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溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口

服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法,是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标,对评估
制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。同时,
虽然制剂生物利用度的高低最终是依据临床效果来判定的,但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。
通过对试验仪器、溶出介质、转速等的研究建立有效的溶出度试验条件,是固体制剂质量控制研究的重
要内容。
,本文介绍如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法。
1. 原料药和制剂的相关理化性质
在建立溶出度检查方法前,需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药,有两方面需要了解,一是药物在不同 pH 条件下的溶解度,或在不同介质中的溶解度,二是
药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要
求,因此,了解不同 pH 条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是,当通过调节介质组成(如
表面活性剂、pH、缓冲液等)以达到漏槽条件时,需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定
性的影响。
药物 pH—溶解度曲线的测定应在(37±1)℃下进行,测定 pH 值 1.0—7.5 的水性介质中药物的溶解度。pH
值测定个数需依据药物的离子化特性来决定,例如,当药物的 pka 为 3—5 时,药物的溶解度应在 pH=pka,
pH=pka+1,pH=pka-1,pH=1 和 pH=7.5 处测定,pH 测定个数应可以满足准确绘制 pH 一溶解度曲线的需要。
每个 pH 处溶解度数值至少重复测定三次,并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。
对于制剂,可能影响溶出的重要因素有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅
料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度,如大剂量表面活性剂(如聚山梨酯 80)通常会增加药物
的溶解度和加速药物的溶出。
2. 溶出度方法的选择
中国药典附录中收载的方法有篮法(一法)、桨法(二法)和小杯法(三法)。篮法常用于胶囊,也可用于
片剂;桨法常用于片剂,也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查,可考虑选用小杯法,介质体积可
选择 200ml。对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网易被堵塞的,溶出度检查建议改为桨法。
在桨法检查过程中,如片剂或胶囊漂浮于液面,可使用沉降篮(Sinker),以帮助制剂定位于中心位置。
对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊,也可以使用沉降篮或改用篮法。
3. 转速的选择
对于普通制剂,篮法转速一般选择 50~100 r/min,桨法转速一般选择 50~75 r/min。对于干混悬剂,
通常选择 25~50 r/min。
如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持,证明改变转速
是必须的,也可以选择其他转速。例如,在美国药典中篮法转速也有选择 150 r/min 的;如采用桨法,50 r/min
转速,发现制剂存在结块、堆积现象,可以将转速提高为 75 r/min 以减少堆积,再经过充分研究的基础上,
选择 100 r/min 也是可以的。但是,转速低于 25 r/min 和超出 150 r/min 通常是不被接受的,因为转速在
25 r/min 以下导致水动力学行为不一致,而转速在 150 r/min 以上一般不采用。
4. 溶出介质的选择
部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的,以保证符合漏槽条件(定义为至少 3 倍于药物饱和浓度体积
的介质体积)。
通常情况下,为得到可靠的溶出度数据,可以考虑加人表面活性剂,但一般不鼓励使用水一有机溶剂的溶
出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关,而使用水一有机溶剂的溶出体系可以达到体内
外相关,也可以使用这类介质。
溶出介质国内一般推荐首选水。但实际上:
(1)不同来源的水质量不同,其 pH 是在一定范围变化的;(2)选择水为溶出介质时,原料药和辅料可能
引起其 pH 发生变化:(3)水表面张力可能随处方中辅料发生变化。由于水廉价、易得,对于药物溶出速率
与 pH 无关的制剂,水是适合的介质。同时,如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质,一般
不必再改用其他介质,除非有确切的原因。
对于普通口服制剂的溶出行为考察需在 pH1.2~6.8 范围内进行。在方法的建立阶段,尚有必要对溶出
前后的 pH 是否发生变化进行检查。
下面列出了溶出度检查常用介质:
盐酸溶液(常用浓度 0.01~0.1 mol/L );
醋酸盐缓冲液(0.05mol/L,pH 4.1~5.5);磷酸盐缓冲液(0.05mol/L,pH 4.1~5.5);纯水;聚山梨酯 20、聚山
梨酯 40、聚山梨酯 60、聚山梨酯 80 溶液;十二烷基硫酸钠溶液;溴化十六烷基三甲铵溶液;胆盐溶液和
/或卵磷脂溶液;表面活性剂一酸溶液;表面活性剂一缓冲液;人工胃液(含酶或不含酶);人工肠液(含酶
或不含酶)。
对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的,胃排空时间可能是吸收的限速步骤,对于这类药物,溶
出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。而对于药物主要在肠道溶出的,如难溶性药物、弱
酸,选择较高的 pH 范围(如 pH 6.8 的人工肠液)可能是适宜的介质.
5. 溶出曲线的测定
在初步确立溶出方法、转速、介质的基础上,进行溶出试验。可间隔 15min 取样,或间隔 5min 或 10min
取样,以产生足够的样本量,直至药物溶出 85%以上或达到溶出平台,得到完整的溶出曲线。
6. 方法的完善
如果溶出度检查 10min 或更靠前的各时间点的溶出数据的 RSD 大于 20% ,以及在其后的各时间点的
溶出数据 RSD 大于 10% ,溶出结果就可以被认为具有高度变异性,这可能使得处方、工艺等变化对制剂质
量的影响无法进行测定和评估。因此,当出现此种情况时,需注意分析和研究变异产生的原因,并尽可能
降低变异程度。通常产生这种变异的原因可能有两种,一是制剂处方自身,二是与溶出度检查方法有关,
如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。
通过分析研究,并根据试验中发现的现象,如强烈提示是溶出度检查方法本身造成了这种变异,需设
法对溶出度检查方法进行修改和完善,包括改变溶出仪,调节介质,调整转速,增加介质的脱气等。
需要注意的是,处方和生产过程也可能引起上述变异。例如,制剂含量均匀性差,生产过程不能保证
一致,辅料相互作用或干扰等,均可能成为产生上述变异的根源。在排除溶出度检查方法本身影响的前提
下,需对制剂生产过程和处方进行更严格地控制。

