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Dr.

Pablo Sepúlveda MD ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA


Dr. Gastón Nuñez MD
Dr. Alejandro Recart MD

Clínica Alemana y Padre Hurtado General Inducción TCI a sitio efector de propofol:
Hospital, Universidad del Desarrollo,
Santiago de Chile. Evaluación clínica de dos diferentes ke0

Resumen
Comparamos el comportamiento clínico y electroencefalográ-
fico del modelo farmacocinético de Marsh para propofol con
dos distintas constantes de equilibrio a sitio efector (ke0), ac-
tualmente incorporadas a las infusoras comerciales. Con una
base de remifentanil estable, propusimos una concentración
de propofol que representase la CE95 anestésico para ambos
fármacos simultáneos (2,8 mcg/ml). Esta concentración, con el
valor de ke0 del modelo de Marsh incorporado al Diprifusor®,
hizo perder la conciencia a los pacientes a 1 mcg/ml y permitió
alcanzar el estado hipnótico (AAI AEP menor que 40) con el bolo
inicial a una Ce calculada de 2 mcg/ml. En cambio, el ke0 incor-
porado en la infusora Primea Orchestra requirió al menos 30%
más de fármaco en el bolo de carga para alcanzar un AEP menor
que 40, definido como objetivo clínico de hipnosis, habiendo ya
alcanzado el equilibrio plasma/efecto. Esta diferencia en el valor
del ke0 de la infusora Primea Orchestra genera confusión sobre
Palabras Clave la utilidad del valor de guía clínica de la Ce calculada; además, el
TCI valor ke0 incorporado al Diprifusor limita el modo de inducción
Modelos a sitio efector a dianas sitio efecto bajas (menores de 3,5 mcg/ml) debido a la
Ke0 gran masa de fármaco que infunde en la carga.

Inglés TCI induction to propofol effect site:


Clinical evaluation of two different ke0s

Abstract
We compare the clinical and electroencephalographic behavior
of Marsh’s pharmaco-kinetic model for propofol with two dif-
ferent balance constants to effect site (ke0), currently included
in commercial infusers. With a stable remifentanil base, we
proposed a propofol concentration that would represent CE95
of both anesthetic drugs simultaneously (2,8 mcg/ml). This
concentration, with a value ke0 of Marsh’s model added to the
Diprifusor®, caused patients to lose consciousness at 1 mcg/
ml and to reach hypnotic state (AAI AEP less than 40) with the
initial bolus of a calculated Ce of 2 mcg/ml. On the other hand,
the ke0 added in the Primea Orchestra infuser needed at least
30% more drug in the loading bolus to reach an AEP of less
than 40, defined as the clinical objective of hypnosis, having
already reached the plasma/effect balance. This difference in
the ke0 value of the Primea Orchestra infuser creates confusion

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Key Words as to the usefulness of the clinical guide value of the calculated
TCI Ce; furthermore, the ke0 value added to the Diprifusor limits
Effect site models the induction mode to low effect site targets (less than 3,5 mcg/
Ke0 ml) due to the great mass of drug that it infuses into the load.

Portugués Indução TCI a sítio efetor do propofol:


Avaliação clínica de dois ke0 diferentes

Resumo
Comparamos o comportamento clínico e eletroencefalográfi-
co do modelo farmacocinético de Marsh para o propofol com
duas constantes de equilíbrio distintas a sítio efetor (ke0),
atualmente incorporadas às infusoras comerciais. Com uma
base de remifentanil estável, propusemos uma concentração
de propofol que representara o CE95 anestésico para ambos
fármacos simultâneos (2,8 mcg/ml). Com esta concentração, e
o valor de ke0 do modelo de Marsh incorporado ao Diprifusor®,
os pacientes perderam a consciência a 1 mcg/ml e atingiram
o estado hipnótico (AAI AEP menor que 40) com bolo inicial
a Ce calculada em 2 mcg/ml. No entanto, o ke0 incorporado
à infusora Primea Orchestra precisou, no mínimo, 30% mais
de fármaco no bolo de carga para atingir AEP < 40, definido
como objetivo clínico de hipnose, tendo já alcançado o equilí-
brio plasma/efeito. Esta diferença no valor do ke0 da infusora
Primea Orchestra gera confusão sobre a utilidade do valor de
Palavras - chave guia clínica da Ce calculada; além disso, o valor ke0 incorpora-
TCI do ao Diprifusor limita o modo de indução a sítios específicos
Efeitos colaterais baixos (menores de 3,5 mcg/ml), dada a grande massa de fár-
Ke0 maco que infunde na carga.

