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Universidade Federal do Rio de Janeiro

Campus Macaé - Curso de Farmácia


Química Medicinal Farmacêutica

Fármacos que atuam em receptores


de membrana:
receptor colinérgico

Atropa beladonna
Amanita muscaria
Chondodendron
tomentosum 1
Revisão: Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Simpático
(toracolombar)

Sistema Nervoso
Periférico
Autônomo (SNA) Parassimpático
(craniossacral)
Central

2
Revisão: Sistema Nervoso Autônomo

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Neuroquímica da acetilcolina
Serina
NH2 descarboxilase Biossíntese
HO NH2
HO
COOH
Colina Armazenamento
N-metiltransferase SAM
Vesículas pré-sinápticas (terminal
axônico)
Acetilcolina no citosol – pode
+
ocorrer hidrólise.

Liberação
+
Metabolismo
+ Ligação a receptores pós-sinápticos.
Ligação a receptores pré-sinápticos.
Acetilcolina livre: hidrolisada pela
acetilcolinesterase.
+

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Receptores de acetilcolina

Receptores muscarínicos

M1: Neurônios de SNC e Células parietais da mucosa (relação com a


Doença de Alzheimer)
M2: coração, musculatura lisa, glândulas exócrinas
M3: Células secretoras e musculatura lisa
M4: musculatura lisa e glândulas secretoras
M5: SNC

Receptores Nicotínicos

Nm: junção neuronal (placa motora)


Nn: Suprarenal e Neuronios do SNC
Receptores de acetilcolina
Receptores Colinérgicos Muscarínicos:
Receptores de acetilcolina
Receptores Colinérgicos Nicotínicos:
Receptores de acetilcolina
Fármacos que atuam no SN Parassimpático

Agonistas Inibidores da Antagonistas


colinérgicos AChase colinérgicos

Ésteres de colina irreversíveis antimuscarínicos

alcalóides reversíveis antinicotínicos

Relevância Terapêutica:

• Muscarínicos
Agonistas: Pós-cirurgia para reestabelecimento do tônus muscular liso urinário
e TGI, Glaucoma (aumentam secreção do humor aquoso). Doença de
Alzheimer.
Antagonistas: Antiespasmódicos.

• Nicotínicos -Miastenia gravis.


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Agonistas colinérgicos
• Acetilcolina
 Pouco uso terapêutico:
 Não tem administração VO → rapidamente hidrolisada TGI
 IV → ação de esterases.
 amônio quaternário → ↑solubilidade em H2O; ↓absorção
por membranas lipídicas
 uso clínico: cirurgia oftálmica (rápida miose).

• Acetilcolina - SAR

 Substituição do N – menor atividade.


 Atividade colinérgica – apenas compostos contendo carga (+) na posição do N
 Substituição de CH3 – grupos volumosos e H diminuem atividade.
 CH3 → CH3CH2 = antagonista colinérgico.

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Agonistas colinérgicos
• Acetilcolina - SAR

 Substituições por grupos maiores que CH3 → menor atividade.


 Metacolina:
CH3 no Cβ (β-metilcolina) → mesma atividade colinérgica da acetilcolina - uso: asma.
CH3 no Cα (α-metilcolina) → maior atividade nicotínica. Não tem uso clínico.

Metacolina β racêmica têm ação mais


longa que acetilcolina.

Isômero S é 20x mais potente do que R.


Isômero S é hidrolisado mais rapidamente do que R.

Uso: diagnóstico no envenenamento por beladona.


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Agonistas colinérgicos
• Acetilcolina - SAR

 Acetil → análogos mais volumosos (propionil, butiril...) são menos ativos.


 Ésteres aromáticos de colina têm atividade antagonista.
 Carbamatos - ésteres derivados do ácido carbâmico. Mais estáveis à hidrólise.

