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Principio de Hardy-Weinberg*

Definiciones
Fenotipo: Una característica morfológica, fisiológica, bioquímica o conductual de un
individuo o grupo de individuos similares que difieren de otros.
Genotipo: La constitución genética de un individuo o un grupo de individuos similares,
en uno o más loci. Los distintos genotipos resultan generalmente, pero no siempre, en
diferentes fenotipos.
Locus (plural loci): un lugar en un cromosoma. Puede referir a un gen (que ocupa un
sitio determinado en un cromosoma).
Gen: Una secuencia de ácidos nucleicos (ADN o ARN) que codifica un producto (ARN
o polipéptido) que, solo o en combinación con otros productos, tiene una función en el
organismo.
Alelo: Una forma particular de un gen. Se distinguen por diferencias en la secuencia de
pares de bases.
Mutación: Una alteración del material genético, usualmente en la secuencia de ADN,
que origina un nuevo alelo.

Frecuencia de alelos y genotipos


La polilla Panaxia domínula tiene una generación por año. Se encuentran en tres
coloraciones distintas (fenotipos) en Inglaterra. Estas formas difieren en la cantidad de
manchas blancas en las alas delanteras y la cantidad de color negro en las alas
posteriores (Figura 1). A partir de cruzas experimentales, se conoce que ambas
diferencias en la pigmentación son causadas por diferencias en un locus. El fenotipo
heterocigoto es intermedio y se puede distinguir de los dos homocigotos. Llamaremos al
genotipo con mucha pigmentación blanca AA, al intermedio como AB, y al más oscuro
como BB.
Cada año desde 1939 a 1970, el genetista EB Ford, colectó especímenes en una misma
localidad. Los totales recolectados fueron:

AA AB BB Total
17.062 1.295 28 18.385

*
Traducción de “Principios fundamentales de la variación genética en las poblaciones” del Capítulo 9 del
libro Evolutionary Genetics, DJ Futuyma (1997). Sinauer Associates, Inc.

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Fig.1. Las tres variantes (fenotipos) de Panaxia
dominula. Arriba el fenotipo más común (AA). Al medio
el heterocigota (AB). Abajo el homocigota BB, menos
frecuente.

Usaremos este ejemplo para establecer ciertos conceptos básicos. Primero, la


frecuencia genotípica es la proporción de individuos en una población que tiene cierto
genotipo. Para el genotipo AA la frecuencia se estima como 17.062/18.385 = 0.928. La
frecuencia de AB es 0.070 y la de BB es 0.002. La suma de estas frecuencias o
proporciones debe sumar siempre 1.
La frecuencia alélica es la proporción de copias de un determinado alelo que se
encuentra en la población. Cada polilla tiene dos copias génicas, por lo tanto en la
muestra se encuentran 18.385 X 2 = 36.770 copias. Un alelo en particular, digamos A,
es portado tanto por homocigotas (AA) como por heterocigotas (AB). Como los
homocigotos tienen dos copias y los heterocigotos tienen una, el número de copias de A
en la muestra es (17.062 x 2) + (1.295 x 1) = 35.419. La frecuencia o proporción de A
es este número dividido por el número total de copias génicas en la muestra, o sea:
35.419/36.770 = 0.963. Entonces, si el número de copias del alelo B es (1.295 x 1) + (28
x 2) = 1.351, la frecuencia de B es 1.351/ 36.770 = 0.037. La suma de las frecuencias de
los alelos debe sumar siempre 1.
Estos números son estimaciones de las frecuencias genotípicas y alélicas reales en la
población porque están basadas en una muestra, en lugar de un censo completo. Cuanto
más amplia la muestra, mas seguros podemos estar de estar obteniendo estimaciones
precisas de valores verdaderos (esto implica que la muestra sea al azar, o sea que la
probabilidad de colectar un fenotipo particular sea igual a la frecuencia real de ese
fenotipo en la población).
Ahora vamos a generalizar desde este ejemplo e introducir algunas nociones
algebraicas. La muestra consiste en N numero de polillas (N = 18.385 en este caso) y
2N número de copias génicas (2N = 36.770). El número de individuos de cada genotipo

