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Por Roberto Rustom Laura Meléndez y Matías San Martín Patología General n°3-4-5

10/05-07/06 del 2002


Odontología II año U. de Chile

¾
¾ TRROODDUUCCCCIIÓÓNN::
IINNT
En un principio se consideró una enfermedad (es decir, una patología), pero esto ha cambiado 1 ya que se
considera un proceso fisiológico-defensivo como 1° respuesta inmune específica, aun más, hoy se considera a
la inflamación como un proceso patológico cuando implica una respuesta inflamatoria inadecuada, que no
otorgará defensa al organismo, como pudiera ser, por ejemplo, un déficit en algún factor del complemento ó
una alteración de la fagocitosis en los macrófagos. Ahora lo que trae ha confusión sobre su consideración
como patología es que sintomatológicamente es una patología como tal.

♦ Consideraciones:
Representa más del 90% de las patologías orales.
Fue la 1° patología descrita por el hombre (junto con el dolor).
Objetivo de las industrias farmacológicas, donde se busca inhibición específica.
Proyección clínica odontológica; Periodontidis, pulpitis, etc.

Vemos una diapositiva de un paciente que está


con un proceso de inflamación agudo, en él podemos
observar que hay un aumento de volumen, que es un
signo clásico de la inflamación. El paciente también tiene
una zona ruborizada, o de un color más rojo que lo
normal. Si ustedes pudieran colocar la mano en ese
tejido percibirían un aumento de la temperatura local,
es decir, hemos hablado ya de tres signos clínicos que
son típicos de la inflamación aguda.

¾
¾ GGeenneerraalliiddaaddeess::
M
Meeccaanniissm
mooss eeffeeccttoorreess::
9 Séricos ⇒ complementos
9 Células ⇒ fagocitosis

La respuesta inflamatoria está muy relacionada con el proceso de reparación. La inflamación es útil
para destruir, atenuar o mantener localizado al agente patógeno y, al mismo tiempo, inicia una cadena de
acontecimientos que (dentro de lo posible) curan y reconstruyen el tejido lesionado. El proceso de
reparación, se inicia durante las fases iniciales de la inflamación, aunque no finaliza hasta que se ha
neutralizado el estímulo lesivo. Durante la reparación, el tejido lesionado es sustituido por la regeneración de
las células parenquimatosas nativas, por la proliferación de tejido fibroblástico (cicatrización) o, con mayor
frecuencia, por la combinación de ambos procesos.

La inflamación es fundamentalmente una respuesta de carácter protector cuyo objetivo final es


librar al organismo de la causa inicial de la lesión celular (p. ej., los microorganismos patógenos, las
toxinas, Sin embargo, también pueden ser lesiones mecánicas como una esguince, quemaduras solares, etc. En
síntesis cualquier NOXA) y de las consecuencias de la misma (p. ej., las células y restos tisulares necróticos).
Si no existiera el proceso de inflamación, las infecciones se propagarían de forma incontrolada, las heridas
no se curarían nunca y los órganos lesionados presentarían lesiones supurativas de forma permanente. No
obstante, los procesos de inflamación y reparación pueden ser perjudiciales.

1
Hecho por el médico cirujano escocés Jonh Hunter en 1793

Cap V: Inflamación y reparación Bases Biológicas; inflamación aguda y crónica


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Por ejemplo, las reacciones inflamatorias constituyen el mecanismo patogénico básico de las reacciones
de hipersensibilidad potencialmente mortales secundarias al efecto de picaduras de insectos, fármacos o
sustancias tóxicas, y también lo son de algunas de las enfermedades crónicas más frecuentes de la
actualidad como la artritis reumatoide, la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar. La reparación mediante
fibrosis puede dar lugar a la aparición de cicatrices con desfiguración, y también a bandas de fibrosis que
producen obstrucción intestinal o limitación de la movilidad articular. Ésta es la razón de que en nuestras
farmacias abunden los fármacos antiinflamatorios, cuyo efecto ideal es el de potenciar los efectos
saludables de la inflamación controlando al mismo tiempo sus secuelas nocivas.

La respuesta inflamatoria tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado, e implica al plasma, las
células circulantes, los vasos sanguíneos y los constituyentes celulares y extracelulares del tejido conjuntivo.
Las células circulantes son los neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas. (más
detalles vea en fagocitosis)
Las células del tejido conjuntivo son los mastocitos, que se sitúan alrededor de los, vasos sanguíneos; los
fibroblastos del propio tejido conjuntivo, y ocasionales macrófagos y linfocitos residentes.
La matriz extracelular, está constituida por proteínas fibrilares estructurales (colágeno, elastina),
glucoproteínas de adhesión (fibronectina, laminina, colágeno nofibrilar, tenascina y otras) y proteoglucanos.
La membrana basal es un componente especializado de la matriz extracelular, y está formada por
glucoproteínas de adhesión y proteoglucanos.

Las respuestas vascular y celular de las formas aguda y crónica (OJO QUE NO SON LOS MISMOS
EN SU TOTALIDAD) de la inflamación están mediadas por factores químicos procedentes del plasma o de
las células y que son activados por el propio estímulo inflamatorio. Estos mediadores actúan de formas
aislada, secuencial o en combinación, y en fases posteriores amplifican la respuesta inflamatoria e influyen en
su evolución.

Las células y tejidos necróticos (cualquiera que sea la causa que haya producido la necrosis) también
pueden activar por sí mismos la elaboración de los mediadores de la inflamación. Esto es lo que ocurre en
los procesos de inflamación aguda secundarios al infarto de miocardio. La inflamación termina cuando se
elimina el estímulo lesivo y desaparecen o quedan inhibidos los mediadores de la misma.

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Interacción ⇒ Respuesta Inespecífica / Respuesta Específica: (o interacción entre inflamación y


respuesta inmune) recordar que la presentación de antígeno constituye la llave que conecta ambos procesos y
que esto es muy importante por que el desencadenamiento de la respuesta inmune va a llevar a que esta
respuesta se haga mucho más específica, recordar que los anticuerpos no van a ninguna bacteria. Es súper
esencial manejar estos conceptos.

La respuesta inflamatoria pareciera que siempre es muy evidente, pero tiene sus complejidades ya
que siempre se requiere del profesional, siempre se piensa que la respuesta inflamatoria tuvo una noxa y, por
lo tanto, su acción es más que nada eliminar la noxa que está provocando la respuesta inflamatoria.

Finalmente podemos decir que uno busca con el manejo terapéutico devolver al
paciente esta situación de frescura corporal, devolver este equilibrio u homeostasis que
tiene el organismo, la acción terapéutica nuestra tiene que estar dirigida hacia esto.

LLaa iinnffllaammaacciióónn pprreesseennttaa ddooss ffaasseess bbiieenn


ddiiffeerreenncciiaaddaass,, aagguuddaa yy ccrróónniiccaa..
♦ La inflamación aguda:
Tiene una evolución relativamente breve, con una duración que oscila entre minutos, horas y pocos días
(48 y 72 horas), ahí, más o menos, se resuelve que pasa con ella. Si el organismo es capaz de eliminar la noxa
esto va a llevar a la curación. En el fondo, se va a reabsorber el edema, los neutrófilos van a disminuir su
número en el tejido y se va iniciar los procesos de reparación, en lo posible; sus características principales
son:
9 La exudación de líquido y de proteínas plasmáticas (edema), debido a un aumento de la circulación
(hiperhemia)
9 Un aumento de la permeabilidad.
9 La migración de leucocitos (predominantemente neutrófilos).

Una cosa muy importante en la inflamación aguda es que su respuesta es estereotipada, es decir, no
depende de la noxa (infecciosa o traumática o autoinmune), más bien la respuesta inflamatoria aguda
depende de la intensidad de la noxa.
Salen líquidos que llevan proteínas importantes como los factores del complemento, inmunoglobulinas.
Las células sufren fenómenos de marginación y migración. Todo esto está mediado por una serie de
sustancias químicas por lo que este proceso se denomina QUIMIOTAXIS, que significa que hay un
movimiento mediado por una sustancia química y ahí es donde entra en juego algo que vamos a ver más
adelante que son los mediadores químicos de la inflamación.

♦ La inflamación crónica:
Tiene una duración mayor y se caracteriza histológicamente por la presencia de linfocitos y macrófagos,
la proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular. Existen muchos factores que modifican la
evolución y el aspecto histológico de las formas aguda y crónica de la inflamación; estos factores serán
expuestos más adelante.
Lo que sí es característico de las inflamaciones crónicas es su poder destructivo.
La inflamación crónica es mucho más invalidante que la inflamación aguda, esta última era más invalidante
desde el punto de vista de la impotencia funcional, pero en términos de perdida de tejido la inflamación
crónica provoca mayor invalidez. De hecho, las enfermedades más invalidantes (como la Tuberculosis) son
debido a procesos crónicos.
La resolución de la inflamación siempre deja secuelas.
Su semiología es variada y depende del microorganismo.

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♦ Semiología de la inflamación aguda:


Examen clínico:
Celsus, un escritor romano
Signos del siglo I d.C., fue el
9 Calor primero que describió esos
9 Rubor cuatro signos cardinales de la
9 Tumor (aumento de volumen). inflamación

A nivel sistémico, no local:


9 Cambios químicos a nivel de un hemograma 2 .
9 Fiebre 3 : como respuesta a una fase aguda.
Síntoma
9 Dolor
9 Impotencia Funcional 4 (parte afectada no desempeña su función, no es a nivel
general)
A nivel sistémico, no local:
9 Astenia 5
9 Adinamia 6
9 Anorexia
9 Hipotensión
9 Aumento en el sueño de las ondas lentas.

Lo importante de esto es que no se puede considerar como un trastorno local, sino


general
♦ Semiología de la inflamación Crónica:
básicamente una atenuación de los signos y síntomas de la inflamación aguda, pero que no implican mejoría del
paciente, sin embargo aparecen algunas características propias que son:
Examen clínico:
Signos:
9 La cianosis: en vez de rojo una tendencia a verse azulado.
9 La frialdad: el tejido en vez de estar caliente esta frío.
9 Aumento de volumen menos manifiesto, pero más consistente ( aunque con el
tiempo puede llegar a ser muy manifiesto)
Síntoma:
9 Impotencia funcional: igual, pero en este caso no es por dolor, es por la
destrucción total del tejido, aquí el dolor esta muy atenuado, es casi
imperceptible.
9 Dolor disminuido

2
Leucocitosis (< a 15.000 cél/ml) en gran parte a una neutrofilia con desviación a la IZ, pero puede darse lo contrario en caso de
infecciones muy virulentas,
3
Se debe tener presente que la fiebre es un síndrome que incluye, entre los más importantes, el aumento de la temperatura corporal y
el pulso acelerado
4
Este signo fue descrito por Vilchow.
5
Astenia: Alicaimiento general.
6
Adinamia: Sin ganas de moverse.

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♦ Características de una inflamación aguda:

Histopatológicas:
9 Si yo hiciera una biopsia de un proceso
inflamatorio agudo voy a encontrar en
general tejidos de los cuales no voy a ver
antecedentes proliferativos.

9 Hay predominio de un aspecto edematoso


del tejido

9 Hay también una fuerte reacción de los


vasos sanguíneos básicamente,
Vasodilatación (hiperhemia). Esta es a nivel
arteriolar y metaarteriolar (se ocupan vías
alternativas ó el “reservorio capilar” que
representa un 40%) y, por lo tanto, es una
relajación a nivel de las células musculares
lisas

9 Aumento de la Permeabilidad. Esta parte


como una reacción vascular y depende de los
endoteliocitos, por lo tanto es a nivel capilar.

