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Dominios de Activación y Represión estructuralmente diversos regulan la Transcripción.

Experimentos con proteínas de fusión compuestas del dominio de unión a DNA de


GAL4 y segmentos “random” de proteínas de E. coli demostraron que un grupo diverso
de secuencias de aminoácidos pueden funcionar como dominios de activación,
aproximadamente el 1% de todas las secuencias de E. coli, aun y cuando se piensa
que evolucionaron para realizar otras funciones.

Muchos factores de transcripción contienen dominios de activación “caracterizados” por


un alto porcentaje de aminoácidos particulares.

GAL4, GCN4 y muchos de los otros factores de transcripción en levadura, por ejemplo,
tienen dominios de activación que son ricos en aminoácidos de carácter ácido (ácido
aspártico y glutámico).

Éstos dominios de activación denominados “dominios de activación acídicos”


generalmente son capaces de estimular la transcripción en casi todos los tipos de
células eucariotes, como células de hongos, animales y plantas.

Algunos otros dominios de activación son ricos en aminoácidos como serina y treonina,
que están relacionados con los aminoácidos de carácter ácido. La serina y la treonina
tienen grupos OH.

Sin embargo, algunos dominios de activación fuertes no son particularmente ricos en


algún aminoácido específico.

Estudios biofísicos indican que éste tipo de dominios de activación estimulan la


transcripción cuando están unidos a una proteína co-activadora.

La interacción con un co-activador causa que el dominio de activación asuma una


conformación de -hélice más estructurada en el complejo “dominio de activación – co-
activador”.

Algunos dominios de activación son más grandes y más altamente estructurados que
los dominios de activación de carácter ácido.

Por ejemplo, los dominios de unión a ligando de receptores nucleares funcionan como
dominios de activación cuando están unidos a sus ligandos específicos.
La unión del ligando induce un gran cambio conformacional que permite que el dominio
de unión a ligando, con su hormona unida, interactúe con un -hélice corta en un co-
activador del receptor nuclear; el complejo resultante puede entonces activar la
transcripción de genes de los cuales sus regiones de control se encuentren en
“contacto” con el receptor nuclear.

Desafortunadamente, a la fecha, se conoce menos acerca de la estructura de los


dominios de represión.

Los “dominios globulares de unión a ligando” de algunos receptores nucleares


funcionan como dominios de represión en ausencia de su ligando hormonal específico.

Como los dominios de activación, los dominios de represión pueden ser relativamente
cortos, comprendiendo 15 o menos aminoácidos.

Estudios bioquímicos y genéticos indican que los dominios de represión también


median interacciones proteína-proteína y se unen a proteínas co-represoras, formando
complejos que inhiben el inicio de la transcripción por mecanismos discutidos más
adelante.

Las interacciones de los Factores de Transcripción aumentan las opciones de Control


Génico.

En algunos factores de transcripción heterodiméricos, cada monómero reconoce la


misma secuencia.

En estas proteínas, la formación de heterodímeros alternos no aumenta el número de


sitios diferentes en cuales los monómeros pueden actuar, en lugar de eso permiten que
los dominios de activación asociados con cada monómero se “reúnan” en
combinaciones alternas que se unan al mismo sitio.

Las actividades de factores de transcripción individuales pueden ser reguladas por


múltiples mecanismos.

Consecuentemente, un único elemento regulatorio de DNA del tipo bZIP o bHLH en la


región de control de un gen puede “disparar” diferentes respuestas transcripcionales
dependiendo de cuál monómero del bZIP o bHLH se una al sitio que se expresa en una
célula en particular y en un tiempo específico y de qué manera sus actividades se
regulen.
Sin embargo, en algunos factores de transcripción heterodiméricos, cada monómero
tiene diferente especificidad de unión a DNA.

Las posibilidades de combinación resultantes aumentan el número de secuencias de


DNA potenciales que una familia de factores de transcripción pueden unir.

Teóricamente tres monómeros de factor diferentes pueden combinarse para formar


seis factores homo o heterodiméricos.

Cuatro monómeros de factor diferentes pudieran formar un total de diez factores


diméricos; cinco monómeros, 16 factores diméricos; y así sucesivamente.

Adicionalmente, se sabe que los factores de inhibición se unen a algunos monómeros


bZIP o bHLH, bloqueando su unión a DNA.

Cuando estos factores inhibitorios se expresan, reprimen la activación de la


transcripción por los factores con los que se encuentran interactuando.

Las reglas que gobiernan la interacción de miembros de factores de transcripción de


clase heterodiméricos son complejas.