Introducción ciales que poseen la misma cinética plasmática


Hasta ahora existe una controversia respecto para propofol (modelo Marsh): la recientemen-
al valor adecuado del tiempo de vida media te introducida Fresenius Primea Orchestra, con
de equilibrio a sitio efector (t1/2 ke0) para el un ke0 de 1,21 min-1, y Diprifusor®, con ke0 de
propofol, asociado al modelo farmacocinético 0,26 min-1. Una de las diferencias que presentan
plasmático de Marsh1. El t1/2 ke0 es el valor re- es que el Diprifusor no permite utilizar el modo
cíproco del ke0, que corresponde a una cons- de conducción a sitio efector, lugar de acción del
tante de proporcionalidad de transferencia de fármaco y adonde razonablemente debemos
fármaco desde la biofase al plasma. Con ella dirigir nuestra anestesia. Para comparar los dos
es posible modelar el comportamiento del ke0 en modos de inducción similares (“target
efecto del propofol y su desfase con las con- effect”) utilizamos el software AnestfusorTM
centraciones plasmáticas calculadas2. Lamen- (Stutzin et al. Universidad de Chile) 4, que per-
tablemente los estudios han mostrado valores mite conducir las infusoras en diversos modos
tan diversos como 0,2 a 1,21 min-1. en TCI e incluye el ke0 0,26 min-1 del Diprifusor
Existen en el mercado dos infusoras comer- y de la infusora Primea.

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Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0

La experiencia de casi 6 años de nuestro ser- los parámetros hemodinámicos ECG, PANI,
vicio con Diprifusor y Anestfusor® debió enfren- SaO2 y el monitor EEG de Alaris para poten-
tar la incorporación de Primea Orchesta, que ciales evocados auditivos de latencia mediana
incluye la misma cinética de Marsh pero con indexados (Danmeter AAI A-line, versión 1) ®,
un valor mucho mayor de ke0. Esta situación, que entrega un índice de 100 a 0 a medida que
que asume un volumen de distribución menor el paciente profundiza su estado hipnótico.
al momento del efecto máximo y hace que el Los electrodos, instalados como recomienda
bolo de carga sea más pequeño, es compleja el fabricante, fueron colocados antes de in-
para el clínico no experto y desorientó sobre fundir remifentanil.
el modo de usar el sitio efector. En ambos grupos se inició el TCI a sitio
Nos propusimos evaluar entonces si el efector de propofol Ce 2.8 mcg/ml para la in-
cambio en este valor ke0 influía en la toma de ducción, y se registró el tiempo de pérdida de
decisión de los anestesiólogos al momento conciencia PRP y el tiempo de llegada del AAI
de la inducción/intubación. Correlacionamos a 40, junto con la respectiva Ce de propofol.
el valor de la concentración efecto Ce y los pa- Para el análisis estadístico se utilizó el test de
rámetros clínicos clásicos que en los últimos Mann Whitney.
años habían guiado la toma de decisiones,
con potenciales evocados de latencia media- Resultados
na extraídos por el monitor Danmeter A-Line Ambos grupos poseían similares caracterís-
con su índice AAI como herramienta de eva- ticas demográficas (TABLA I ). El tiempo pro-
luación de la profundidad hipnótica3. medio en alcanzar la pérdida de conciencia y
un AAI < 40 fue menor en el Grupo 1 que en
Objetivo el Grupo 2 –[59 (44-80) versus 78 (45-140)] y
Evaluar el modo de infusión a sitio efector en [120 (105-195) versus 155 (90-325)] segundos,
TCI usando el mismo modelo farmacocinético respectivamente–, pero solo para la pérdida
plasmático pero con los distintos ke0 incluidos de conciencia esta diferencia fue estadísti-
en las diferentes infusoras comerciales. Usan- camente significativa. El total (indexado) de
do una concentración de propofol sitio efecto masa de fármaco infundido fue significati-
de 2,8 mcg/ml (Ce), comparamos el tiempo, la vamente menor en los pacientes del Grupo
Ce calculada y el total de fármaco infundido 2 (TABLA II ) en los dos momentos evaluados.
en dos diferentes momentos clínicos: pérdida Es interesante observar que al momento de
de la conciencia, evaluada con la pérdida del la pérdida de conciencia PRP y al caer el AAI
reflejo palpebral (PRP), y el tiempo para alcan- < 40 la Ce media de propofol en los pacientes
zar un AAI < 40. Intentamos relacionar estos del Grupo 2 fue significativamente mayor que
valores con la decisión del anestesiólogo de la correspondiente al Grupo 1 (TABLA II )
intubar la tráquea.

