Malaria (en niños procedentes de áreas endémicas): las especies de Plasmodium vivax
y ovale pueden originar formas latentes en el hígado, hipnozoitos, responsables de
recurrencias tras abandonar la zona endémica. En el caso del P. malariae puede
presentar episodios febriles muchos años más tarde.

 Aunque suelen ser habitualmente causa de FOD, la tuberculosis y la fiebre tifoidea en


ocasiones pueden cursar como fiebre recurrente y de ahí la necesidad de incluirlas en
este grupo.

Enfermedades reumáticas como causa de fiebre recurrente

Realmente, la mayoría de enfermedades reumáticas pueden cursar con brotes de fiebre


recurrente, pero siempre debemos buscar un signo guía que nos oriente hacia una
determinada patología.

Signo guía Enfermedad autoinmune Otros hallazgos típicos


Eritema malar, aftas Lupus eritematoso sistémico Afectación renal, síntomas neurológicos
orales, citopenias
Debilidad muscular + Dermatomiositis Edema palpebral, pápulas de Gottron,
lesiones cutáneas lesiones psoriasiformes, F. Raynaud,
(eritema heliotropo) artritis, calcinosis
Exantema, artritis AIJ sistémica Hepatoesplenomegalia, pericarditis
Lesiones purpúricas, Vasculitis sistémicas Afectación renal (proteinuria, hematuria)
nódulos subcutáneos,
livedo reticularis

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En este grupo de enfermedades es fundamental extraer un control analítico durante el
episodio febril para poder comprobar la presencia de datos compatibles con enfermedad
inflamatoria: leucocitosis, anemia, trombocitosis y elevación de reactantes de fase aguda.

SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS

Definición
 Son un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios espontáneos, recurrentes
o persistentes de inflamación multisistémica.

 No se evidencia una etiología infecciosa, neoplásica o autoinmune.

 Aunque se han incluido en la clasificación de las IDP de Iuisonline.org, realmente no


existe una susceptibilidad a las infecciones.

 Están causadas por alteraciones de la inmunidad innata, lo que ocasiona una


disregulación del sistema inflamatorio a nivel del inflamasoma.

Autoinmunidad frente a autoinflamación


Inmunidad adaptativa Inmunidad innata
Fracaso de los mecanismos de Macrófagos, neutrófilos, natural killers
autotolerancia ↓
↓ Sensores innatos intracelulares (inflasoma,
Respuesta anómala de células T y B otros)
↓ ↓
Autoanticuerpos organoespecíficos o Liberación de citocinas (IL-1β)
células T autorreactivas

¿Qué es el inflamasoma?

 Es un complejo multiproteico localizado en el citosol de macrófagos y neutrófilos, no


delimitado por membrana, y constituido por una serie de componentes dinámicos que
se ensamblan y desensamblan en función de determinados estímulos (infecciones,
estrés, vacunación…).

 Su principal función es generar la forma activa de la caspasa-1, la cual dará lugar a las
formas activas de diferentes citocinas inflamatorias (IL-1, IL-18).

 En las enfermedades autoinflamatorias, debido a diferentes mutaciones genéticas, se


va a producir una hiperactividad patológica de esta estructura, lo que desencadenará
una actividad inflamatoria anormal y mantenida.

 La IL-1β será la citocina efectora fundamental a este nivel, induciendo la fiebre y


estimulando la producción de otras citosinas (IL-6) que serán las responsables de las
alteraciones hematológicas (leucocitosis, trombocitosis, aumento de reactantes de
fase aguda).

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En el siguiente esquema se resume la estructura del inflamasoma y la acción de las citocinas
efectoras.

Clasificación de las enfermedades autoinflamatorias


En función de si existe base genética o no se pueden clasificar en:

 Síndromes no hereditarios de fiebre periódica:


o Artritis idiopática juvenil de inicio sistémico.
o Síndrome PFAPA.
 Síndromes hereditarios de fiebre recurrente:
1. Fiebre mediterránea familiar (FMF).
2. Síndrome de hiper-IgD (SHIGD).
3. Síndrome asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS).
4. CAPS:
 Síndrome autoinflamatorio familiar (FCAS).
 Síndrome de Mucle Wells (SMW).
 Síndrome CINCA.
5. Granulomatosis sistémicas.
 Síndrome de Blau (sarcoidosis, inicio precoz).
 Síndrome PAPA (artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné).