9 Además en la inflamación aguda hay una


célula que predomina: los Polimorfos
Nucleares Neutrófilos PMNN 7 , en un primer
momento, junto con monocitos que en el
tejido se diferencian a macrófagos.

9 Una vez que estas células, líquidos y


proteínas se concentran en esta zona se dice
que se ha conformado un Coágulo
Inflamatorio.

♦ Características de una inflamación crónica:


Histopatológicas:
9 si la noxa se mantiene van a aparecer otras células, las células mononucleares 8 como los Macrófagos
osteoclastos (en inflamaciones óseas) células gigantes multinucleadas, células epitelioídeas (macrófagos
modificados)
9 Si esto se mantiene aún más en el tiempo van a empezar a proliferar los Fibroblastos, 9 las Células
Endoteliales 10 , Eosiófilos y también los Linfocitos; éstos últimos van a sufrir diferenciaciones, y una de
las diferenciaciones de los Linfocitos son los Plasmocitos.
9 Por lo tanto, en la inflamación crónica sí existe proliferación celular, pero es a costa del tejido que
previamente existía en esta zona.

7
No siempre, pues no encontramos en infecciones virales ni en infecciones parasitarias.
8
Cabe recordar que los leucocitos se pueden clasificar de 2 maneras; una, que es la más conocida, es por la existencia de gránulos en su
citoplasma (Granulocitos y Agranulocitos), pero la otra forma es según la morfología de su núcleo, si tienen una forma constante son
mononucleares (linfocitos, macrófagos plasmocitos) ó si tienen múltiples formas, son PMN, pero en esta clasificación uno tiende a pensar
que los PMN tienen varios núcleos, lo que no es cierto, por lo que se induce a error. OJO CON ESO.
9
Que producen fibras colágenas, y la colaginización es una barrera.
10
También proliferan vasos sanguíneos porque igual es importante mantener la irrigación de esta zona (sostén vascular).

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9 Al revés de la respuesta en la inflamación aguda, en la respuesta inflamatoria crónica, ya no requerimos


exudación, porque ya los elementos están o la exudación continua, pero en forma atenuada porque muchas
de las células defensivas se van a diferenciar en el tejido mismo. Y mientras más activa es la respuesta
crónica, cada vez se va haciendo más proliferativa y más destructiva. Con el mismo sentido: tratar de
limitar la presencia de la noxa.
9 Esta evolución crónica se puede mantener por años, cada vez, fibrosándose más, pudiendo llegar a la
muerte somática. En el caso de la Inflamación Aguda también, porque aquí no solamente está la curación
también está la posibilidad de la necrosisidad y también la de la muerte, tanto local como somática.

Í Tanto la versión aguda como la versión crónica tratan de eliminar la noxa o mantenerla en su sitio,
porque si no existiera esta respuesta de localizar, sino superarían el nivel local y se diseminarían por todo el
torrente sanguíneo. Esta situación sería mucho peor a lo que está sufriendo el paciente en este caso. Así si
tiene una buena respuesta, gran parte del proceso va a estar confinado a ese territorio, si el paciente no
tiene esa capacidad de respuesta las bacterias se irían al torrente sanguíneo y provocarían una septicemia,
que es mucho más grave que una respuesta local.
Í Bueno, en el caso de la crónica también hay un intento de circunscribir, lo que pasa es que este intento
es mitad éxito, mitad fracaso porque probablemente la noxa o el antígeno que está tratando de ser
eliminado, es difícil de ser eliminado. Por ejemplo, en la tuberculosis (que es el típico ejemplo de inflamación
crónica) la ubicación de la bacteria (bacilo de Koch) es intracitoplasmática y es de difícil digestión, por lo
tanto, se va a mantener allí.

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¾ IINNFFLLAAMMAACCIIÓÓNN AAGGUUDDAA
La inflamación aguda es la respuesta inmediata que se produce frente al agente lesivo. Debido a que los
dos principales factores defensivos frente a los microorganismos (los anticuerpos y los leucocitos) son
transportados normalmente por la sangre, no es sorprendente que los fenómenos vasculares desempeñen un
papel decisivo en el proceso de inflamación aguda. Por tanto, la inflamación aguda presenta tres componentes
principales:
1) las modificaciones en el calibre de los vasos, que dan lugar al aumento en el flujo de
sangre
2) las alteraciones en la estructura de la microvasculatura, que permiten la salida de la
circulación de las proteínas plasmáticas y los leucocitos
3) la emigración de los leucocitos desde el punto en el que abandonan la microcirculación
hasta el foco de lesión en el que se acumulan.

♦ Cambios vasculares

CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUÍNEO Y EN EL CALIBRE DE LOS VASOS


Los cambios en el flujo sanguíneo y en el calibre de los vasos se inician de forma muy rápida tras la lesión
y evolucionan a un ritmo que depende de la intensidad de la misma. El orden que siguen las alteraciones es el
siguiente:
1) Después de un período inconstante y transitorio (suele durar unos pocos segundos) de
vasoconstricción arteriolar, se produce vasodilatación, que afecta inicialmente a las arteriolas y que
posteriormente da lugar a la apertura de nuevos lechos capilares en la zona de lesión. Ésta es la causa del
aumento del flujo sanguíneo, que a su vez es la causa del enrojecimiento y del incremento de calor en la zona
de lesión. La duración del período de vasodilatación depende del propio estímulo; después de la misma se
produce el siguiente acontecimiento, la lentificación o retraso de la circulación.

2) La lentificación o retraso de la circulación se debe al aumento de la permeabilidad de la


microvasculatura, con salida de líquido rico en proteínas desde la circulación hasta los tejidos
extravasculares, en un proceso que se describe con detalle a continuación. La disminución de líquido en el
compartimiento intravascular da lugar a la concentración de los hematíes en los vasos de pequeño calibre y al
aumento de la viscosidad sanguínea, lo que se refleja en la presencia de pequeños vasos dilatados y repletos
de hematíes; es lo que se denomina estasis.

3) A medida que evoluciona la estasis, se empieza a observar la orientación periférica de


leucocitos, principalmente neutrófilos, a lo largo del endotelio vascular, un proceso que se denomina
marginación leucocitaria. Más adelante, los leucocitos se adhieren al endotelio, de forma transitoria al
principio (rodamiento) y con mayor intensidad después, atravesando la pared vascular al cabo de un corto
período de tiempo y dirigiéndose hacía el intersticio, por medio de una serie de procesos que se expondrán
más adelante.

La cronología y duración de los cambios en el calibre de los vasos es variable. En los casos en los que el
estímulo es leve, las distintas fases de la estasis pueden no aparecer hasta transcurridos 15 a 30 minutos,
mientras que cuando el estímulo es intenso lo hacen al cabo de pocos minutos.

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AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (FILTRACIÓN VASCULAR)


El aumento de la permeabilidad vascular que
ocasiona la salida de un fluido rico en proteínas
(exudado) hacia el intersticio es la característica
principal y de mayor especificidad de la inflamación
aguda. La pérdida de proteínas del plasma reduce la
presión osmótica intravascular e incrementa la
presión osmótica del líquido intersticial. Junto al
aumento de la presión hidrostática secundaria a la
vasodilatación, este mecanismo conduce a una
importante salida y acumulación de líquido en el
tejido intersticial (Fig.). Este incremento neto del
líquido extravascular constituye el edema.

La normalidad del intercambio de líquido y de la


permeabilidad microvascular dependen de forma
crítica de la integridad del endotelio.

♦ Acontecimientos celulares: extravasación y función de fagocitosis de los leucocitos


Una de las funciones más características e importantes de la inflamación es el aporte de leucocitos a la
zona de lesión. Los leucocitos fagocitan los agentes patógenos, destruyen las bacterias y otros
microorganismos, y degradan el tejido necrótico y los antígenos extraños. Los leucocitos también pueden
prolongar la inflamación e inducir lesión tisular al liberar enzimas, mediadores químicos y radicales tóxicos
del oxígeno.

La secuencia de acontecimientos que se produce desde que los leucocitos salen de la luz vascular hasta que
alcanzan el tejido intersticial (extravasación) se puede dividir en los siguientes pasos:
1. En la luz vascular: marginación, rodamiento y adhesión.

2. Transmigración a través del endotelio (también denominado diapédesis).

Cuando el flujo de la sangre es normal en las vénulas, los eritrocitos permanecen confinados en una columna
axial central y desplazan a los leucocitos hacia la pared del vaso (Fig).

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MARGINACIÓN.
A medida que disminuye la velocidad del flujo sanguíneo en las fases iniciales de la inflamación (debido al
incremento de la permeabilidad vascular), se modifican las condiciones hemodinámicas (disminuye la fuerza
de cizalla miento sobre la pared) y un número cada vez mayor de leucocitos se sitúa en la periferia, a lo largo
de la superficie endotelial.

RODAMIENTO
Más tarde, los leucocitos, de forma individual y en filas, se colocan sobre el endotelio y se adhieren al mismo
de forma transitoria para, finalmente, descansar en algún punto en el que se adhieren firmemente al
endotelio.

ADHESIÓN - TRANSMIGRACIÓN
Con el tiempo, el endotelio puede quedar literalmente revestido por leucocitos, lo que se ha denominado
pavimentación. Tras su adhesión firme al endotelio, los leucocitos dirigen sus pseudópodos hacia las uniones
que existen entre las células endoteliales, se introducen apretadamente a través de las mismas, y quedan
situados entre la célula endotelial y la membrana basal.
Se sabe con certeza en la actualidad que la adhesión y transmigración de leucocitos están
determinadas principalmente por la fijación de moléculas complementarias de adhesión a la superficie de los
leucocitos y células endoteliales, y que los mediadores químicos (factores quimiotácticos y ciertas citocinas)
influyen en estos procesos regulando la expresión de superficie y la intensidad de fijación de estas moléculas
de adhesión.

Los receptores de adhesión implicados pertenecen a 3 familias de moléculas:


Las selectinas
9 E-selectina (endotelio)
9 L-selectina (leucocitos)
9 P-selectina. (plaquetas)

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las inmunoglobulinas
9 LFA-3
9 ICAM-1
9 ICAM-2
9 VCAM- 1
9 PECAM- 1
las integrinas:
9 LFA-1 (leucocitos)
9 MAC-1
9 VLA-1
9 VLA-2
9 VLA-3
Cada una de éstas moléculas tiene su contraparte con la que interacciona para lograr la adhesión intercelular.
En el caso de la adhesión leucocito-endoteliocito en el proceso inflamatorio, la primera expresa la
LFA-1 la cual interacciona con la ICAM-1 de la célula endotelial.
La LFA-1 está siempre presente en la membrana del leucocito pero no se adhiere a su ligando debido
a que requiere un aumento de su afinidad dado por la acción de agentes quimiotácticos, por otro lado la
ICAM-1 debe ser sintetizada y expresada en superficie, acción que es inducida por las citocinas. Este anclaje
permite la migración posterior del leucocito a través de la pared endotelial hasta llegar al espacio
extravascular donde se establecen nuevas interacciones entre moléculas de adhesión del leucocito y ciertas
moléculas pertenecientes a la matriz extracelular (Ejemplo: VLA-4 con la fibronectina), como también y
posteriormente, establecer interaciones con factores opsonizantes (Ejemplo: MAC- 1 con C3b)

Finalmente, atraviesan la propia membrana basal y salen al espacio extravascular.