Carbacol:
↓ hidrólise por AChE ou TGI – adm VO
Uso: glaucoma (reduz PIO), cirurgia oftálmica

Betanecol:
Adm VO ou subcutânea
Uso: reversão da retenção urinária pós-
operatória e estimulante da motilidade do
TGI.

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Agonistas colinérgicos
• Derivados de alcalóides
Amanita muscaria
muscarina
 Possui 3 centros quirais – apenas 1 isômero com
atividade muscarínica;
 C5 – mesma configuração absoluta da metacolina.

pilocarpina
 Exceção ao SAR de agonistas colinérgicos;
 1876: extratos da planta eram estimulantes dos
órgãos do sistema nervoso parassimpático;
 Lactona – degradação química (hidrólise,
epimerização)

uso: tratamento do glaucoma

Pilocarpus jaborandi 14
Inibidores da AChE
• Produz resposta autônoma interferindo com o mecanismo de metabolização do
neurotransmissor.

• Hidrólise da acetilcolina

• Aplicações terapêuticas:
- aumento do tônus muscular na miastenia gravis.
- Glaucoma;
- Sintomas do Alzheimer.
-  Inseticida .
Inibidores reversíveis: carbamatos
Inibidores irreversíveis: ésteres de fosfato.

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Inibidores da AChE
Sítio ativo da AChE

Bloqueio do sítio ativo Inibidor/substrato no sítio ativo


Inibidores da AChE
• Hidrólise

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Inibidores da AChE
 Inibidores reversíveis
1. Substratos que levam à acilação
Ocorre regeneração da enzima

2. Se ligam à enzima com maior afinidade que o substrato natural, porém não
reagem.

Arilcarbamatos: carbamilação da serina – enzima carbamilada.


Regeneração da enzima: carbamil é mais estável que acetil.
Velocidade de regeneração: carbamil (15 min); acetil (0,2 milisegundos)

15 minutos

0,2 mili-segundos

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Inibidores da AChE
 Inibidores reversíveis

Fisostigmina
• Alcalóide obtido da Physostigma venenosum
• Atua como substrato e carbamila a enzima.
• Instabilidade química: hidrólise em solução aquosa.
Produtos de degradação são inativos.

• Aplicação terapêutica: glaucoma; envenenamento com anticolinérgicos.

Mais eficaz que os arilcarbamatos: Ki= 10-9M (fisostigmina) Grupo de saída


Ki= 10-5M (arilcarbamatos) Maior estabilidade!!

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Inibidores da AChE
 Inibidores reversíveis

Neostigmina e Piridostigmina

• Características: fisostigmina + acetilcolina


• Quimicamente mais estáveis que fisostigmina.
• Ação farmacológica mais longa.
• Têm administração oral.
• Aplicação terapêutica: miastenia gravis (piridostigmina)

Inibidores aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer:

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Inibidores da AChE
 Inibidores irreversíveis
• Lógica química: enzima inativada (acilada) mais estável à hidrólise.
• Mesmo mecanismo de ação dos carbamatos.
• Regeneração muito lenta – longa duração de ação. O- -
O O
O
• Aging: importante na toxicidade. -
O P O -
P P
O -- O-
O O O
inibidores que possuem grupo fosfoéster.
clivagem de fosfoéster da enzima fosforilada.

Enzima fosforilada: não ocorre ataque nucleofílico, logo, não há


regeneração pelos antídotos para éster fosfato.

Ésteres de fosfato
isofluorato Ecotiofato

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Inibidores da AChE
 Inibidores irreversíveis
Inseticidas

• Altamente lipofílicos;
• Alta pressão de vapor;
• Rápida bioativação por oxidação
microssomal para formar oxo-derivados.
Paration → Paraoxon

Antídoto

• Nucleófilo capaz de regenerar a AChE.


• NH2OH – regenera a enzima; doses tóxicas.
• Oximas: oxigênio nucleofílico
pralidoxima
• Piridina – N quaternário
• Adm em curto período de tempo – não regenera após aging.