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puede ser escrito como nD, nH y nR para genotipos AA, AB, y BB respectivamente. Las
frecuencias genotípicas D, H y R son por lo tanto nD /N, nH /N y nR /N. Si esta es una
lista completa de los genotipos en la muestra, entonces D + H + R = 1.
El número de copias de A es 2nD + nH, y el número de copias B es nH +2nR. Para
simplificar, llamemos a éstas cantidades nA y nB, el número de cada uno de los dos
alelos. Luego, p = nA /2N, la frecuencia del alelo A, y q = nB /2N es la frecuencia del
alelo B. Usaremos estos símbolos, p y q, para las frecuencias de alelos. Véase que p + q
= 1 ( y que p = 1-q). También p = D + H/2 y q = H/2 + R.
En nuestro ejemplo de Panaxia dominula, D = 0.928, H = 0.070 y R = 0.0002. La
frecuencia de los alelos A y B son respectivamente p = 0.963 y q = 0.037.

El equilibrio de Hardy-Weinberg
Trabajemos con números mas fáciles, e imaginemos que una población de Panaxia
dominula tiene 1000 individuos, de los cuales 400 son AA, 400 son AB, y 200 BB.
Asumimos que cada genotipo está igualmente representado por hembras y machos, y
que lo individuos se reproducen enteramente al azar. En el nivel de la población, hay 9
posibles cruzas en nuestro ejemplo, porque las hembras de los tres genotipos pueden
cruzarse con los machos de los tres genotipos.
Consideremos qué fracción de progenie será BB en nuestro ejemplo. Las frecuencias
genotípicas entre los progenitores son D = 0.4 (= 400/1000), H = 0.4, y R = 0.2. Las
frecuencias de los alelos A y B son, respectivamente, p = D + H/2 = 0.6 y q = H/2 + R =
0.4. La frecuencia de BB entre la progenie total puede ser encontrada sumando las
proporciones de BB en la progenie de cada tipo de cruza, en relación a la probabilidad
de cada tipo de cruza. Cuatro tipo de cruzas conllevarían a la progenie BB. Por ejemplo,
la mitad (0.5) de la progenie de cruza de hembras AB x machos BB, será BB. La
probabilidad de esta cruza es 0.4 x 0.2 = 0.08 (las probabilidades que una hembra sea
AB es 0.4 y que el macho sea BB es 0.2, porque estas son las frecuencias de esos
genotipos en la población). Por lo tanto (0.5) x (0.08) = 0.04 de la siguiente generación
de polillas serán BB producidas por este tipo de cruza. Siguiendo este procedimiento
para todas las cruzas que tienen B, podemos escribir:

Probabilidad de Fracción de Producción de


Cruza cruza descendencia A2A2 A2A2
♀AB x ♂AB H2 = 0,4 x0,4 = 0,16 x 0,25 0,04

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HR = 0,4 x 0,2 =
♀AB x ♂BB 0,08 x 0,50 0,04
RH = 0,2 x 0,4 =
♀BB x ♂AB 0,08 x 0,50 0,04
R2 = 0,2 x 0,2 =
♀BB x ♂BB 0,04 x1 0,04
0,16

Por lo que la frecuencia de BB en la progenie sería 0.16. Si calculamos similarmente las


frecuencias esperadas de los otros dos genotipos, encontraremos que las frecuencias
genotípicas, los nuevos valores de D, H y R son:

AA = 0.36 AB = 0.48 BB = 0.16

Ahora calculemos las frecuencias de los alelos. Estos son: p = D + H/2 = 0.6 y q = H/2
+ R = 0.4. Las frecuencias alélicas no han cambiado de una generación a otra, aunque
los alelos se han distribuido entre los tres genotipos en nuevas proporciones. Ahora
véase que la frecuencia de AA es 0.36 (= 0.62) = p2, la frecuencia de AB es 0.48 (=2 x
0.6 x 0.4) = 2pq, y la frecuencia de BB es 0.16 = 0.42 = q2. Esta es la distribución
Hardy-Weinberg de las frecuencias genotípicas, nombrada por GH Hardy y W
Weinberg, que calcularon independientemente este resultado en 1908. Si esta
generación se cruza de nuevo al azar, las frecuencias genotípicas en la siguiente
generación serán de nuevo p2, 2pq y q2. El principio de HW, ampliamente establecido,
sostiene que a cualquier frecuencia genotípica inicial de dos alelos, después de una
generación de cruza al azar, las frecuencias genotípicas serán p2, 2pq, q2. Además, estas
frecuencias, alélicas y genotípicas se mantendrán constantes en subsiguientes
generaciones a menos que determinados factores las alteren. Cuando los genotipos de
un locus tienen las frecuencias esperadas por el principio de Hardy-Weinberg se dicen
que están en “Equilibrio de Hardy-Weinberg”.
Las frecuencias genotípicas del principio de Hardy-Weinberg pueden ser calculadas
sólo por la ordenada segregación de alelos en la meiosis, que nos permite calcular la
frecuencia de los genotipos de la descendencia de cada tipo de cruza. La regularidad de
la meiosis es, por lo tanto, la base de la teoría del cambio genético en poblaciones con
reproducción sexual. El principio de Hardy-Weinberg se puede aplicar también a loci
con más de dos alelos, y a patrones de herencia más complejos.

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El significado del Principio de Hardy-Weinberg: Factores evolutivos
El principio de Hardy Weinberg es la base de casi toda la teoría de genética de
poblaciones de organismos con reproducción sexual, o sea, de casi toda la teoría
genética de la evolución. En algunas circunstancias, las desviaciones de las frecuencias
genotípicas en poblaciones naturales de los valores ideales según HW proporcionan
evidencia de que ciertos factores, como la selección natural, están operando.
Una consecuencia importante del principio de Hardy-Weinberg es que, a pesar de la
historia que pueda haber tenido la población, una sola generación de cruzamientos al
azar puede alcanzar las frecuencias genotípicas en equilibrio. Si por ejemplo, una nueva
población es fundada con 3000 AA y 1000 BB individuos, con cada genotipo
igualmente representado por ambos sexos, p = 0.75 y q = 0.25. Y una sola generación
de cruzamientos al azar producirá 0.5625 AA, 0.375 AB y 0.0625 de BB. El mismo
resultado será obtenido de cualquier población inicial en la cual p = 0.75 y q = 0.25.
En la mayoría de las poblaciones, las frecuencias genotípicas en la mayoría de los loci
se ajustan a la distribución de Hardy Weinberg. Sin embargo, las frecuencias alélicas y
genotípicas a veces cambian de una generación a otra. Por lo tanto, el estudio de la
evolución genética consiste en preguntar qué sucede cuando uno o mas supuestos no se
cumplen.
Los supuestos más importantes del principio de HW son:
1. El cruzamiento es al azar. Si los miembros de una población no se cruzan al
azar, puede haber cambios en las frecuencias genotípicas de modo que se alejen
del esperado p2, 2pq, q2. Ciertos casos de cruzamientos no azarosos pueden
alterar las frecuencias alélicas, pero estos se clasifican usualmente como formas
de selección natural (por Ej., en la selección sexual).
2. La población es infinita (o, tan grande que puede ser tratada como infinita).
Los cálculos de hacen en términos de probabilidades. Si el número de eventos es
finito, el resultado real probablemente se desvíe del resultado esperado. Si
lanzamos un número infinito de monedas, la teoría probabilística nos dice que la
mitad serán caras, pero si lanzamos sólo 10 monedas, probablemente no
obtengamos exactamente 5 caras. De la misma forma, en un número finito de
descendencia, tanto las frecuencias genotípicas como alélicas pueden cambiar
respecto a las de la generación anterior, puramente al azar. Estos cambios al azar
se llaman deriva génica.

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3. No existe migración. Los inmigrantes de otras poblaciones pueden portar
frecuencias diferentes de A y B. Si se cruzan con la población local, esto puede
alterar las frecuencias alélicas y, consecuentemente, las frecuencias genotípicas.
El cruzamiento entre individuos de diferentes poblaciones se denomina flujo
génico.
4. Los genes no cambian de un estado alélico a otro. Esta alteración se llama
mutación, y claramente cambiaría las frecuencias alélicas. Por lo tanto, el
principio de Hardy-Weinberg asume la ausencia de mutaciones.
5. Todos los individuos tienen iguales probabilidades de supervivencia y
reproducción. Si las probabilidades difieren entre genotipos, las frecuencias de
alelos y/o genotipos cambiarán de una generación a la otra. Este factor es el que
se conoce como selección natural.