Métodos
Después de la aprobación institucional de la TABLA I
Clínica Alemana de Santiago, se randomiza- CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS
ron 32 pacientes que consintieron participar Grupo1 Grupo 2
en el estudio para ser inducidos como Gru- Significancia
(ke0 = 0,26) (ke0 = 1,21)
po 1 (AnestfusorTM, n = 17), ke0 = 0,26 min-1, Sexo (M/F) 9/8 8/7 p = 0,69
o Grupo 2 (Primea, n = 15), ke0 = 1,21 min-1.
Edad 38 (17-63) 47 (22-69) p = 0,35
A ambos grupos se les aportó previamente
una perfusión en modo TCI de remifentanil Peso 69 (55-111) 74 (66-87) p = 0,23
a Ce de 5 ngr/ml con el fin de escenificar la Talla 168 (155-175) 172 (155-182) p = 0,24
condición sinérgica habitual de uso clínico.
AEP basal 86 (74-99) 86 (74-98) p = 0,77
La monitorización incluyó un Datex AS3® para

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

El tiempo transcurrido desde el inicio de la


infusión de propofol hasta la intubación fue
menor en el grupo 1 que en el grupo 2, 161
(133-255) segundos versus 216 (120-340) se-
gundos, p = 0,0059. Sin embargo, a pesar de
haber transcurrido menos tiempo de infusión,
los pacientes del grupo 1 tienen una AEP simi-
lar a los del grupo 2 al momento de ser intu- Discusión
bados, 21 (8-28) versus 23 (11-42), p = 0,45. En El valor del ke0 ha sido muy discutido y aún no
concordancia con esto, no es significativa la existe un consenso. Representa el recíproco
diferencia del tiempo necesario para alcanzar del tiempo de equilibrio al 50% en el sitio efec-
un AEP < 40 entre los dos grupos: 120 (105- tor, y con él se pueden crear modelos de infu-
195) segundos versus 155 (90-325) segundos. sión al sitio de efecto, objetivo real de nuestra
anestesia. El ke0 es el resultado de estudios
TABLA II en los años 60 con relajantes neuromuscula-
RESULTADOS EN LOS DISTINTOS MOMENTOS EVALUADOS res, con los cuales evaluar el efecto es muy
objetivo. En el caso de la evaluación del efecto
Grupo 1 Grupo 2
(ke0 = 0,26 min-1) (ke0 = 1,21 min-1)
hipnótico por EEG, la extracción de un valor
Tiempo de PRP
ha sido más controversial. La gran variación
59 (44-80) 78 (45-140) * en los valores propuestos son consecuencia
(segundos)
Tiempo en llegar de la metodología o del instrumento electro-
a AAI menor que 40 120 (105-195) 155 (90-325) encefalográfico utilizados para extraer este
(segundos) valor. Los valores son correctos para la me-
Total de fármaco in- todología usada pero no validados en una ex-
fundido al momento 1,8 (1,5-1,8) 1,0 (1,0-1,0) * periencia clínica como es precisamente nues-
PRP (mg/kg) tra intención en este estudio. Minto5 utiliza el
Total de fármaco in- método de tiempo de efecto pico o máximo (t
fundido al momento
1,8 (1,5-1,8) 1,3 (1,0-1,7) * peak effect) para extraer el ke0 del EEG. En la
de AAI menos de 40
(mg/kg)
técnica del t peak, el bolo manual distorsiona
el uso de bolos controlados (como en los TCI)
Ce al PRP (mcg/ml) 0,9 (0,7-1,1) 2,7 (1,7-2,8) *
y subestima el volumen central. En otros estu-
Ce al caer AAI a me- dios muy completos, como el de Schnider 6,7,
2,0 (1,7-2,4) 2,8 (2,7-2,8) *
nos de 40 (mcg/ml)
donde se evalúa la farmacocinética y farma-
Los valores están en medianas y IQR, *p < 0.05 vs grupo 1
codinámica de propofol y sus covariables, se
extrae un ke0 a través de un análisis del EEG
TABLA III crudo y no con los procesamientos EEG co-
TIEMPO DE INFUSIÓN HASTA LA INTUBACIÓN Y AAI merciales que guían la anestesia clínica. Al
(ÍNDICE DE POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS) modelo cinético de propofol de Marsh1 –hoy
AL MOMENTO DE LA INTUBACIÓN considerado clásico, incorporado a la infusora
Grupo 1 Grupo 2 comercial Diprifusor ® (AstraZeneca)– se le in-
Significancia
Anestfusor Primea
trodujo un valor de ke0 un año después de su
Tiempo de lanzamiento8. En este caso, sus autores pro-
infusión de 161 216
ponen un valor de ke0 de 0,26 min-1 obtenido
propofol (seg) (133-255) (120-340) p = 0,0059
hasta la seg seg de otro índice de potenciales evocados audi-
intubación tivos (AEPex). Struys9, por su parte, usando el
AAI al método t peak extraído con BIS propuso que
momento de 21 (8-28) 23 (11-39) p = 0,45 el ke0 sea de 1,21 min-1, valor que se impuso
la intubación para la infusora Primea Orchestra (Fresenius
p < 0.05 vs grupo 1 Vial). Ese estudio fue realizado con dianas muy