En función del patrón de fiebre se pueden clasificar en:

 Síndromes hereditarios de fiebre periódica: la más frecuente la fiebre mediterránea


familiar.
 Enfermedades autoinflamatorias persistentes.

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Orientación diagnóstica
1. Sospecha clínica: la presencia de determinados síntomas recurrentes nos deben poner
en la pista de este tipo de enfermedades. Aunque con frecuencia existen síntomas que
se solapan en diferentes enfermedades, exponemos una tabla (Tabla 17) que puede
servir de orientación hacia los síndromes más frecuentes.

Síntomas y signos asociados a determinados síndromes autoinflamatorios

Signo/síntoma guía Síndrome asociado

Uveítis EII, enfermedad de Behçet, Síndrome de Blau, TRAPS, aciduria


mevalónica
Conjuntivitis TRAPS, FCAS

Sordera Neurosensorial Síndrome de Muckle-Wells, síndrome CINCa

Pleuritis/pericarditis FMF

Peritonitis/abdomen agudo FMF, síndrome DIRA

Abdomen agudo precedido de diarrea Síndrome de Hiper-IgD

Hepatoesplenomegalia Síndrome CINCA, síndrome DIRA, aciduria mevalónica, FMF

Úlceras orales/genitales Enfermedad de Behçet, síndrome DIRA, síndrome Muckle-


Wells, aciduria mevalónica, síndrome de hiper-IgD
Eritema nodoso EII, síndrome de hiper-IgD

Mialgias TRAPS, Síndrome familiar autoinflamatorio a frigore

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2. Datos a recoger en la anamnesis:

Edad de inicio de los síntomas Asociación con posibles desencadenantes


Duración de los episodios Tratamientos usados previamente
Síntomas que acompañan a la fiebre Historia familiar
Intervalo entre los episodios Origen étnico de la familia

3. Exploración física: es importante identificar la presencia de lesiones cutáneas que nos


ayuden a perfilar un diagnóstico concreto. Enumeramos algunas de ellas y el síndrome
asociado más frecuente.
Lesiones cutáneas y síndromes asociados
Lesión cutánea Síndrome
Eritema erisipeloide Fiebre mediterránea familiar
Psoriasis o dermatosis tipo síndrome de Sweet OCMR, síndrome Majeed
Pustulosis OCMR, síndrome Majeed, S. DIRA
Acné Síndrome PAPA
Abscesos Síndrome PAPA
Placa eritematosa dolorosa y caliente Síndrome TRAPS
Ulceraciones cutáneas (Pioderma gangrenoso) Síndrome PAPA
DIRA: deficiencia del antagonista de la IL-1; OCMR: osteomielitis crónica multifocal recurrente; PAPA: pustulosis,
acné y pioderma gangrenoso; TRAPS: síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral.

4. Datos de laboratorio: dada la naturaleza de estas enfermedades podremos encontrar


leucocitosis (neutrofilia), anemia, trombocitosis y aumento de reactantes de fase
aguda (PCR, VSG y AAS-amiloide sérico A).
5. Diagnóstico de confirmación: estudio genético. Una vez orientado el diagnóstico será
necesario identificar las mutaciones responsables

¿A quiénes debemos solicitar el estudio genético?

Debemos pensar en este grupo de enfermedades cuando el paciente presenta fiebre


recurrente acompañada de una o varias de las siguientes manifestaciones: alteraciones
cutáneas, serositis, artralgias/artritis, conjuntivitis o edema periorbitario,
adenopatías/visceromegalias, alteraciones neurológicas. Además si durante los episodios
presenta elevación de los reactantes de fase aguda, existen antecedentes familiares o las
manifestaciones se desencadenan por frío, vacunaciones, estrés, traumatismos, ayuno…

Hay que tener en cuenta que aunque la identificación genética confirma el diagnóstico, la falta
de identificación no invalida el diagnóstico, ya que sabemos que solo conocemos la base
molecular del 50% de los pacientes con enfermedad clínicamente activa.