Este mecanismo de salida lo utilizan los neutrófilos, los monocitos, los linfocitos, los eosinófilos y los
basófilos.

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Quimiotáxis:
Posterior a la extravasación de los leucocitos,
éstos se disponen a migrar en dirección del foco de
la lesión. Esta migración se denomina quimiotáxis y
consiste en la migración celular a través de un
gradiente de concentración de un elemento químico,
que en este caso se denomina agente quimiotáctico.
Existen diversos agentes quimiotácticos, pero
los más importantes son los que provienen de las
bacterias mismas, principalmente endotoxinas,
como también los ya mencionados agentes
endógenos,
El leucocito se mueve por el gradiente desde
menor concentración a mayor concentración. Esto
se logra gracias a que en la superficie de la célula
existen receptores para cada uno de los distintos
agentes quimiotácticos. Estos receptores se
reorientan focalizándose en el punto de la
superficie celular donde se encuentra la mayor
concentración de ellos, esto determina que el
citoesqueleto se organiza de tal forma que se
genera un pseudópodo (una prolongación del
citoplasma que arrastra al resto de la célula) que
moviliza a la célula en dirección de la mayor
concentración de quimiotácticos. Esta migración se
detiene cuando la concentración de agentes
quimiotácticos es relativamente semejante en toda
la superficie celular por lo cual los receptores se distribuyen homogéneamente, no generándose un polo de
tracción. Tal concentración relativamente homogénea ocurre justamente en el foco de la lesión que es donde
es necesario la acumulación de los elementos celulares defensivos. Estos agentes quimiotácticos también
tienen la propiedad de activar a los leucocitos lo que significa inducción de la síntesis de mediadores químicos
de origen celular, secreción de enzimas lisosomales, activación del estallido oxidativo y modulación y/o
afinidad de las moléculas de adhesión.

FAGOCITOSIS
La fagocitosis y la liberación de enzimas por los neutrófilos y macrófagos constituyen dos de los
principales efectos beneficiosos de la acumulación de leucocitos en el foco de inflamación. La fagocitosis se
lleva a cabo a través de tres pasos distintos, aunque relacionados entre sí:
1) reconocimiento y fijación de la partícula que va a ser ingerida por el leucocito
2) englobamiento de la partícula, con formación posterior de una vacuola fagocitaria
3) destrucción o degradación del material fagocitado.

Reconocimiento y fijación
En ocasiones, los neutrófilos y los macrófagos reconocen y fagocitan bacterias y cuerpos extraños (p. ej.,
partículas de látex) en ausencia de suero. Sin embargo, la mayor parte de los microorganismos no son
reconocidos hasta que están recubiertos de factores naturales denominados opsoninas, que se unen a
receptores específicos situados en los leucocitos. La opsonización de partículas como las bacterias
incrementa de forma importante la eficiencia de la fagocitosis.
Las opsoninas más importantes son:
1) el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG), que es un
anticuerpo de probable origen natural y que está dirigido contra la partícula ingerida

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2) el C3b, también denominado fragmento opsónico, de C3, que es


generado por la activación del complemento a través de mecanismos inmunitarios o no inmunitarios, tal y
como se describe más adelante.

Englobamiento
La fijación de la partícula opsonizada al receptor FcyR es suficiente para poner en marcha el englobamiento,
proceso que se intensifica de forma importante en presencia de los receptores del complemento. No
obstante, la fijación aislada a los receptores C3 requiere la activación de los mismos, por su unión simultánea
a la fibronectina y laminina extracelulares, o por ciertas citocinas, antes de que se pueda producir el
englobamiento.
Durante el englobamiento, el citoplasma emite extensiones (pseudópodos) que rodean a la partícula
que va a ser fagocitada, proceso que finalmente hace que la partícula quede incluida completamente en el
interior de un fagosoma cuya membrana procede de la membrana citoplásmica de la célula. Posteriormente, la
membrana limitante de esta vacuola fagocítica se fusiona con la de un gránulo lisosomal, de manera que el
contenido de este último se descarga en el fagolisosoma. En el transcurso de este proceso, el leucocito o el
monocito se desgranulan de forma paulatina.

Destrucción o degradación
El paso final en la fagocitosis de las bacterias es su destrucción y degradación. Existen, para el neutrófilo 2
sistemas.

Dependientes de Oxígeno:
La destrucción de las bacterias se consigue principalmente por mecanismos dependientes del oxígeno. La
fagocitosis estimula un fuerte incremento en el consumo de oxígeno, la glucogenólisis, el aumento en la
oxidación de la glucosa , y la producción de metabolitos reactivos del oxígeno.

La producción de metabolitos del oxígeno se debe a la activación rápida de una oxidasa (NADPH oxidasa), que
oxida al NADPH y, en el proceso, reduce el oxígeno a ion superóxido (.02-)

202 + e- 2.02- + NADP + H+


NADPH oxidasa

Posteriormente, el superóxido se convierte en H202, sobre todo mediante dismutación espontánea:

2.02- + 2H+ H202 + 02

El peróxido de hidrógeno, el radical hidroxilo y otros, son débiles bactericidas, por lo cual es necesaria la
acción de la MPO (mieloperoxidasa). Ésta cataliza una reacción que lleva a la formación de ácido hipocloroso
que lisa a las bacterias por halogenación o mediante la oxidación de proteínas y lípidos.
H202 + Cl- HOCl
MPO

Independientes de Oxígeno:
Se produce la lisis de la partícula por la acción de sustancias contenidas en los gránulos, algunos de los cuales
son:
BPI: Aumenta la permeabilidad de las membranas plasmáticas
Lizosima: Hidroliza el enlace β-1-4 del péptidoglican entre el MUR-NAG de la pared bacteriana
Lactoferrina: Fija el fierro e impide su utilización por parte de las bacterias inhibiendo así su desarrollo
Proteína básica principal: Proteína catiónica citotóxica para parásitos (en eosinófilos).
Defensinas: Proteína con abundancia en arginina catiónica y citotóxica, para ciertos microorganismos y
también para algunas células de mamíferos
Posteriormente los restos son degradados por hidrolasas ácidas al interior de los fagolisosomas.

Cap V: Inflamación y reparación Bases Biológicas; inflamación aguda y crónica


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Sin embargo, en muchas ocasiones estas mismas enzimas son liberadas hacia el extracelular produciendo
daño tisular. Esta liberación podría deberse a procesos de regurgitación, fagocitosis frustrada, exocitosis,
etc.

Una vez ejecutada la tarea los neutrófilos mueren por apoptosis y son fagocitados por macrófagos
impidiendo la liberación del contenido enzimático al tejido circundante. Sin embargo, también pueden morir
accidentalmente por acción de enzimas provenientes de otros leucocitos o de microorganismos invasores,
situación en la cual liberan, su contenido al medio contribuyendo a los procesos de necrosis.

Otras células que cumplen un rol relevante como efectores y que también tienen capacidad Fagocítica, son las
correspondientes a las del, sistema fagocítico-mononuclear. Este sistema está representado por los
monocitos de la sangre que una vez instalados en tos tejidos se diferencian a macrófagos, los cuales reciben
distintos nombres dependiendo del tejido donde se ubiquen. Estos macrófagos son células de larga vida en los
tejidos, a diferencia de los PMNN, incluso pudiendo llegar a multiplicarse. Estas, células actúan por
fagocitosis y responden a agentes quimiotácticos, principalmente linfocinas y C5a. Se activan por medio de
productos liberados por los linfocitos, endotoxinas y fibronectina,

Entre sus funciones se contempla la remoción de células muertas tejido necrótico y cuerpos extraños, actúa
como primera línea de defensa contra ciertos microorganismos y secreta sustancias biológicamente activas,

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tales como, lisozima, interferón, factor activador de plaquetas (PAF), interleucina-1 (INF-1), colagenasa y
metabolitos reactivos del oxígeno. Sin embargo estas células carecen de mieloperoxidasa.
Por lo que, el sistema dependiente de oxígeno es menos eficiente que en los neutrófilos.

EOSINÓFILOS
Otras células que poseen capacidad fagocítica son los
eosinófilos. Estos participan principalmente en
infecciones parasitarias. Son células de núcleo
lobulado y que contienen gránulos. Son atraídos por
factores quimiotácticos tales como la histamina y el
factor de quimiotáxis para eosinófilo (ECF-A).
En sus gránulos contienen:
9 Arilsulfatasa B: Que inhibe la
SRS-A
9 Fosfolipasa D: que inhibe el PAF
9 Histaminasa: que inhibe y degrada
la histamina.
9 Proteína básica principal; que
actúa como agente citotóxico

Es reconocida su presencia en reacciones alérgicas, sin embargo, su rol es regular esa respuesta,
principalmente degradando sustancias anafilácticas. Sin embargo, también se implicadas en la estimulación de
la producción de IgE

Existen otras células implicadas en el proceso inflamatorio, pero su acción no es fagocítica, sino que más bien
secretan sustancias mediadoras del proceso inflamatorio.

Basófilos:
Son células semejantes a los mastocitos, poseen
gránulos de histamina y heparina. Además pueden
producir SRS-A, como también ECF-A y PAF.
Están muy implicados en respuestas anafilácticas
generalizadas.

Mastocitos:
Son células ubicadas en los tejidos, cercanas a
vasos sanguíneos. Contienen gránulos de histamina y
además son grandes reservorios y productores de
derivados, del ácido araquidónico.

Plaquetas:
Constituyen fragmentos citoplasmáticos del
megacariocito. Se adhieren a sitios de daño
vascular, formando el tapón plaquetario. En estas
circunstancias se vuelven "pegajosas" cuando
contactan con colágeno. Posteriormente se
degranulan liberando una variedad de sustancias,
entre ellas, trombina, plasmina, serotonina, PAF.

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MMEEDDIIAADDOORREESS QQUUÍÍMMIICCOOSS DDEE LLAA IINNFFLLAAMMAACCIIÓÓNN::


♦ Introducción:
Entre las causas de la Inflamación y la respuesta tiene que haber algo que medie, de hecho
mencionábamos hace un momento que la respuesta inflamatoria es la misma independiente de la naturaleza de
la noxa, entonces uno se pregunta ¿cómo puede ser que la radiación ultravioleta, un trauma, una bacteria, un
virus, un hongo produzcan todos una respuesta aguda de la misma forma?.
Esto está explicado por una serie de moléculas que constituyen los Mediadores Químicos de la
inflamación, y su rol es justamente ese; hacer una mediación entre la causa de la noxa y la respuesta. Y
de alguna forma regular el proceso inflamatorio. Lo regulan en el sentido que no se expanda mucho, pero que
tampoco sea insuficiente sino que sea el adecuado para dar respuesta a esa noxa.

Se han identificado abundantes mediadores. Aunque la mayor parte de los mismos son útiles para la
supervivencia del organismo (y también para los investigadores que trabajan en esta área y las compañías
farmacéuticas que investigan nuevos fármacos). En esta sección se revisarán los principios generales de
todos ellos y las características más destacadas de algunos de los mediadores más importantes.

Los mediadores se originan del plasma o de las células.