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Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0

altas, 5,4 mcg/ml, y exclusivamente con pro-


pofol. El problema es que los bolos inyectados
usando los diferentes valores de ke0 fueron
tan grandes que sobrepasaron en mucho los
umbrales críticos, pudiendo distinguirse sólo
la diferencia electroencefalográfica pero no la AEP cayera por debajo de 40 ( FIGURA 1). Si bien
clínica (pérdida de conciencia). los pacientes del Grupo Primea alcanzan antes
La validación de un ke0 confiable es com- el equilibrio plasma-efecto, esto no refleja las
pleja no solo por el procesamiento EEG usado condiciones clínicas de la cantidad de fármaco
sino porque también la metodología es dis- requerida por el paciente. En el Grupo 1, los
cutida. Por ejemplo, la metodología que usa pacientes pierden conciencia en Ce 0,9 mcg/
el tiempo pico (t peak) para calcular el ke0 es ml y llegan un AAI de 40 en Ce de 2 mcg/ml,
interesante porque no depende de la cinética. mientras en el Grupo 2, la pérdida de concien-
Sólo basta inyectar un bolo a máxima veloci- cia se alcanzó con Ce 2,6 mcg/ml y la caída del
dad y medir el efecto. El tiempo de máximo AAI por debajo de 40 se logró con 2,8 mcg/ml.
efecto (t peak) es usado para extraer el ke0 A primera vista se observa que el curso tem-
con un método regresivo. El problema es que poral del comportamiento del efecto se asocia
esta forma obtiene un resultado de efecto en mejor al uso del valor ke0 0,26 min-1, lo que
pleno momento de la fase de mezcla donde podría interpretarse como que la Ce calculada
la aparición del efecto puede ser sumamente para los pacientes que se inducen con el valor
inestable. Además, la modelación en el con- ke0 de Primea-Orchestra es menos confiable
texto de un bolo no necesariamente es repre- como herramienta que represente la lineali-
sentativa del comportamiento en el contexto dad del proceso de inducción. En cambio, el
de una infusión. Cortínez y Sepúlveda mues- modelo incorporado en Diprifusor pareciera
tran que las velocidades de infusión distintas ser más confiable como guía de titulación.
entregan diferentes ke0, lo que probablemen-
te se deba a que los monitores procesan dife-
rentes resultados según la velocidad del cam- � ������������� ����
���������� ���
bio (inducción rápida vs inducción lenta) o a � ���
que las velocidades de inducción altas cam- � ������� ���

bian la cinética al producir más cardiodepre- ��������� ���


� ���
sión11. Los estudios que llevaron a introducir ���
el ke0 de 0,26 min-1 en el Diprifusor tampoco � ������� ���
���
fueron publicados, son solo resúmenes y no � ���
���
se conocen los detalles8. � �
El presente estudio, contextualizado a la � ��
clínica habitual, sugiere que para alcanzar la
CE95 de propofol para mantener la anestesia � ����� ����
���������� ���
propuesto por Vuyk (2,8 mcg/ml)10, y asocia- � ���
do a remifentanil, el bolo de inducción gene- � ���������
���

rado por el valor de ke0 que trae Diprifusor ���


� ���
(ke0 =0,26 min-1) es suficiente para alcanzar ���
tanto la pérdida de conciencia como alcanzar � ������� ���
un AEP adecuado para mantener la anestesia. � ���
���
Los pacientes que recibieron el mismo obje- �
���

tivo clínico (Ce 2,0 mcg/ml) con la infusora � ��
Primea recibieron un bolo que sólo alcanzó
Figura 1. Comportamiento de las concentraciones plasma
para la pérdida de la conciencia pero requirió y efecto para los dos modelos en los distintos momentos
infundir un 30% más de fármaco para que el estudiados.