Esta complejidad combinatorial expande tanto el número de sitios de DNA desde los
cuales estos factores pueden activar la transcripción como las vías en las cuales éstos
pueden regularlas.

Una regulación transcripcional combinatorial similar se lleva a cabo a través de la


interacción de factores de transcripción sin relación estructural unidos a sitios de unión
cercanos en el DNA.
Un ejemplo es la interacción de dos factores de transcripción, NFAT y AP1, que se
unen a sitios vecinos en un elemento próximo al promotor que regula al gen que
codifica a “interleucon-2 (IL-2)”.

La expresión del gen para IL-2 es crítica para la respuesta inmune; pero la expresión
anormal de IL-2 puede llevar a enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.

Ni NFAT ni AP1 se unen a su sitio en la región de control de IL-2 en ausencia del otro.
Las afinidades de los factores para estas secuencias de DNA particulares son muy
bajas para que factores individuales formen complejos estables con el DNA.

Sin embargo, cuando se encuentran presentes NFAT y AP1, las interacciones proteína-
proteína entre ellos estabilizan el complejo ternario de DNA-NFAT-AP1.

Esta unión a DNA “cooperativa” de varios factores de transcripción resulta en una


complejidad combinatoria considerable de control de la transcripción.

Como resultado, los aproximadamente 2000 factores de transcripción codificados en el


genoma humano pueden unirse al DNA a través de un número mucho mayor de
interacciones cooperativas, resultando en un control transcripcional único para cada
uno de los varios décimos de miles de genes humanos.

La unión cooperativa de NFAT y AP1 solo ocurre cuando sus sitios de unión débiles
están lo suficientemente cerca uno del otro en el DNA. Los sitios deben estar
localizados a una distancia precisa uno del otro para una unión efectiva.

Estudios recientes han mostrado que los requerimientos para la unión cooperativa no
son tan rigurosos en el caso de algunos otros factores de la transcripción y sitios de
control.

Por ejemplo, la región control de EG-1 contiene un sitio de unión compuesto al cual los
factores de transcripción SRF y TCF se unen de manera cooperativa. Debido a que
TCF tiene un dominio largo, flexible, que interactúa con SRF, estas dos proteínas
pueden unirse cooperativamente cuando sus sitios individuales de unión en el DNA
están separados por cualquier distancia arriba de 10 pares de bases o son inversos
relativos uno del otro.
Se forman Complejos Multiproteina en los Enhancers.

Como ya se menciónó, los enhancers generalmente presentan un rango en longitud


entre 50 y 200 pares de bases e incluyen sitios de unión para varios factores de
transcripción.

Los múltiples factores de transcripción que se unen a un único enhancer se piensa que
lo hacen para interactuar entre ellos.

Análisis del enhancer de aproximadamente 70 pb que regula la expresión del -


interferón, una proteína importante en la defensa contra infecciones virales en
humanos, provee un buen ejemplo de las interacciones entre factores de transcripción.

El enhancer del -interferón contiene cuatro elementos de control que unen a cuatro
diferentes factores de transcripción de manera simultánea.

En presencia de una pequeña, pero abundante, proteína asociada con la cromatina, la


HMGI, la unión de los factores de transcripción es altamente cooperativa, similar a la
unión de NFAT y AP1 al compuesto promotor – sitio proximal en la región control de IL-
2.

Esta unión cooperativa produce un complejo multiproteína en el DNA enhancer del -


interferón.

Se ha acuñado el término “enhansosoma” para describir estos grandes complejos de


proteínas nucleares que se ensamblan a partir de factores de transcripción mientras se
unen cooperativamente a sus múltiples sitios de unión en un enhancer.

HGMI se une al surco menor del DNA, sin importar la secuencia y, como resultado,
dobla a la molécula del DNA.

Éste plegamiento del DNA en el enhancer permite que se unan factores de


transcripción para interactuar de manera apropiada.

Las interacciones proteína-proteína no covalentes y débiles inherentes entre los


factores de transcripción son reforzados por su unión a los sitios de DNA vecinos, lo
que permite la presencia de dichas proteínas a una muy alta, relativamente hablando,
alta concentración.
Debido a la presencia de regiones flexibles que conectan a los dominios de unión a
DNA y a los dominios de activación o represión en los factores de transcripción, y la
habilidad de unir proteínas que doblen al DNA, el espaciamiento entre elementos
regulatorios es permisible. Probablemente ésta propiedad contribuyó a la rápida
evolución del control génico en eucariotes.

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