♣ Los mediadores derivados del plasma (p. ej., el complemento) están presentes en el plasma en formas
precursoras que deben ser activadas, habitualmente a través de una serie de fragmentaciones proteolíticas,
para adquirir sus propiedades biológicas.
♣ Los mediadores derivados de las células permanecen normalmente secuestrados en gránulos
intracelulares (p. ej., la histamina en los gránulos de los mastocitos) que deben ser secretados o son
sintetizados de novo (p. ej., las prostaglandinas, citocinas) en respuesta a un estímulo. Las principales células
que secretan o sintetizan mediadores son las plaquetas, los neutrófilos, los monocitos/macrófagos y los
mastocitos, aunque las células mesenquimales (endotelio, músculo liso, fibroblastos) y la mayor parte de los
epitelios también pueden ser inducidos para elaborar alguno de los mediadores.

La mayor parte de los mediadores realizan su actividad biológica uniéndose inicialmente a


receptores específicos situados en las células diana. No obstante, algunos de ellos presentan actividad
enzimática directa (p. ej., las proteasas lisosomales) o producen una lesión de tipo oxidativo (p. ej., los
metabolitos del oxígeno).

Un mediador químico puede estimular la liberación de mediadores por parte de las propias
células diana. Estos segundos mediadores pueden ser idénticos o similares a los iniciales, aunque también
pueden dar lugar a efectos opuestos a éstos. Su acción es la de amplificar, o contrarrestar en ciertas
circunstancias, la acción del mediador inicial.

Los mediadores pueden actuar sobre uno o algunos tipos de célula diana, o sobre múltiples tipos
de células; a su vez, su efecto puede ser diferente según el tipo de célula y tejido sobre el que actúan.

Una vez activados y liberados de la célula, la mayoría de los mediadores dura muy poco tiempo.
Rápidamente se degradan (p. ej., los metabolitos del ácido araquidónico) o son inactivados por acción de
enzimas (p. ej., la cininasa inactiva la bradicinina), o bien son «barridos» (los antioxidantes «barren» los
metabolitos tóxicos del oxígeno) o inhibidos (p. ej., los inhibidores del complemento). Por tanto, existe un
sistema de control y equilibrio en la regulación de las acciones de los mediadores.

La mayor parte de los mediadores puede producir efectos perjudiciales.

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SSoonn m mááss oo m meennooss ccoom mpplleejjooss,, ppeerroo lloo qquuee iinntteerreessaa qquuee rreessccaatteenn ssoonn llaass FFunciones
unciones qquuee
ttiieenneenn llooss m meeddiiaaddoorreess qquuíím miiccooss,, mmááss qquuee eell m meeccaanniissm
moo bbiiooqquuíímmiiccoo ddee ccóóm moo ssee vvaann
aaccttiivvaannddoo,, ppeerroo llaass ffuunncciioonneess qquuee pprreesseennttaann uunnoo yy oottrroo ssiisstteem
maa ssíí ssoonn rreelleevvaanntteess..

I. Cascada de la coagulación:
El sistema de la coagulación y la inflamación son procesos íntimamente conectados. El sistema de la
coagulación se divide en dos vías que confluyen, culminando en la activación de la trombina y en la
formación de fibrina.
La vía intrínseca de la coagulación comprende una serie de proteínas plasmáticas que pueden ser
activadas por el factor de Hageman, una proteína sintetizada por el hígado que circula en forma inactiva
hasta que establece contacto con el colágeno o la membrana basal, o bien hasta que activa las plaquetas
(como ocurre en la zona de lesión endotelial).

Además de la cascada de la coagulación, el factor XII (que es donde se inicia) sufre una
modificación en su configuración (convirtiéndose en el factor XIIa), exponiendo un centro de serina
activa que posteriormente puede fragmentar sustratos proteicos y activar diversos sistemas
mediadores como la CASCADA DE LAS CININAS, que lleva a la formación de un producto final que
es la Bradicinina o Bradiquinina. Este producto también es un mediador químico del dolor. Más
adelante, el factor (véase más adelante)

Dos componentes específicos del sistema de la coagulación activado actúan como enlaces entre la
coagulación y la inflamación:

1. Trombina. La activación del sistema de la coagulación da lugar a la activación de la trombina (factor


lla) a partir de la protrombina precursora (factor 11), que, a su vez, fragmenta el fibrinógeno soluble
circulante para generar un coágulo insoluble de fibrina. (tiene un aspecto proinflamatorio)

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Durante esta conversión, y cuando la fibrina es degradada dan origen a los fibrinopéptidos, que
inducen un incremento de la permeabilidad vascular y estimulan la actividad quimiotáctica de los
leucocitos. La trombina también presenta propiedades inflamatorias, como las que dan lugar a un aumento en
la adhesión leucocitaria y en la proliferación de fibroblastos.

2. Factor Xa. Las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación convergen en el punto en el que el
factor X se convierte en factor Xa. Esta proteasa de la coagulación, al unirse al receptor efector de la
proteasa celular-1, actúa como un mediador de la inflamación aguda causando un aumento de la permeabilidad
vascular y de la exudación leucocitaria.

Al mismo tiempo que el factor XIIa induce la coagulación, también puede activar el sistema
fibrinolítico. Esta cascada contrarresta la coagulación al fragmentar la fibrina, solubilizando de esta
manera el coágulo de fibrina. El sistema fibrinolítico contribuye a los fenómenos vasculares de la
inflamación a través de varias vías.
El activador del plasminógeno (liberado por el endotelio, los leucocitos y otros tejidos) fragmenta el
plasminógeno, una proteína plasmática que se une al coágulo de fibrina en evolución, para generar
plasmina, que es una proteasa multifuncional.
La plasmina es importante para la lisis de los coágulos de fibrina, (genera fibrinopéptidos) pero en
el contexto de la inflamación también fragmenta el C3, produciendo fragmentos de C3, y degrada la
fibrina formando productos de degradación de la fibrina, que pueden tener propiedades de inducción
de la permeabilidad.
La plasmina también puede activar el factor de Hageman, que a su vez puede desencadenar
múltiples cascadas, amplificando la respuesta.

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II. Complemento
El sistema del complemento está constituido por 20 proteínas (junto a sus productos de
fragmentación), cuya concentración mayor se observa en el plasma. Este sistema actúa en los procesos
inmunitarios innatos y adaptativos de defensa frente a microorganismos, y su objetivo final es la lisis de los
mismos a través del denominado complejo de ataque de membrana (MAC).
En el proceso, se elaboran diversos componentes del complemento, que producen aumento de la
permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonización.
Los componentes del complemento presentes en forma inactiva en el plasma se numeran desde el C1
al C9.
Aunque no es nuestra intención describir de forma detallada la secuencia de la activación de la
cascada del complemento, revisaremos brevemente las características más sobresalientes de la misma.

El paso más importante para la realización de las funciones biológicas del complemento es la activación
de su tercer componente, o C3.
La fragmentación del C3 se puede producir a través de:
9 la denominada vía clásica, que se inicia por la fijación del C1 a un anticuerpo (IgM o IgG) unido a
un antígeno
9 Ó a través de la vía alternativa, que se puede activar por las superficies de los microorganismos
(p. ej., endotoxinas), las Ig agregadas, polisacáridos complejos, endotoxinas, el veneno de cobra, etc.

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La vía alternativa implica la participación de un grupo específico de componentes séricos denominado


sistema de properdina (properdina P, factores B y D). Además, las colectinas, descritas a propósito de
las opsoninas, se unen a las proteínas que contienen carbohidratos sobre las bacterias y virus, y activan
el complemento principalmente a través de los componentes iniciales de la vía clásica, C1r, C1s (la vía de
la lectina).

En ambas vías, la C3 convertasa divide al C3 en dos fragmentos importantes: el C3a, que es liberado, y el
C3b. Más adelante, este último se une a los fragmentos generados previamente para formar C5 convertasa,
que a su vez interactúa con C5 para liberar C5a e iniciar de este modo la formación del MAC (C5 a C9). El
MAC produce lisis mediante unión hidrófoba inicial a la bicapa lipídica de las células diana, formando
finalmente canales cilíndricos transmembrana.

♦ Funciones biológicas del sistema de complemento


Las funciones biológicas del sistema de complemento se incluyen en dos categorías generales:
9 Lisis celular por el MAC, como ya se ha expuesto
9 Los efectos biológicos de los fragmentos proteolíticos del complemento.

Los factores derivados del complemento afectan a diversos fenómenos en la inflamación aguda:

Fenómenos vasculares. C3a, C5a y, en menor medida, C4a (denominados anafilatoxinas 11 ) son los
productos de fragmentación de los componentes correspondientes del complemento. Estos productos
incrementan la permeabilidad vascular y producen vasodilatación principalmente mediante la liberación de
histamina desde los mastocitos.
C5a también activa la vía de la lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico (AA)
en los neutrófilos y monocitos, dando lugar a un incremento en la liberación de mediadores inflamatorios.

11
Anafilotoxina: Fragmentos de proteínas del complemento liberadas durante la activación. Produce un incremento en la permeabilidad
vascular.

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Adhesión, quimiotaxis y activación de los leucocitos. C5a es un potente agente quimiotáctico para
neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos. También incrementa la adhesión de los leucocitos al endotelio
mediante la activación de los propios leucocitos y el aumento de la intensidad de unión de las integrinas de
superficie a su ligador endotelial.

Fagocitosis. C3b y C3bi, cuando se fijan a la pared celular bacteriana, actúan como opsoninas y
favorecen la fagocitosis por parte de neutrófilos y macrófagos, que presentan receptores para C3b en su
superficie.

Entre los componentes del complemento, C3 y C5 son los mediadores inflamatorios más importantes. Su
importancia queda resaltada por el hecho de que, además de los mecanismos que ya hemos expuesto, C3 y C5
pueden ser activados por diversas enzinias proleolíticas presentes en el exudado inflamatorio.
Entre ellas se encuentran la plasmina y enzimas lisosomales liberadas por los neutrófilos. Por tanto, el efecto
quimiotáctico del complemento y los efectos de activación del complemento que inducen los neutrófilos
pueden instaurar un ciclo autoperpetuado de migración de neutrófilos.

III. Cascada de las Cininas:


El sistema de las cininas genera péptidos vasoactivos a partir de proteínas plasmáticas denominadas
cininógenos y mediante proteasas específicas llamadas calicreínas.
Las cininas son polipéptidos pequeños que provienen de las α2-globulinas fraccionadas por enzimas
proteolíticas en los líquidos tisulares o en el plasma. Una enzima importante especial es la calicreína,
presente en la sangre y en los líquidos tisulares en forma inactiva. La calicreína se activa por maceración
sanguínea, inflamcación tisular y otros efectos químicos o físicos similares ejercidos en la sangre. Al
activarse actúa de inmediato en sobre la α2-globulina, la cual deja salir una cinina llamada cilidina que es
convertida en bradicinina por enzimas tisulares.
a. Bradiquinina:
El sistema de las cininas (se forman en la sangre y en los líquidos tisulares) produce la liberación del
nonapéptido vasoactivo bradicinina.
La cascada que finalmente da lugar a cininas aparece representada en la figura de la cascada de la
coagulación. Se inicia por la activación del factor de Hageman (factor XII de la vía intrínseca de la
coagulación; véase más adelante) debido a su contacto con superficies que presentan carga negativa, como el
colágeno y las membranas basales. Se produce un fragmento del factor XII (activador de la precalicreína o
factor XIIa), que convierte la precalicreína plasmática en una forma proteolítica activa, la enzima calicreína.
Esta última fragmenta una glucoproteína plasmática precursora, el cininógeno de elevado peso
molecular, para producir bradicinina (el cininógeno de elevado peso molecular también actúa como cofactor o
catalizador en la activación del factor de Hageman).
La acción de la bradicinina es de corta duración debido a que es rápidamente inactivada por una enzima
denominada cininasa ó también por la carboxipeptidasa. La cinina residual que pueda permanecer es
inactivada, durante el paso del plasma a través del pulmón, por acción de la enzima convertidora de la
angiotensina ó conversora.