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

el grupo 2 el tiempo transcurrido fue suficien-


te para que el TCI de propofol infundiera más
fármaco mientras el anestesiólogo esperaba el
tiempo de latencia del relajante muscular. Por
ello, ambos grupos estaban en igual estado
anestésico, pero se diferenció claramente el
tamaño del bolo inicial y sus consecuencias.
Si realizamos una regresión logística para
Se debe precisar que el escenario clínico encontrar un ke0 que coincida con una masa
creado es particular pero muy cercano a la de fármaco de 1,3 mg/kg, identificada como
condición clínica habitual, empleando una masa crítica para la caída del AEP por deba-
diana de uso habitual junto con la presencia jo de 40 en el grupo 2, encontramos un valor
de remifentanil. Si se pudiera utilizar el modo alrededor de 0,7 min-1. Este valor puede ser
“target sitio efector” con el ke0 incorporado útil para la conducción a sitio efector y tal vez
en el Diprifusor, la masa de fármaco que se permita encontrar un consenso práctico que
aportaría por el bolo de carga sería extrema- conjugue la posibilidad de titular en el ran-
damente grande y generaría muchas catástro- go de usos clínicos habituales como en este
fes hemodinámicas. Ésta es la razón del por- caso. Además, posibilita que la interpretación
qué el Diprifusor nunca fue abierto para ser de las Ce calculadas sean una guía del estado
usado en modo efecto. Por otra parte, el uso de profundidad hipnótica evitando los efectos
de Primea Orchestra, al aportar bolos peque- deletéreos de la sobredosis.
ños, es más seguro en “target effect”, aunque
se pierde el concepto de linealidad y progre- Conclusión
sión de la relación de las concentraciones de En las dos infusoras comerciales que tienen el
fármacos y sus efectos, como se propugnó mismo modelo cinético plasmático de Marsh
inicialmente si nos guiábamos con el valor de para propofol, pero que se diferencian en su
concentración efecto Ce. Esto último ha sido constante de transferencia a sitio efector ke0,
efectivamente un paradigma asumido pero comparamos, en condiciones iguales de anal-
no realmente demostrado. gesia (remifentanil TCI 5 ngr/ml) y a igual ve-
La dificultad de encontrar una diferencia locidad de inducción para alcanzar Ce de 2,8
significativa en el tiempo para alcanzar un mcg/ml, el comportamiento clínico del bolo
AAI menor que 40 se debe probablemente aportado según el valor del ke0 incorporado a
al pequeño número de pacientes estudiados cada infusora. En este caso, el bolo de Primea
(error β), aunque creemos que los 35 segun- fue muy pequeño y el de Diprifusor algo ex-
dos de diferencia encontrados para la pérdida cesivo para alcanzar una condición anestésica
de conciencia entre los grupos puede ser rele- necesaria (AEP AAI menos de 40). El valor co-
vante en la práctica clínica diaria. rrespondiente a una masa de 1,3 mg/kg, que
Se decidió utilizar el valor AAI menor que para el modelo de Marsh correspondería a un
40 por ser el valor de sedación límite recomen- ke0 de 0,7 min-1, pareciera ser más cercano al
dado por los fabricantes, y porque el cambio comportamiento clínico útil basado en la pér-
en esa fase de la inducción hipnótica es muy dida de conciencia y AEP AAI.
rápido y en menos de un segundo se produce Como recomendación, fundamentada en
una caída a veces de 3 a 5 puntos del índice. nuestra experiencia cotidiana, sugerimos in-
En este estudio, a pesar de haber transcu- ducir observando la masa total de propofol
rrido menos tiempo de infusión, los pacientes cercana a 1,3 mg/kg de peso asociado a re-
del grupo 1 tuvieron un AEP similar a los del mifentanil TCI 5 ngr/ml (aproximado 0,2 mcg/
grupo 2 al momento de ser intubados: 21 (8- kg/min), para luego usar cualquiera de las dos
28) versus 23 (11-42), p = 0,45. Esto se debe a infusoras en una concentración de manteni-
que en el grupo 1 el bolo es mayor y a que en miento de 2,6 a 3 mcg/ml del TCI.

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Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0

Terminología usada:
AEP AAI corresponde al monitor de Potencia-
les evocados auditivos modelo autoregresivo
de input exógeno de la fabrica Danmeter. Es
uno de los tipos de monitores conocidos y
usados en estos estudios junto a BIS.

Ce = concentración calculada en el sitio de efecto


Cp = concentración calculada en el plasma

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Aceptado: 04/04/07 Dirección postal: Dr. Pablo Sepúlveda Voullième


E-mail: pasevou@mi.cl

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