En tanto que los cruzamientos no azarosos, la deriva génica, el flujo génico, la


mutación y la selección natural pueden alterar las frecuencias alélicas y genotípicas,
estos son los principales factores de cambio evolutivo dentro de las poblaciones.

Un ejemplo real. De nuestro ejemplo hipotético, vimos que una grupo de


frecuencias genotípicas (D, H, R) pueden o no encontrarse en las proporciones p2,
2pq, q2, o sea, en equilibrio. Los supuestos del principio de Hardy-Weinberg, como
un tamaño poblacional infinito y la ausencia de mutaciones, son irreales a tal punto
que podríamos imaginar que las poblaciones reales nunca se ajustarían a sus
predicciones. Aún así, las frecuencias genotípicas de poblaciones humanas y otras se
ajustan muy bien a las proporciones del principio de Hardy Weinberg.
Volviendo al ejemplo de Panaxia dominula, la muestra consistía de 17.062 AA,
1.295 AB y 28 BB. Siendo p = 0.963 y q = 0.037. A partir de nuestras estimaciones
de p y q, podemos calcular las frecuencias genotípicas esperadas: p2, 2pq y q2. La
frecuencia esperada del genotipo AA es = p2 = 0.9632 = 0.9274. Luego, el número
esperado se calcula multiplicando la frecuencia esperada por el número total de
polillas (N), entonces el número esperado es = 0.9274 x 18.385 = 17.050.
Continuando con estos cálculos, se obtienen los siguientes resultados:

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Genotipo AA AB BB
2 2
p 2pq q
Frecuencia esperada 0.9274 0.0713 0.0013
Frecuencia observada 0.9280 0.0704 0.0015
Número esperado 17.050 1.311 24
Número observado 17.062 1.295 28

La diferencia entre los valores esperados y los observados es tan baja que se puede
atribuir a errores en el muestreo.
Cabe destacar que el alelo B es portado casi completamente por heterocigotos,
siendo la frecuencia del homocigoto BB casi cero. Este ejemplo es válido para todos
los alelos raros. Cuando las frecuencias de los alelos son iguales, los heterocigotos
alcanzan la máxima frecuencia (0.5).

Fig. 2. Frecuencias esperadas de genotipos en equilibrio de Hardy-Weinberg, en un


locus con dos alelos, en función de las frecuencias alélicas. Véase que la frecuencia de
los heterocigotos (2pq) es mayor cuando p = q = 0.5.

Sobre la dominancia. Cuando, como en el ejemplo de Panaxia, el heterocigota se


puede distinguir de ambos homocigotos, ningún alelo es completamente dominante.

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Cuando un alelo es dominante, enmascara la expresión del alelo recesivo en
heterocigotos (haciendo indistinguibles los fenotipos de los genotipos AA y Aa). La
dominancia se refiere al efecto de un alelo en el fenotipo del heterocigota, no a su
prevalencia numérica. De acuerdo al principio de Hardy-Weinberg, las frecuencias
alélicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación,
independientemente de la existencia o no de relación de dominancia entre los alelos. Por
lo tanto, un alelo dominante puede tener una frecuencia mucho más baja que el alelo
recesivo.

En resumen. Cuando los supuestos del principio de Hardy-Weinberg se cumplen, las


frecuencias alélicas y genotípicas en la población se mantienen constantes de una
generación a otra. Para dos alelos con frecuencias p y q, una sola generación de
cruzamientos al azar alcanza para establecer las frecuencias genotípicas p2, 2pq, q2 para
los genotipos AA, AB y BB, respectivamente. Los supuestos del principio son:
cruzamientos al azar, tamaño poblacional infinito, ausencia de mutación, de flujo génico
y de selección natural. Cuando uno o más de estos supuestos no se cumplen, pueden
ocurrir cambios en las frecuencias alélicas y/o genotípicas, o sea, la población
evoluciona.