♦ Acciones
9 La bradicinina también causa contracción del músculo liso
9 Incrementa la permeabilidad vascular. Inyecciones en los tejidos de dosis inferiores a 1 μm
causan edemas marcados.
9 dilatación de los vasos sanguíneos Por ejemplo inyección en la arteria humeral de 1 μm de
bradicinina aumenta el flujo sanguíneo en ese brazo 6 veces y can
9 Dolor al ser inyectada en la piel.
Estos efectos son similares a los de la histamina.

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b. Calicreína:
Tiene importancia el hecho de que la calicreina en sí misma es un potente activador del factor de
Hageman, lo que permite la amplificación autocatalítica del estímulo ¡nicial.

♦ Acciones
9 La calicreína presenta actividad quimiotáctica
9 También convierte directamente C5 en C5a.

DDee eessttaa eexxppoossiicciióónn ddee llooss ssiisstteemmaass ddee pprrootteeaassaass


ppllaassmmááttiiccaass aaccttiivvaaddooss ppoorr llaass cciinniinnaass,, eell ccoommpplleemmeennttoo yy llooss
ssiisstteemmaass ddee llaa ccooaagguullaacciióónn,, ssee ppuueeddeenn eexxttrraaeerr aallgguunnaass
ccoonncclluussiioonneess ggeenneerraalleess::

La bradicinina, C3a y C5a (como mediadores del incremento de la permeabilidad vascular); C5a (como
mediador de la quimiotaxis), y la trombina (que ejerce sus efectos sobre muchos tipos celulares) son
probablemente los mediadores más importantes in vivo.

C3 y C5 se pueden generar a través de cuatro grupos diferentes de estímulos: 1) reacciones


inmunitarias clásicas; 2) la activación de la vía alternativa del complemento, 3) las proteínas de la vía de la
lectina, y 4) agentes con escasa especificidad inmunitaria, como la plasmina, la calicreína y algunas proteasas
de la serina que se encuentran en tejido normal.

El factor de Hageman activado (factor XIla) inicia cuatro sistemas implicados en la respuesta
inflamatoria:

1) el sistema de las cininas, que produce cininas vasoactivas.


2) el sistema de la coagulación, que induce la formación de trombina, fibrinopéptidos y factor
X, todos ellos con propiedades inflamatorias
3) el sistema fibrinolítico, que produce plasmina y degrada la fibrina
4) el sistema del complemento, que produce anafilatoxinas. Algunos de los productos de esta
iniciación, especialmente la calicreína, pueden, mediante retroalimentación, activar el
factor de Hageman, dando lugar a una intensa amplificación de los efectos del contacto
inicial.

IV. Aminas Vasoactivas;


a. Histamina:
Otro mediador químico es la Histamina, la histamina es un mediador químico que ya está sintetizado, está
ampliamente distribuida en los tejidos, aunque es más abundante en Mastocitos, Plaquetas y Basófilos. Está
almacenado en forma de gránulos que es liberada por la degranulación que presentan estas células en
respuesta a diversos estímulos.
1) lesiones de tipo físico como los traumatismos, el frío y el calor.
2) las reacciones inmunitarias en las que se produce la unión o fijación de anticuerpos a los mastocitos.
3) los fragmentos del complemento denominados anafilatoxinas (C3a y C5a)
4) proteínas liberadoras de histamina y derivadas de los leucocitos
5) neuropéptidos (p. ej., sustancia P)
6) citocinas (IL-1, IL-8).

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♦ Acciones
En el ser humano, la histamina causa:
9 la dilatación de las arteriolas
9 el incremento de la permeabilidad vascular de las vénulas; sin embargo, produce constricción de las
arterias de mayor calibre.
9 Se considera que es el principal mediador de la fase inmediata de incremento de la permeabilidad
vascular, dando lugar a contracción endotelial y ensanchamiento de las uniones entre las células
endoteliales de las vénulas, como ya hemos visto. Actúa sobre la microcirculación principalmente a
través de los receptores H1 en las zonas endoteliales.

¿Cuánto tiempo creen que ha pasado desde que empezó todo esto?. No ha pasado más de un minuto y
ya estas tres cascadas se han activado. De hecho la Histamina se libera rápidamente, pero rápidamente
también se degrada. Todos estos sistemas en general son de degradaciones rápidas. Así es que podríamos
decir que en toda esta primera fase de la respuesta se necesitan alrededor de unos 15 minutos. Sin
embargo la mediación química no termina aquí, no se limita en el tiempo, sino que van a aparecer otros
mediadores químicos, básicamente el Sistema del Complemento y los Derivados del Ácido Araquidónico.

b. Serotonina:
La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo cuyas acciones son similares a las de
la histamina. Se encuentra sólo en las plaquetas.
La liberación de los gránulos de serotonina (e histamina) de las plaquetas se estimula cuando las plaquetas
se agregan tras su contacto con el colágeno, la trombina, la adenosina difosfato (ADP) y los complejos
antígeno-anticuerpo. La agregación plaquetaria y, por tanto, la liberación de serotonina e histamina también
son estimuladas por el factor activador de plaquetas (PAF) derivado de los mastocitos durante las reacciones
mediadas por IgE. De esta forma, la reacción de liberación plaquetaria produce un aumento de la
permeabilidad durante las reacciones inmunitarias. Como se comentará más adelante, el propio PAF presenta
muchas propiedades inflamatorias.
Sin embargo, no sólo la acción del trauma físico es capaz de inducir la acción de los mediadores químicos,
pues todas las noxas capaces de generar una respuesta inflamatoria requieren de la mediación de estas
moléculas. En general todo factor etiológico, cual sea su naturaleza, que cause daño tisular activará la acción
de mediadores químicos tal cual lo hemos visto hasta el momento. Sin embargo, existen noxas que en si misma
no generan daño tisular en forma directa pero que no obstante son reconocidas como agentes extraños al
organismo y que por esa condición pueden inducir una respuesta inflamatoria, este es el caso de virus,
bacterias y hongos. En este caso otro sistema está preparado para mediar este reconocimiento, el cual
complementa la acción de los anteriormente revisados en el desencadenamiento y regulación de la respuesta
inflamatoria.

V. Derivados del Ácido Araquidónico:


En general lo que mencionamos acá son los distintos mediadores químicos que van apareciendo en el
proceso inflamatorio, podríamos decir que cada mediador químico se hace cargo de una etapa distinta del
proceso inflamatorio. Probablemente la Histamina, la Bradicinina y la Cascada de la Coagulación se hacen
básicamente responsables de la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad que evidentemente es el 1er
fenómeno que necesitamos. Si no hay vasodilatación y aumento de la permeabilidad no hay llegada de
elementos defensivos, aparecen después otros mediadores químicos. Insisto:
Las Prostaglandinas, Leucotrienos, y el Complemento aparte de mantener la respuesta vascular generan
acción por el fenómeno de quimiotáxis, es decir, de atracción de células desde el compartimiento
intravascular al extravascular.

Los derivados del Ác Araquidónico son:


♣ Las prostaglandinas ⇒ Cox
♣ Los Leucotrienos ⇒ FLAP

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El complemento actúa sobre los vasos sanguíneos pero su acción no es directa sobre ellos, por eso
requiere de la participación de otras moléculas: Los derivados del Ácido Araquidónico que aparecen mas
tardíamente porque no están presintetizados, ni tampoco están en una fase inactiva, estos tienen que ser
sintetizados a partir de un componente de la membrana celular (los fosfolípidos de la membrana), por lo
tanto, esto requiere tiempo ya que no están a disposición del organismo y requiere de la participación de una
enzima la fosfolipasa A2, que metaboliza estos fosfolípidos que componen el ácido araquidónico y este ácido
entrará en una de varias vías.

Unas de las más conocidas son: la vía de la lipoxigenasa, y la vía de la cicloxigenasa


¿Quién activa a la fosfolipasa A2? Es justamente el complemento, reacciones del complemento activan
a esta enzima (específicamente C5a) pero también esta
enzima es activada por un montón de fenómenos entre
ellos incluso fenómenos traumáticos, mecánicos y
químicos.

D
Deerriivvaaddooss ddee llaa LLiippooooxxiiggeennaassaa
♣ Leucotrienos LT:
Los leucotrienos son mediadores de las respuestas
alérgicas y de la inflamación son un agente quimiotáctico
sumamente fuerte para la atracción de neutrófilos al
sitio de inflamación (LTB4) y pueden participar en las
reacciones alérgicas (LTC4, LTD4 y LTE4). Su liberación
se provoca cuando alergenos específicos se combinan con
los anticuerpos IgE sobre las superficies de las células
cebadas.
9 LTC4 - LTD4: Producen broncoconstricción, contraen
las arteriolas.
9 LTB4: aumentan la permeabilidad vascular y atraen
neutrófilos y eosinófilos hacia los lugares de la
inflamación.

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♣ La lipoxina A
Dilata la microcirculación y tanto, dicha sustancia, como la lipoxina B inhiben los efectos citotóxicos de
las células "asesinas naturales". No obstante, su función fisiológica todavía es incierta.

♣ El 12-HETE,
Y varios derivados dihidroxi del ácido e icosatetranoico (DHT) y varios ácidos epoxicicosatrienoicos (EEI) se
producen a partir del ácido araquidónico por las monooxigenasas vinculadas al citocromo P450.
La acción de estos compuestos todavía no se ha establecido, aunque tanto los DHT como los EET tienen
efectos sobre la excreción renal de sal y de agua, que podrían tener importancia fisiológica.

D
Deerriivvaaddooss ddee llaa CCiiccllooooxxiiggeennaassaa
♣ Las prostaglandinas
Han atraído gran atención porque producen profundos efectos cuando se administran en dosis muy
pequeñas. Además, poseen un desconcertante conjunto de acciones.
Las prostaglandinas se clasifican en diversas series según sus características estructurales y se codifican
por una letra (PGD, PGE, PGF, PGG y PGH) y por un subíndice numérico (p. ej., 1, 2), que indica el número de
dobles enlaces del compuesto. Cada tipo depende de una enzima específica.
9 PGE2: es hiperalgésica debido a que hace que la piel presente hipersensibilidad frente a los estímulos
dolorosos. Da lugar a un incremento importante del dolor producido por la inyección intradérmica de
concentraciones subóptimas de histamina y bradicinina, y también interactúa con las citocinas para
causar fiebre durante las infecciones. (Participan en la patogenia del dolor y de la fiebre). En la mucosa
gástrica disminuyen la secreción gástrica de ácido e inhiben la formación de úlceras pépticas en
animales experimentales. Estos compuestos pueden funcionar de alguna manera en la regulación de la
capacidad de los eritrocitos para deformarse al pasar a través de los capilares.
9 PGD2: es el principal metabolito de la vía de la ciclooxigenasa en los mastocitos; junto con PGE2 y PGF2α
(que tienen una distribución más amplia) da lugar a vasodilatación y potencia la formación de edema.
9 PGF2α: Inducen un aborto cuando se inyectan por vía intraamniótica en el 2° trimestre del embarazo, e
inducen el parto cuando se inyectan cerca del término. ⇒ Contracción del M. Liso
La mayoría de la PGG están acoplados a proteínas Gs y Gq

♣ Tomboxano:
9
El tromboxano A2 se sintetiza por las plaquetas y promueve la vasoconstricción, broncoconstricción y
la agregación plaquetaria. El receptor para dicho tromboxano es un típico receptor en forma de
"serpentina", acoplado a una proteína Gq y actúa a través del fosfatidil-inositol, para abrir conductos de
Cl- activados por Ca++. (AUMENTAN EL Ca++) La liberación de tromboxano A2 por las plaquetas, en las
inmediaciones del lugar en que un vaso sanguíneo recibe una lesión, promueve la formación del coágulo.
9
El tromboxano B2 es principalmente un metabolito (forma inactiva) del tromboxano A2.