Para determinar a qué pacientes se debe realizar el estudio genético, se puede emplear el
score diagnóstico de Gaslini10 en el que en función de los síntomas y la gravedad de los
mismos, obtenemos un valor numérico que clasifica a los pacientes en alto y bajo riesgo de
padecer una enfermedad autoinflamatoria de base hereditaria. El cálculo de este valor se
puede obtener en la esta página web.

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En el siguiente algoritmo se plantea en qué casos se debe solicitar el estudio genético y el
seguimiento a realizar según el riesgo obtenido mediante el score de Gaslini.

Gen MEFV: Mediterranean fever; MVK: mevalonato cinasa (síndrome de hiper-IgD); TNFRSF1A: TRAPS, síndrome
periódico asociado al receptor de TNF.

SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS MÁS FRECUENTES


Síndrome PFAPA
Entre los síndromes autoinflamatorios no hereditarios, el más frecuente es el síndrome
PFAPA9:

 Es el acrónimo de PF (periodic fever); A (aphtous stomatitis): P (pharyngitis); A


(adenopathy).
 Se caracteriza por episodios de fiebre alta, de 3-6 días de duración y con una
regularidad muy fija (28 días, intervalo 3-8 semanas), acompañados de aftas orales,
adenopatías cervicales y faringoamigdalitis. Sin embargo, se describen otros síntomas
asociados con una frecuencia variable según la series consultada.
 Los brotes suelen empezar entre los dos y cinco años.
 El diagnóstico es clínico. En 1989 se describieron los criterios diagnósticos que
posteriormente fueron revisados y modificados en 1999.
 No se ha descrito ninguna mutación genética asociada.
 Además de la etiología infecciosa, hay que realizar el diagnóstico diferencial con otras
entidades, especialmente con la neutropenia cíclica que también tiene una
periodicidad muy regular, pero suele debutar antes del año de edad y se constata una
neutropenia en la analítica, lo que supone una susceptibilidad a las infecciones.

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Frecuencia de la sintomatología en el síndrome PFAPA
Gattorno Feder Thomas Wurster
(n: 130) (n: 105) (n: 66) (n: 59)
Faringitis (%) 83,8 85 65 75
Adenitis cervical (%) 83,8 62 77 88,3
Aftas orales (%) 58,5 38 67 71,7
Cefalea (%) 40,8 44 65 70
Dolor abdominal (%) 53,1 41 45 33,3
Diarrea (%) 29,2 30
Artralgia (%) 43,8 26,7
Tiritona (%) 80 83,3
Rash 22,3 15

Criterios diagnósticos modificados por Thomas et al. para el síndrome PFAPA:

I. Fiebre periódica de comienzo precoz (habitualmente antes de los cinco años).

II. Síntomas y signos acompañantes, en ausencia de infección de la vía aérea superior, con al
menos uno de los siguientes signos:

a. Estomatitis aftosa o aftas orales.


b. Adenitis cervical.
c. Faringitis con o sin amigdalitis exudativa.

III. Exclusión de neutropenia cíclica.

IV. Completamente asintomático entre los episodios.

V. Crecimiento y desarrollo normales.

Diagnóstico diferencial síndrome PFAPA


PFAPA FMF HIDS Enfermedad de Behçet
Inicio antes de los 5 Frecuente Infrecuente Frecuente Raro
años
Duración de los 4 días 2 días 4 días No frecuente la fiebre
episodios febriles
Intervalo entre los 2-8 semanas No periódicos No periódicos No periódicos
episodios
Síntomas asociados Aftas, Pleuritis, Artralgias, dolor Aftas genitales,
faringitis, peritonitis, abdominal, alteraciones cutáneas
adenitis eritema diarrea, (foliculitis, eritema
erisipeloide esplenomegalia, nodoso)
rash
Etnia No Mediterráneo Norte Europa No
Diagnóstico de Ninguno Estudio Cifras elevadas HLA B5/B51
laboratorio genético IgD
Estudio
genético
Complicaciones No Amiloidosis No Trombosis

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Tratamiento

 El tratamiento de elección son los corticoides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg dosis
única (máximo 60 mg) al inicio de la fiebre. Sin embargo, en un 25-30% de pacientes,
a pesar de su eficacia en yugular los brotes, puede reducir el intervalo entre los
mismos.