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Antagonistas colinérgicos
 Antagonistas muscarínicos
• Alta afinidade por receptores muscarínicos porém não têm atividade intrínseca.
• Antagonistas competitivos. Anticolinérgicos
• Alcalóides encontrados em Solanáceas: Atropa Antimuscarínicos
belladonna, Hyoscyamus niger, Datura stramonium. Bloqueadores colinérgicos
Antiespasmódicos
Parassimpaticolíticos

Aplicações terapêuticas:
Diminui contração de músculos lisos, TGI
atropina e urinários;
Atropa beladonna
Dilatação das pupilas – contra-indicado
em pacientes com glaucoma
 Diminui secreção gástrica e de saliva.

Hyoscyamus niger hiosciamina


Alcalóides tropânicos 23
Antagonistas colinérgicos
 Antagonistas muscarínicos - sintéticos
• Relação Estrutura-Atividade (SAR)

Amônia
quaternária:
Diminuição da
secreção e
motilidade
gástricas, ex:
úlceras.

Amina terciária:
Tratamento de
Parkinson

Antagonistas competitivos: devem ter alta afinidade como o receptor


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Antagonistas nicotínicos
• Agentes bloqueadores neuromusculares
• Antagonistas competitivos
• 1510 → índios → veneno das flechas → paralisia muscular (JN) → curare
• 1935 → Chondodendron tomentosum → tubocurarina
• Aplicações terapêuticas: Utilizados como adjuvantes em anestesia geral.
Produzem relaxamento dos músculos esqueléticos, o que facilita
procedimentos cirúrgicos.
Agentes bloqueadores
despolarizantes
Decametônio
succinilcolina

Agentes competitivos

tubocurarina e metocurina
Aminoesteróides
Tetraisoquinolina
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Antagonistas nicotínicos
 Agentes bloqueadores despolarizantes

• Bis-amônio quaternário
SAR
• 10-12 átomos espaçadores
Decametônio

• Rapidamente hidrolisada por esterases e em solução


succinilcolina
aquosa
• Curta duração de ação (5-8 min)
• Uso: rápido bloqueio da junção neuromuscular (entubação
endotraqueal, endoscopia)

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Antagonistas nicotínicos
 Agentes bloqueadores não-despolarizantes

• 1-2 amônias quaternárias tubocurarina e metocurina


SAR • Cátions bivalentes in vivo Aminoesteróides
(amina terciária protonada) Tetraisoquinolina

Tubocurarina + CH3I= metocurina


OH → OCH3

• Adm IV
• Longa duração de ação (80-120 min)
• 1% é metabolizada e demetilada
•Metocurarina é 4x mais potente.

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Antagonistas nicotínicos
 Agentes bloqueadores não-despolarizantes

Aminoesteróides

• Duração de ação longa (120-180 min);


• Mais ativo que tubocurarina;
• Contra-indicado a pacientes com doenças coronarianas;
pancurônio • Hidrólise hepática:

ativo

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Antagonistas nicotínicos
 Agentes bloqueadores não-despolarizantes

Aminoesteróides

• Duração de ação intermediária (60-90 min);


•Hidrólise hepática: todos os metabólitos são ativos.
•Acúmulo do metabólito 3,17-diidroxilado aumenta o
vecurônio tempo de bloqueio neuromuscular

rocurônio pipecurônio
Duração de ação intermediária (30-60min) Duração de ação longa (80-100min)
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Antagonistas nicotínicos
 Agentes bloqueadores não-
despolarizantes
Tetraisoquinolinas

atracúrio

• Duração de ação intermediária (30-60


min)
• Sofre degradação de Hofmann e
hidrólise por esterases;

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Antagonistas nicotínicos
 Agentes bloqueadores não-despolarizantes

Tetraisoquinolinas

doxacúrio

• Duração de ação longa (90-120min)


• Não sofre eliminação de Hofmann
mivacúrio

• Duração de ação curta (12-18min)


• Rapidamente hidrolisado por esterases

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