♣ La Prostaciclina
9 Inhibe la agregación plaquetaria
9 es un vasodilatador
9 potencia los efectos quimiotácticos
9 Aumenta la permeabilidad para otros mediadores.
Se produce en las células endoteliales (ellas carecen de la Ez Tromboxano sintetasa) y las del músculo liso en
las paredes de los vasos sanguíneos
La formación de prostaciclinas en las porciones vecinas de la pared de dicho vaso sanguíneo mantiene al
coágulo localizado y la permeabilidad del resto del vaso.

Cap V: Inflamación y reparación Bases Biológicas; inflamación aguda y crónica


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VI. Óxido nítrico


El óxido nítrico (NO) es un mediador pleiotrópico de la inflamación, que fue descrito inicialmente como
un factor liberado por la! células endoteliales cuya acción principal era la vasodilatación a través de la
relajación del músculo liso de la pared vascular: el denominado factor de relajación derivado del endotelio.
El NO es un gas soluble sintetizado, no solamente por las células endoteliales, sino también por los
macrófagos y por grupos neuronales específicos del cerebro.
El NO tiene un mecanismo de acción paracrino sobre las células diana mediante la inducción GMPc que,
a su vez, inicia una serie de acontecimientos intracelulares que dan lugar a una respuesta, como;
9 la relajación de las células musculares lisas de la pared vascular.
9 Reduce la agregación y adhesión plaquetarias.
9 Inhibe varias características de la inflamación inducida por mastocitos.
9 Actúa como regulador del reclutamiento de leucocitos.
Debido a que el período de semieliminación in vivo del NO es sólo cuestión de segundos, este gas actúa
solamente sobre las células muy próximas al punto en donde es producido. Esta actividad localizada
explica la especificidad de sus acciones. El NO forma fácilmente complejos con los grupos tiol de las
proteínas, dando lugar a compuestos más estables (S-nitrosoproteínas) que han sido implicados en alguna de
las acciones del NO.

El NO se sintetiza a partir de L-arginina, oxígeno molecular, NADPH y otros cofactores, por acción de
la enzima óxido nítrico sintasa (NOS).
Existen tres tipos diferentes de NOS:
9 La endotelial (eNOS)
9 La neurona¡ (nNOS)
9 La inducida por citocinas (¡NOS)

Cap V: Inflamación y reparación Bases Biológicas; inflamación aguda y crónica


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VII. Citocinas:
Las citocinas son proteínas producidas por muchos tipos celulares (principalmente, linfocitos y
macrófagos activados 12 , pero también células endoteliales, células epiteliales y células del tejido conjuntivo)
que regulan la función de otros tipos celulares, es decir, son los mediadores solubles de las respuestas de
defensa del huésped, tanto específica e inespecífica. Como tales, tienen una función importante en los
mecanismos efectores involucrados en la eliminación de antígenos extraños como los microorganismos.
Se sabe desde hace tiempo que están implicadas en las respuestas inmunitarias celulares y que producen
efectos adicionales que desempeñan un papel importante en la inflamación aguda y crónica.
En la inflamación su función está principalmente dirigida a favorecer la migración, quimiotáxis y
activación de los leucocitos, como también a generar respuestas sistémicas tales como la fiebre.
Aún se descubren nuevas citocinas y falta mucho por aprender acerca de su estructura y funciones, así
como lograr el mejor uso terapéutico de estos modificadores de la respuesta biológica. Se producen muchas
citocinas diferentes durante la respuesta inmunitaria. La misma citocina puede ser producida por muchos
tipos celulares y pueden tener efectos variados sobre la misma célula o también actuar en muchos tipos
diferentes de células.
En la inflamación las más relevantes son la Interleucina 1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral α y
β (TNF) y la familia de interleucina 8 (IL-8)
Sus efectos están mediados por la unión a receptores específicos en las células blanco. Por tanto, las
citocinas son como otras hormonas en cuanto sus efectos están mediados por receptores que inducen una
respuesta en las células blanco.

PPaarraa qquuee hhaayyaann cciittoocciinnaass,, ssee rreeqquuiieerree qquuee hhaayyaa eexxiissttiiddoo


uunn eennccuueennttrroo ddee ccéélluullaass ddeeffeennssiivvaass ccoonn llaass bbaacctteerriiaass yy ééssttaass
hhaayyaann ssiiddoo ffaaggoocciittaaddaass..
Cuando un macrófago se encuentra con una bacteria, a parte de ingerirla y degradarla el macrófago
sintetiza y libera citocinas, entre ellas la Interleucina 1 (IL-1), sin embargo, un macrófago no solamente
ingiere la bacteria para destruirla sino que degrada esta bacteria y la parte antigénica de ella la presenta en
superficie, es decir, partes de la bacteria son expuestas en superficie y van a ser presentadas al linfocito, en
este caso al linfocito Helper o CD4 y este encuentro macrófago linfocito es la llave o el elemento bisagra
que hace que la respuesta inespecífica que es la inflamación lleve al desencadenamiento de una
respuesta específica que es la respuesta inmune que todos conocemos porque este encuentro va a llevar a
la liberación de otras citocinas que lo que van a hacer es estimular la proliferación y la diferenciación de
otros linfocitos entre ellos el Linfocito B.
Recordemos que la diferenciación terminal del linfocito B es el Plasmocito, que va a producir anticuerpos,
que van a reconocer específicamente a los antígenos de esa bacteria y no otros, por lo tanto, ésta fase está
haciendo que la respuesta sea más específica. Recién les dije cuando se encuentra un anticuerpo con un
antígeno ¿qué cascada se va a activar? la cascada del complemento por la vía clásica, es decir, el anticuerpo
producido por el plasmocito y la acción de los antígenos va a llevar a la activación del complemento, entonces
encontramos una especie de espiral que se retroalimenta porque el complemento conlleva a fenómenos
quimiotácticos de alteración de vasos sanguíneos que hacen que monocitos salgan del tejido y se diferencien
a macrófagos, estos macrófagos digieren las bacterias, las degradan, presentan los antígenos, activan la
respuesta inmune que lleva a la producción de anticuerpos, el anticuerpo se encuentra con el antígeno, se
activa la cascada del complemento y la cascada del complemento ¿qué vuelve a hacer? Actúa sobre los vasos
sanguíneos, produce la quimiotáxis de los monocitos, las citoquinas se activan producto de la diferenciación
de monocitos en macrófagos, es decir entramos en un espiral que se potencia

12
Ambas células son de aparición tardía en el desarrollo de la respuesta inflamatoria, por lo tanto, las citocinas son quizás los últimos
mediadores en aparecer en el sitio de la injuria.

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A
Anneexxoo ddee cciittoocciinnaass::

Las citocinas generadas por los fagocitos mononucleares se suelen denominar monocinas, mientras que
las producidas por linfocitos activados se denominan linfocinas. Además, tanto los monocitos como los
macrófagos producen citocinas, como los factores estimuladores de colonias (CSF, colony-stimulating
factors), que estimulan el crecimiento de los leucocitos ¡luna- duros en la medula ósea.
Las interleucinas representan una amplia familia de citocinas elaboradas por células hematopoyéticas y
cuya principal acción se realiza sobre los leucocitos.

Las quimiocinas son citocinas que tienen la capacidad de estimular el movimiento leucocitario
(quimiocinesis) y el movimiento dirigido (quimiotaxis), siendo además especialmente importantes en la
inflamación.
Muchos factores de crecimiento clásicos actúan como citocinas y, por el contrario, muchas citocinas
tienen propiedades de estimulación del crecimiento.

Las citocinas se producen durante las respuestas inmunitaria e inflamatoria, y la secreción de estos
mediadores está fuertemente regulada y tiene un carácter transitorio. Muchos tipos celulares generan
múltiples citocinas.
9 Estas proteínas son pleiotrópicas, en el sentido de que pueden actuar sobre tipos celulares diferentes.
9 Los efectos de las citocinas suelen ser redundantes, y estas proteínas pueden influir en la síntesis o la
acción de otras citocinas.
9 Son multifuncionales debido a que una citocina concreta puede dar lugar a acciones reguladoras positivas
y negativas.
9 Las citocinas realizan sus efectos mediante la fijación a receptores específicos situados en células
diana, y la expresión de los receptores de las citocinas puede estar regulada por diferentes señales
exógenas y endógenas.
9 En lo que respecta a algunas células que responden a estas señales, las citocinas estimulan la
proliferación celular y actúan como factores de crecimiento tradicionales.

La diversidad de las funciones de las citocinas como mediadores de interacciones entre distintas células
demuestra la importancia del contexto en la acción de las citocinas.
Aunque muchas citocinas presentan funciones múltiples, se pueden agrupar en cinco clases, según cuál sea su
función principal o cuál sea la naturaleza de la célula diana.
Citocinas que regulan la función leucocitaria. Estas citocinas regulan la activación, crecimiento y
diferenciación de los linfocitos. En esta categoría se incluyen IL-2 y IL-4, que estimulan el crecimiento
linfocitario, así como IL- 10 y TGF-β, que son reguladores negativos de las respuestas inmunitarias.

Citocinas implicadas en la inmunidad natural. Este grupo incluye dos citocinas inflamatorias
importantes, TNF-α e IL-1β; los interferones de tipo 1 (IFN-α y IFN-β), e IL-6.

Citocinas que activan las células inflamatorias. Estas citocinas activan los macrófagos durante las
respuestas inmunitarias mediadas por células, y son IFN-γ, TNF-α, TNF-β (linfotoxina), IL-5, IL-10
e IL-12.

Quimiocinas. Este grupo de citocinas se caracteriza por inducir actividad quimiotáctica en diversos
leucocitos y se describe con mayor detalle a continuación.

Citocinas que estimulan la hematopoyesis. Estas citocinas actúan como mediadores del crecimiento
y diferenciación de los leucocitos inmaduros. Como ejemplos se incluyen IL-3, IL-7, ligando c-kit, CSF
de granulocitos-macrófagos, CSF de granulocitos, y factor de células madre o precursoras.

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Sus acciones más importantes en la


inflamación son los efectos que producen sobre el
endotelio, los leucocitos y los fibroblastos, así
como la inducción de las reacciones sistémicas de
fase aguda (fibre sueño y liberación de
corticoesteroides).
En el endotelio dan lugar a un espectro de cambios,
que se denominan activación endotelial y que están
regulados a nivel de la transcripción genética. En
concreto, inducen:
9 la síntesis de moléculas de adhesión
endotelial
9 la síntesis de mediadores quínúcos, entre
ellos otras citocinas, quimiocinas
(favoreciendo entonces la migración celular),
factores de crecimiento, eicosanoides y
óxido nítrico (NO)
9 La producción de enzimas asociadas a la
remodelación de la matriz en fibroblastos,
osteoclastos y otras células.