 Otras alternativas son cimetidina y colchicina, aunque existe menor experiencia. Se


han descrito algunos casos con respuesta satisfactoria a cimetidina a dosis de 20-40
mg/kg/día repartidos en dos dosis para prevenir recurrencias; en caso de eficacia se
recomienda mantener 6 meses de forma continuada y luego suspender.

 Amigdalectomía +/- adenoidectomía: en una revisión Cochrane se analiza el papel de


la amigdalectomía para obtener la remisión de la enfermedad.

 Su pronóstico es excelente. Es una enfermedad benigna y autolimitada. Generalmente


desaparece tras un periodo de seis años (habitualmente a los diez años). En algunos
casos los síntomas se hacen menos intensos y menos frecuentes con el paso del tiempo
pero sin llegar a desaparecer, habiéndose reportado duraciones de hasta 18 años.

 No repercute en el desarrollo y crecimiento de los niños afectos y no se han descrito


secuelas a largo plazo.

Fiebre mediterránea familiar


• Es la enfermedad autoinflamatoria con base genética más frecuente.

• Se han descrito casos en todo el mundo, aunque pertenecer a una raza del
mediterráneo aumenta la probabilidad de padecerla.

• El 80% de los pacientes debutan antes de los 20 años.

• Partiendo de los criterios clásicos de Tell Hashomer, se han seleccionado en niños los
siguientes criterios. La presencia de dos o más de ellos diagnostica la FMF con una
sensibilidad del 86,5% y especificidad del 93,6%.

• Se debe a una mutación en el gen MEVF que codifica la proteína pirina o marenostrina
implicada en el buen funcionamiento del inflamasoma.

• La herencia presenta un patrón autosómico recesivo, aunque existen casos


documentados de herencia autosómica dominante.

• Se presenta habitualmente como episodios de fiebre y serositis de comienzo súbito y


duración breve. Los episodios se repiten cada 4-5 semanas, aunque a veces se espacian
meses o años.

• El pronóstico está marcado por la aparición de amiloidosis que se manifiesta en forma


de síndrome nefrótico a partir de 4º-5º década. Se debe a brotes no controlados con
aumento de amiloide procedente de la degradación de proteína SAA1).

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• El tratamiento de elección es la colchicina (< cinco años: 0,5 mg/día; > 5 años: 1 mg/día)
que controla los síntomas y previene el desarrollo amiloidosis. El 5% de casos serán
refractarios a colchicina y responderán a antagonistas IL-1.

Criterios clásicos (Tell Hashomer) para el diagnóstico de FMF:

Criterios mayores:

 Episodios febriles recurrentes con peritonitis, pleuritis o sinovitis.


 Amiloidosis secundaria tipo AA en ausencia de enfermedad crónica.
 Respuesta positiva al tratamiento continuado con colchicina.

Criterios menores:

 Episodios febriles recurrentes.


 Eritema erisipela-like.

FMF en familiar de primer grado.

Diagnóstico de FMF:

 Probable: un criterio mayor + un criterio menor.


 Definitivo: dos criterios mayores o un criterio mayor + dos criterios menores.