在测定药物的溶出度的时候,有个重要的要求就是要满足漏槽条件,为加强溶出方法的区分
能力,在保证药物在所选介质中的溶解行为符合漏槽条件的前提下,溶解度不宜过高,必要
时需考虑离子强度和表面张力的影响。那什么是漏槽条件呢?
漏槽:顾名思义就是漏掉,亦即模拟了一释放-吸收的理想状态,使溶液保持在非饱和状态,
不因为其溶液中浓度增加而影响药物后续的释放。
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度,生理学解释为药物在体内被迅速
吸收,制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的,满足药物溶解-吸收的过程,
漏槽条件起到了修正作用,一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的 3~7 倍。
漏槽条件即做溶出的最佳条件,一般情况下我们选择溶出介质的体积为 500ml 1000ml 和
900ml。
主要要求:溶出介质的量至少是药物全部溶解时用量的 3 倍以上;

溶出介质体积的选择时候为使其符合漏槽条件。一般第一法、第二法的溶出介质体积应大于
500ml,不超过 1000ml,常用 900ml;第三法的溶出介质应大于 150ml,不超过 250ml。
口服中药固体制剂溶出度测定中应注意的问题
1)转篮的处理 应用转篮法试验时,应注意转篮的洁净程度,一般在阳光下观察转篮的空隙
是否有堵塞。如有,可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行清理,否则将
影响溶出度数据的准确性。
2)转速的影响 转速较快时,测定结果一般不受仪器的影响;但在低转速时,各厂商和品牌
间的差异有时就会较大。
3)校正片的使用 溶出仪不仅各项机械性能指标(转速、轴距、高度等)应符合溶出度检测的
规定,同时,还应定期使用校正片进行校正,试验结果应符合校正的规定。
4)溶出介质的脱气 溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理,因为介质中的气泡会
影响样品的崩解、扩散和溶出。脱气方法有:煮沸法、抽滤法、超声法等,其中最常用的是
抽滤法。
脱气方法:取溶出介质,在搅拌下加热至约 41℃,并在真空条件下不断搅拌 5 分钟以上;
或煮沸 15 分钟(约 5000ml) ;或超声、抽滤等有效的除气方法;如果溶出介质为缓冲液,
调节 pH 值至规定 pH 值±0.05 之内。
5)介质的挥发 当溶出介质中有机相比例较大时,应注意减少预热和试验过程中介质的挥发,
尽量使用密封性良好的溶出仪。
6)过滤时的损失 取样过滤时,应注意可能存在的损失。因滤膜与药物间有一个吸附饱和过
程,即滤膜只有吸附到一定量之后,方能达到饱和、不再吸附。如滤膜对药物有吸附,可将
滤膜在沸水中煮沸 1h,或加大初滤液体积等。
7)胶囊壳的干扰 如胶囊壳对分析有干扰,应取不少于 6 粒胶囊,尽可能完全地除尽内容物,
置同一溶出杯内,用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳,并按该品种项下的分析
方法测定每个空胶囊的空白值,作必要的校正。如校正值大于标示量的 25%,试验无效。如
校正植不大于标示量的 2%,可忽略不计。

溶出介质的选择:
第一步:水,0.1NHCl,pH4.5,pH6.8 测溶解度,选择可以达到漏槽条件的介质。如果都达
不到,请看第二步。
第二步:加表面活性剂,例如十二烷基硫酸钠,吐温 80
第三步:筛选表面活性剂用量。从 0.01%到 2.0%(或者更大)

如果这三步都不能达到漏槽条件呢?
我做的一个激素类药物缓释制剂,文献中报告的漏槽是用乙醇,甲醇等,但是我用的聚合物
也可以溶解于这些有机溶剂中,用了乙醇聚合物溶解就不能够反映制剂缓释的特性了。有没
有有经验的战友分享一下?谢谢!另外,也可以考虑采用某些方法增加药物的溶出度,比如
微粉化、固体分散体、湿法研磨等。溶出介质中可以将少量醇,如乙醇、异丙醇、丙二醇、
甘油。
前两个小时使用 0.1N 的盐酸 600ml,
后加入 0.2N 的磷酸钠 200ml 调 ph7.0-7.4,
加水至 900ml
如果药物在酸性条件下不失活切溶解度足够大
如果溶出不好,也没有有效的文献参考,则加入表面活性剂来增加其溶出,但应对其种类和
浓度进行评价,按照 1、2、5 级别逐步增高,不建议采用 3%以上浓度。