9 El incremento en la trombogenicidad del


endotelio.
9 A nivel hepático estimula la síntesis de
proteínas pro-inflamatorias.
9 Estimula la secreción de IL-8
Í IL-1 y TNF (así como IL-6) también inducen las respuestas de fase aguda generales que acompañan a
la infección o a los traumatismos y que consisten en: fiebre; pérdida del apetito; sueño con ondas lentas;
liberación de neutrófilos hacia la circulación; liberación de hormona adrenocorticotropina (ACrM y
corticoides, y (especialmente en lo que se refiere al TNF) efectos hemodinámicos del shock séptico, como
hipotensión, disminución de la resistencia vascular, aumento de la frecuencia cardíaca y dismición del pH de
la sangre. Ambos son liberados por macrófagos activados por endotoxinas, complejos inmunes y toxinas

El TNF también da lugar a la agregación y cebado de los neutrófilos, causando respuestas aumentadas
de estas células frente a otros mediadores, así como la liberación de enzimas proteolíticas por parte de
células mesenquimales; por ello, contribuye a la lesión tisular.
Los efectos de estas citocinas sobre los fibroblastos son importantes para la fibrosis.
Además, el TNF-α desempeña un papel clave en el control de la masa corporal normal. En la obesidad,
está alterada la acción fisiológica del TNF-α como señal para el control de la ingestión de alimento. En la
caquexia, un cuadro patológico carácterizado por pérdida de peso y anorexia que acompaña a algunas
infecciones y enfermedades neoplásicas, existe una producción excesiva de TNF-α.

VIII. Proteasas Neutras


Son las proteínas contenidas en los gránulos de los leucocitos cuya función es desdoblar a C3 y C5 en sus
fragmentos activos.

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Estos mediadores se pueden clasificar según su acción temporal siendo en 2 grupos:

1° sistema de acción inmediata:


Histamina (instanténeo)
Bradiquinina (minutos)
Prostaglandinas y Leucotrienos; sintetizados en 2 hrs aprox
Citoquinas sintetizados en 8hrs aprox

2° Sistema
Cascadas de las cininas y de la coagulación

¾ RResumen
esumen dde
e llos
os mmediadores
ediadores dde
e lla nflamación aaguda:
a iinflamación guda

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¾
¾ EEvolución
volución dde
e lla
a iinflamación
nflamación aaguda:
guda:
Básicamente cuando hablamos de inflamación pensamos en 2 mecanismos efectores, dos mecanismos
que destruyen bacterias (no se olviden, si pregunto en el examen y no me lo dicen no los dejo pasar de curso):
9 El complemento
9 La Fagocitosis

Son los 2 mecanismos efectores y en


general la respuesta inmune incluso la respuesta
inmune específica, utiliza estos mecanismos para
la eliminación de microorganismos.
Otros mecanismos efectores son la
liberación de linfocitos citotóxicos y las células
Natural Killer pero esos no actúan como parte de
la respuesta inflamatoria. Los mecanismos
efectores de la respuesta inflamatoria son:
Fagocitosis y Complemento, de esta manera se
produce todo un proceso que va a la eliminación
de los agentes.
La descripción de las características de los
mediadores completa la exposición del patrón
relativamente uniforme que presenta la reacción
inflamatoria que se produce en la mayor parte de
las lesiones.
Aunque las alteraciones de la
hemodinámica, de la permeabilidad y de los
leucocitos se han descrito deforma secuencial, y
su orden podría ser éste, en la reacción
inflamatoria establecida todos estos fenómenos
se producen deforma simultánea.
Como era de esperar, existen muchas
variables que pueden modificar este proceso
básico, entre las que se incluyen la naturaleza e
intensidad de la lesión, la zona y el tejido
afectados, y el tipo de respuesta del huésped.

N miinnooss ggeenneerraalleess,, llaa iinnffllaam


Noo oobbssttaannttee,, eenn ttéérrm maacciióónn aagguuddaa ppuueeddee pprreesseennttaarr aallgguunnaa ddee
maass ddee eevvoolluucciióónn::
llaass ccuuaattrroo ssiigguuiieenntteess ffoorrm

1. Resolución completa. En la situación ideal y una vez que han permitido neutralizar el agente o
estímulo lesivo, todas las reacciones inflamatorias deberían finalizar con la vuelta a la normalidad de las
características del tejido en el que se produjo. Esta forma de evolución se denomina resolución, y es la más
habitual en los casos en los que la lesión es limitada y de corta duración, y en aquellos en los que la
destrucción tisular ha sido escasa y las células parenquimatosas pueden presentar regeneración. La
resolución implica la neutralización de los mediadores químicos con el retorno subsiguiente de la
permeabilidad vascular normal, la interrupción de la infiltración leucocitaria; la muerte (principalmente por
apoptosis) de los neutrófilos y, finalmente, la eliminación del líquido de edema, proteínas, leucocitos, cuerpos
extraños y restos necróticos del «campo de batalla». Como se verá más adelante, los linfáticos y los
fagocitos desempeñan un papel importante en estos acontecimientos.

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2. Formación de absceso. Se observa fundamentalmente en las infecciones por microorganismos


piógenos.

3. Curación mediante sustitución por tejido conjuntivo (fibrosis). Es una forma de evolución que se
produce en los casos en los que ha existido una destrucción tisular sustancial, en los que la lesión inflamatoria
afecta a tejidos que no regeneran, o cuando se produce una abundante exudación de fibrina. Cuando el
exudado fibrinoso de tejidos o de cavidades serosas (pleura, peritoneo) no puede ser reabsorbido de forma
adecuada, prolifera tejido conjuntivo en la zona del exudado, convirtiéndolo en una masa de tejido fibroso;
este proceso se denomina organización.

4. Progresión de la respuesta tisular hacia inflamación crónica, que será expuesta a continuación.
Esta forma de evolución puede seguir a la inflamación aguda o bien la respuesta puede ser crónica desde el
principio. La transición entre la forma aguda y la crónica se produce cuando la respuesta de inflamación
aguda no puede resolverse, debido a la persistencia del agente lesivo o a la presencia de alguna forma de
interferencia en él proceso normal de curación. Por ejemplo, la infección bacteriana pulmonar puede iniciarse
como un foco de inflamación aguda (neumonía), en el que la imposibilidad de resolución por cualquier causa
puede dar lugar a destrucción tisular extensa con formación de una cavidad en la que la inflamación continúa
de forma más solapada, dando lugar finalmente a un absceso crónico pulmonar. Otro ejemplo de inflamación
crónica con persistencia del estímulo es la úlcera péptica del estómago o del duodeno. Las úlceras pépticas
pueden persistir durante meses o años y, como se verá más adelante, se manifiestan por la presencia de
reacciones inflamatorias agudas y crónicas.

¾
¾ RReessuummeenn ddee llaa rreessppuueessttaa iinnffllaammaattoorriiaa aagguuddaa
Los fenómenos vasculares se caracterizan por el aumento del aporte sanguíneo hacia la zona de lesión, lo
que se debe principalmente a la dilatación arteriolar y a la apertura de lechos capilares. El incremento de la
permeabilidad vascular da lugar a la acumulación de líquido extravascular rico en proteínas, es decir, de
exudado. Las proteínas del plasma abandonan los vasos, principalmente a través de las uniones ensanchadas
entre las células endoteliales de las vénulas o por lesión directa de las propias células endoteliales. Los
leucocitos, entre los que inicialmente predominan los neutrófilos, se adhieren al endotelio mediante las
moléculas de adhesión, realizan la transmigración a través del mismo y migran hasta la zona de lesión bajo la
influencia de factores quimiotácticos. A continuación se produce la fagocitosis del agente lesivo, lo que puede
dar lugar a la muerte de los microorganismos. Durante la quimiotáxis y la fagocitosis, los leucocitos activados
pueden liberar metabolitos tóxicos y proteasas hacia el medio extracelular, lo que, a su vez, puede ser la
causa de lesión tisular

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¾
¾ IINNFFLLAAMMAACCIIOONN CCRROONNIICCAA
♦ Definición y causas
Aunque difícil de definir con precisión, la
inflamación crónica se considera que es una
inflamación de duración prolongada (semanas o
meses), en la que se pueden observar
simultáneamente signos de inflamación activa, de
destrucción tisular y de intentos de curación. Aunque
puede evolucionar desde un cuadro de inflamación
aguda, como se acaba de señalar, con frecuencia la
inflamación crónica se inicia de forma insidiosa como
una respuesta solapada de baja intensidad y, a
menudo, asintomática. En efecto, este último tipo de
respuesta de inflamación crónica se observa en
algunas de las enfermedades más frecuentes e
incapacitantes del ser humano, como son la artritis
reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis y las
neumopatías crónicas.

La inflamación crónica se observa en los siguientes contextos:

Infecciones persistentes producidas por ciertos microorganismos, como el bacilo de la


tuberculosis, Treponema pallidum (causante de la sífilis) y algunos hongos. Estos microorganismos presentan
una patogenicidad baja e inducen una reacción inmunitaria que se denomina hipersensibilidad retardada. En
ocasiones, la respuesta inflamatoria adopta un patrón morfológico específico denominado reacción
granulomatosa, que será comentado más adelante.

Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos. Como ejemplo


de estos agentes podemos citar los materiales inertes no degradables, como las partículas de sílice que,
inhaladas durante largos períodos de tiempo, producen una neumopatía inflamatoria llamada silicosis. La
aterosclerosis se considera un proceso inflamatorio crónico de la pared arterial inducido, al menos en parte,
por componentes lipídicos plasmáticos endógenos de carácter tóxico.

Autoinmunidad. En ciertas afecciones, se producen reacciones inmunitarias contra los propios


tejidos de la persona que las padece, en lo que se denomina enfermedades autoinmunitarias. En estas
enfermedades, los antígenos propios inducen una reacción inmunitaria que se mantiene a sí misma y que da
lugar a varios cuadros inflamatorios crónicos comunes, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso. En
todos estos contextos, las reacciones inmunitarias desempeñan un importante papel.

♦ Características histológicas (ver al comienzo)

♦ Infiltración por mononucleares:


El macrófago es la «prima donna» de la inflamación crónica. Los macrófagos son sólo uno de los
componentes del sistema mononuclearfagocítico. El sistema mononuclear fagocítico está constituido por
células procedentes de la médula ósea muy relacionadas entre sí, entre las que se encuentran los monocitos
de la sangre y los macrófagos de los tejidos.

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Como ya se ha señalado previamente, los


monocitos empiezan a migrar en fases
relativamente iniciales de la inflamación aguda, y al
cabo de 48 horas constituyen el tipo predominante
de célula. La extravasación de los monocitos está
controlada por los mismos factores que participan
en la migración de los neutrófilos, es decir, las
moléculas de adhesión y los mediadores químicos
con propiedades quimiotácticas y de activación.
Cuando el monocito alcanza el tejido
extravascular, se transforma en una célula
fagocitaria de mayor tamaño, el macrófago.
Además de la función de fagocitosis, los
macrófagos pueden ser activados, un proceso que
hace que aumenten de tamaño, que se incrementen
sus niveles de enzimas lisosomales, que su
metabolismo sea más activo y que se incremente su
capacidad para fagocitar y destruir los
microorganismos que ingiere.
Entre las señales de activación se incluyen:
9 Las citocinas (p. ej., IFN-γ) secretadas por
linfocitos T sensibilizados
9 las endotoxinas bacterianas
9 otros mediadores químicos
9 Proteínas de la matriz extracelular, como la
fibronectina (Fig).
Tras su activación, los macrófagos secretan
una amplia variedad de productos biológicamente
activos que, cuando no están contrarrestados, son
mediadores importantes en la destrucción tisular,

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en la proliferación vascular y en la fibrosis característica de la inflamación crónica.