Criterios actualizados para el diagnóstico de FMF


Criterio Descripción
Fiebre Temperatura axilar > 38 °C
6-72 h de duración y ≥ 3 episodios
Dolor abdominal 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios
Dolor torácico 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios
Artritis 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios y oligoartritis
Historia familiar de FMF

Otros síndromes autoinflamatorios hereditarios


 Síndrome hiper-IgD (SHID): la clínica se inicia en el primer año de vida. Los brotes se
caracterizan por picos de fiebre que se acompañan de adenopatías laterocervicales
dolorosas y con frecuencia clínica digestiva (vómitos, diarrea y dolor abdominal).
Pensar en él en pacientes con diagnóstico precoz de enfermedad inflamatoria
intestinal que no va bien con tratamiento habitual. Durante el episodio febril se puede
detectar un aumento de la excreción urinaria de ácido mevalónico y un aumento de
IgD en plasma (no es patognomónico de esta enfermedad)

 Síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral α (TRAPS): suele debutar


a los tres años con episodios febriles prolongados, y los síntomas asociados más típicos
son las mialgias localizadas y de carácter migratorio con placas de edema eritematoso
y doloroso situadas sobre el área muscular afecta, edema periorbitario y conjuntivitis.

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Las características diferenciales entre estos síndromes y la FMF se recogen en la tabla
siguiente.

Diagnóstico diferencial de sindromes autoinflamatorios hereditarios


FMF HIDS TRAPS
Patrón herencia A. recesiva A. recesiva A. dominante
Gen MEFV MVK TNFRSA1A
Inicio < 20 años < 1 año 3-20 años
Duración brotes 1-3 días 3-5 días > 5 días
Fiebre Sí Sí Sí
Dolor abdominal +++ (Peritonitis) ++ ++
Articular Mono/oligoartritis Artralgias/oligoartritis Artralgias/oligoartritis
asimétricas ocasionales ocasionales
Muscular Mialgias poco No Mialgias localizadas,
frecuentes graves, frecuentes
Cutánea Eritema erisipeloide Rash maculopapular Rash macular sobre
mialgia, centrífugo y
migratorio
Serositis Pleuritis frecuente No Pleuritis ocasional
Pericarditis
infrecuente
Ocular Poco frecuente Poco frecuente Edema periorbitario y
conjuntivitis
Adenopatías Poco frecuentes Laterocervicales muy Ocasionales
frecuentes
Amiloidosis 2-25% (sin - 2-25%
tratamiento)
Laboratorio IgD elevada 10% IgD > 100 UI/ml Disminución receptor
IgA elevada TNF soluble en suero
Síntomas diferenciales Respuesta a Linfadenopatías Edema periorbitario,
colchicina IgD > 100 UI/ml rash, mialgias y crisis
prolongadas
Tratamiento Colchicina Anti-IL-1 Anti-TNF, Anti- IL-1

 Síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS): engloba a tres entidades clínicas


independientes y con diferente espectro de gravedad:

o Síndrome CINCA (chronic, infantile, neurologic, cutaneous and


articular)/NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease).

o Síndrome de Muckle-Wells

o Síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS: familial cold


induced autoinflammatory syndrome).

En la siguiente figura se describen las principales diferencias clínicas.

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PUNTOS CLAVE
 En la orientación diagnóstica de la FOD hay que tener en cuenta que la duración más
prolongada de una enfermedad común es más probable que una enfermedad rara.

 Las pruebas complementarias casi nunca proporcionaran un diagnóstico en el que no


se ha pensado, de ahí que deban solicitarse en función de la anamnesis y los hallazgos
de la exploración física.

 Es fundamental un diagnóstico diferencial razonado de las causas más probables, antes


que descartar un listado de enfermedades infecciosas, inflamatorias o tumorales.

 El tratamiento de la fiebre de origen desconocido en un paciente con buen estado


general no representa una urgencia y puede interferir con el proceso diagnóstico.

 Las infecciones virales de repetición son las causas más frecuentes de fiebre
recurrente. No obstante, debemos valorar la posibilidad de etiología autoinflamatoria
tras comprobar una periodicidad determinada o ante la presencia de unos
síntomas/signos guía asociados.

 Para seleccionar aquellos pacientes subsidiarios de realizar estudio genético para


despistaje de síndromes autoinflamatorios se puede emplear la escala de Gaslini, lo
que nos permitirá hacer un uso racional de los recursos.

 El síndrome autoinflamatorio más frecuente es la fiebre mediterránea familiar y el


tratamiento de elección la colchicina.

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