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En las inflamaciones de corta duración, los macrófagos desaparecen finalmente cuando es posible
eliminar el agente irritante (debido a que se destruyen o a que se movilizan hacia los vasos y ganglios
linfáticos).
En la inflamación crónica, persiste la acumulación de macrófagos, mediada por mecanismos diferentes en
relación con el tipo de reacción:
1) Reclutamiento continuado de monocitos
procedentes de la circulación, lo que se debe a
la expresión sostenida de las moléculas de
adhesión y de los factores quimiotácticos.
Numéricamente, ésta es la fuente más
importante de macrófagos.
Entre los estímulos quimiotácticos para los
monocitos se incluyen:
9 C5a
9 Las quimiocinas producidas por los
macrófagos y linfocitos activados y por
otros tipos celulares (p. ej., MCP-1)
9 Ciertos factores de crecimiento,
como el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas y el TGF-β
9 Fragmentos del metabolismo del
colágeno y la fibronectina, y fibrinopéptidos.

Cada uno de ellos desempeña su función bajo


ciertas circunstancias, por ejemplo, las
quimiocinas están casi con toda certeza
implicadas en las reacciones inmunitarias de
hipersensibilidad retardada.

2) Proliferación local de macrófagos tras su migración desde el torrente sanguíneo. Aunque


anteriormente se consideraba que éste era un proceso infrecuente, en la actualidad se sabe que es muy
notable en las placas de ateroma

3) Inmovilización de los macrófagos en la zona de la inflamación. Ciertas citocinas (factor inhibidor


de los macrófagos) y lípidos oxidados pueden producir esta inmovilización.

Í El macrófago es una figura central en la inflamación crónica debido al gran número de sustancias
biológicamente activas que puede producir. Algunas de ellas son tóxicas para las células (p. ej., los
metabolitos del oxígeno y del NO) o para la matriz extracelular (proteasas); otras atraen a otros tipos de
células (p. ej., citocinas, factores quimiotácticos) y, finalmente, otras dan lugar a la proliferación de
fibroblastos, al depósito de colágeno y a la angiogénesis (p. ej., los factores de crecimiento). Este
impresionante arsenal de mediadores hace de los macrófagos poderosos aliados para la defensa del
organismo frente a los invasores aunque todo este armamento también puede ser la causa dé lesiones
tisulares considerables en los casos en los que los macrófagos son activados inadecuadamente. Por tanto, la
destrucción tisular es una de las características clave de la inflamación crónica.
Como ya se ha señalado, la lesión tisular continuada es una de las principales características de la
inflamación crónica, y diversos productos de las células inflamatorias contribuyen a esta lesión. Además, el
tejido necrótico por sí mismo puede perpetuar la cascada inflamatoria a través de diferentes mecanismos,
como la activación de los sistemas de las cininas, de la coagulación, del complemento y de la fibrinolisis,
además de la liberación de mediadores a partir de los leucocitos muertos o en fase de destrucción. La
diversidad de los mecanismos mediante los que la destrucción tisular progresiva puede activar la cascada

Cap V: Inflamación y reparación Bases Biológicas; inflamación aguda y crónica


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inflamatoria permite explicar por qué, en ciertas circunstancias, coexisten las características de la
inflamación aguda y de la inflamación crónica.
Patrones morfológicos en la inflamación
Si bien la respuesta inflamatoria en general sigue un patrón bastante uniforme, principalmente en la etapa
aguda la influencia del. tipo de noxa, la intensidad con la que actúa y del tipo de tejido que se ve afectado,
determinan que desde el punto de vista morfológico macroscópico se pueden expresar en distintas formas,
De las distintas expresiones morfológicas las más comunes son las siguientes:

♦ Inflamación granulomatosa
La inflamación granulomatosa es un patrón característico de reacción inflamatoria crónica en el que el
tipo celular predominante es un macrófago activado cuyo aspecto es de tipo epitelial modificado
(epitelioide), células gigantes multinucleadas, acompañado por linfocitos y ocasionalmente
plasmocitos.
Se puede observar en un número relativamente escaso de enfermedades inmunitarias e infecciosas
crónicas de amplia difusión en la patología humana.
Su génesis está muy relacionada con las reacciones inmunitarias, pues son microorganismos de baja
patogenicidad intrínseca, pero que estimulan una respuesta inmunitaria.
La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es el arquetipo de las enfermedades granulomatosas,
aunque en este grupo se incluyen también otras enfermedades, lepra, (Mycobacterium leprae), sífilis, algunas
infecciones micóticas. También se puede desarrollar por la presencia de material extraño inerte en los
tejidos de difícil digestión para los fagocitos, como, por ejemplo, polvo inorgánico inhalado (sílice) en los
pulmones.
El reconocimiento del patrón granulomatoso en una muestra de biopsia es importante, dado el limitado
número de enfermedades que pueden dar lugar al mismo y teniendo en cuenta el significado de los
diagnósticos asociados a estas lesiones.

GRANULOMA
Un granuloma es una zona local de inflamación
granulomatosa. Consiste en una acumulación
microscópica de macrófagos transformados en
células epitelioides, rodeada por un collar de
leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos
y, en ocasiones, células plasmáticas. En las
preparaciones habituales teñidas con hematoxilina y
eosina, las células epitelioides presentan un
citoplasma granular de coloración rosa pálido, cuyo
límite es impreciso, de manera que es frecuente
observar imágenes de aparente fusión entre los
mismos. El núcleo presenta una densidad de
cromatina menor que la de los linfocitos, tiene una
forma ovalada o alargada, y puede presentar pliegues
en la membrana. Los granulomas más evolucionados
aparecen rodeados por un anillo de fibroblastos y
tejido conjuntivo. Con frecuencia, aunque no de forma invariable, las células epitelioides se fusionan y forman
células gigantes en la periferia de los granulomas y, en ocasiones, también en la parte central de los mismos.
Estas células gigantes pueden alcanzar un diámetro de 40 a 50 μm. Están constituidas por una gran masa de
citoplasma que contiene 20 o más núcleos de pequeño tamaño, dispuestos en la periferia (célula gigante de
tipo Langhans) o en la parte central (célula gigante de tipo cuerpo extraño).

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♦ Inflamación serosa
La inflamación serosa se caracteriza por la salida
de un fluido ligero, de poca densidad y generalmente
transparente, que, según el tamaño de la lesión,
procede del suero sanguíneo o de las secreciones de las
células mesoteliales que revisten las cavidades
peritoneal, pleural y pericárdica (denominado, en este
caso, derrame, ojo que aquí el líquido fluye sobre una
superficie).
Las ampollas (en el cual el líquido está confinado en
una cavidad) cutáneas que se producen en casos de
quemadura o de infección vital representan grandes
acumulaciones de líquido seroso localizado en el interior de la epidermis de la piel o inmediatamente por
debajo de la misma.
F
Foootttooo::: Corte transversal de una ampolla cutánea en el que se observa la epidermis separada de la dermis
F
por una acumulación focal de exudado seroso.
♦ Inflamación fibrinosa
Cuando la lesión es más intensa y se produce un
mayor incremento de la permeabilidad vascular, las
paredes vasculares son atravesadas por moléculas de
tamaño mayor, como la fibrina.
El exudado fibrinoso se origina en los casos en los
que la filtración vascular es de grado suficiente, o bien
existe en el intersticio algún estímulo procoagulante (p.
ej., células tumorales).
El exudado fibrinoso es característico de la
inflamación en las cavidades corporales, como el
pericardio (P) y la pleura también en las vías
respiratorias altas afectadas por difteria. Desde el
punto de vista histológico, la fibrina aparece como una trama de hilos o fibrillas eosinófilas, (F) y en
ocasiones como un coágulo amorfo. Los exudados fibrinosos son eliminados por la fibrinólisis, mientras que
los restos celulares y necróticos lo son por los macrófagos. Este proceso se denomina resolución y permite el
restablecimiento de la estructura normal del tejido en el que se ha producido la inflamación; sin embargo, en
los casos en los que la fibrina no es eliminada, la proliferación de fibroblastos y de vasos neoformados da
lugar a cicatrización. La conversión del exudado fibrinoso en tejido cicatriza (organización) en el interior de
la cavidad pericárdica causa un engrosamiento fibroso y opaco del pericardio y epicardio en la zona de
exudación, o bien, con mayor frecuencia, la aparición de bandas fibrosas que compartimentan el saco
pericárdico.
F
Foootttooo::: Una trama rosada de exudado de fibrina (F) cubre la superficie pericárdica (P).
F

♦ Inflamación supurativa o purulenta


La inflamación supurativa o purulenta se caracteriza
por la aparición de grandes cantidades de pus o
exudado purulento constituido por neutrófilos, células
necróticas y líquido de edema (necrosis licuefactiva).
Ciertos microorganismos (p. ej., los estafilococos,
estreptoccocos) dan lugar a esta forma de supuración
localizada y se denominan, por tanto, bacterias piógenas
(productoras de pus).

Un ejemplo frecuente de inflamación supurativa aguda es la apendicitis aguda.

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Los abscesos son acumulaciones localizadas en cavidades PATOLÓGICAS y focales de tejido


inflamatorio purulento, y se observan en los casos en los que la supuración está confinada en un tejido,
órgano o espacio cerrado. Se deben a la implantación profunda de bacterias piógenas en un tejido.
Empiema: A diferencia de los abscesos la acumulación de pus es en una cavidad natural, como en la
cavidad sinusal
Flegmones: El exudado purulento es difuso y, por lo tanto, imposible de delimitar.
El tratamiento es el drenaje de éste (si es que ya no se ha producido de forma natural). Sin embargo, el
drenaje en muchos casos no implica curación, pues lo que se debe buscar y eliminar es el agente injurioso
FFoootttooo::: Un absceso bacteriano en el miocardio.
F

♦ Úlceras
Una úlcera es un defecto local, o excavación, en la
superficie de un órgano o tejido, secundario a la
descamación (o desprendimiento) del tejido
inflamatorio necrótico.
La ulceración sólo se puede producir cuando
existe un área inflamatoria necrótica sobre o cerca
de una superficie.

Aspecto histológico
En su fase aguda se observan un infiltrado de
neutrófilos y vasodilatación marginal y en la fase crónica un predominio de linfocitos y macrófagos junto a
una proliferación fibroblástica, sin embargo aún en la fase crónica se pueden observan neutrófilos. En la zona
superficial se forma una malla de fibrina que separa al tejido del medio ambiente externo.

Se observa con más frecuencia en:


1) La necrosis inflamatoria de la mucosa de la boca, (como en aftas) estómago, intestino y aparato
genitourinario
2) En las inflamaciones subcutáneas de las extremidades inferiores de los individuos ancianos ó diabéticos,
con alteraciones de la circulación, que predisponen a extensas necrosis.

El mejor ejemplo de estas lesiones es la úlcera péptica del estómago y duodeno. En la fase aguda,
existe un denso infiltrado polinuclear y dilatación vascular en los márgenes del defecto. En las fases de
cronicidad, aparecen en los márgenes y base de la úlcera proliferación fibroblástica, cicatrización y
acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.
F
Foootttooo::: Imagen a pequeño aumento de un cráter de una úlcera duodenal con exudado inflamatorio en su
F
base.

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