Está en la página 1de 13

DISTROFIA FASCIOESCAPULOHUMERAL

ABSTRACT

La distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) se caracteriza por un patrón típico y asimétrico en


la implicación muscular y progresión de la enfermedad. Existen dos formas de FSHD, FSHD1 y FSHD2, se
han identificado presentan fenotipo clínico idéntico pero diferente base genética y epigenética. FSHD1
autosómica dominante (95% de los pacientes) se caracteriza por la relajación de la cromatina inducida por
la contracción patógena de una repetición macrosatelite llamada D4Z4 situada en la subtelomero 4q
(pacientes FSHD1 poseen de 1 a 10 unidades repetidas D4Z4).

La relajación de la cromatina se asocia con la expresión inadecuada de DUX4, un retrogen, que en los
músculos induce la apoptosis y la inflamación. Consistente con esta hipótesis, los individuos portadores de
cero repeticiones en el cromosoma 4 no desarrollan FSHD1. No todos los alelos D4Z4 contraídos causan
FSHD. Distal a la última unidad D4Z4, un sitio polimórfico con dos variantes alélicas se ha identificado: 4qA
y 4qB. 4qA está en cis con un sitio de consenso funcional de poliadenilación. Sólo contracciones en los
alelos 4QA son patógenas debido a que la transcripción de DUX4 está poliadenilada y traduciao a proteína
estable.

FSHD2 es en cambio una enfermedad digenética. la relajación de la cromatina del locus D4Z4 está causada
por mutaciones heterocigotas en el gen SMCHD1 que codifican una proteína esencial para la condensación
de la cromatina. Estos pacientes también albergan al menos un alelo 4qA con el fin de expresar
transcripciones DUX4 estables. FSHD1 y FSHD2 pueden tener un efecto adicional: pacientes portadores de
contracción en D4Z4 y mutaciones en SMCHD1 muestran un fenotipo clínico más severo que, ya sea con el
defecto solo.

El conocimiento de los defectos genéticos y epigenéticos complejos que causan estas enfermedades es
esencial en vista de diseño de nuevas estrategias terapéuticas.

1. INTRODUCCION

La distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) es la miopatía más común en adultos, con una
incidencia global de más de 1: 10.000. Se clasifica entre las distrofias musculares progresivas, que se
caracterizan por necrosis de la fibra muscular y su degeneración dando lugar a debilidad muscular
progresiva y atrofia.

Un cierto grado de inflamación de las células T se ha descrito en los músculos de un paciente con FSHD y la
inflamación se cree que participa en la cascada de eventos que inducen degeneración muscular.

FSHD es un trastorno genéticamente heterogéneo y sus bases genéticas son únicas e implican tanto las
alteraciones genéticas y epigenéticas.

La gran mayoría de FSHD, de hecho, se transmite como un rasgo autosómico dominante con el mapeo del
locus de la enfermedad en la región del cromosoma 4q subtelomerico. Esta forma se ha denominado
FSHD1.

Sin embargo, algunas familias, con un fenotipo clínico indistinguible muestran un patrón más complejo de
la herencia y un defecto genético distinto. Esta segunda forma se denomina FSHD2.
2. CARACTERISTICAS CLINICAS

La FSHD fue descrita por primera vez a finales de 1800 por Louis Landouzy y Joseph Dejerine. Sus
informes contienen una descripción precisa de las características clave de la enfermedad, incluyendo la
crisis temprana de los músculos faciales, debilidad progresiva y atrofia de los músculos de la escápula y
húmero, y la variabilidad clínica entre los miembros afectados de la misma familia.

El inicio de la enfermedad es por lo general antes de la segunda década de vida; un inicio más temprano se
asocia con una progresión más rápida y de mayor gravedad, de hecho la mayoría de los pacientes con
FSHD que se terminan en silla de ruedas, muestran haber tenido un inicio en la infancia de la enfermedad.
Estos pacientes con este tipo de FSHD también son más partidarios de desarrollar complicaciones
musculares extra de la enfermedad, tales como dificultados del sistema nervioso central (SNC),
telangiectasia retiniana, y deficiencias auditivas.

La penetrancia inicialmente se pensaba que era completa antes de los 20 años, sin embargo, algunos
portadores obligados permanecen asintomáticos durante toda su vida. Se necesitan estudios más grandes
para aclarar la penetración real de la enfermedad. Una marcada variabilidad intra e interfamiliar es
notable en la presentación clínica; generalmente las mujeres muestran un aparición más tardía y una
progresión más lenta. Además, la mayor proporción de portadores asintomáticos son mujeres.
Curiosamente, en las mujeres que expresan la enfermedad, la gravedad se vuelve más importante después
de la menopausia y no hay diferencia entre la población masculina y femenina se ha informado en un
estudio de correlación genotipo / fenotipo en los pacientes mayores. Estos hallazgos sugieren un posible
papel protector de los estrógenos que tiene que ser investigado en estudios adicionales.

Las principales características de afectación muscular en la FSHD son la asimetría, la selectividad y el


perfil de progresión. La implicación asimétrica, que rara vez se encuentra en otras distrofias musculares,
está casi siempre presente en los pacientes con FSHD y no está relacionada con la lateralidad. La debilidad
muscular por lo general se extiende desde la cara hasta las extremidades, pero la progresión es muy
variable. La selectividad de la afectación muscular es otra característica peculiar de la FSHD.

FIGURA 1. La selectividad de la participación muscular en pacientes FSHD.


Diferentes niveles de distrofias musculares se pueden encontrar en diferentes
músculos de un paciente con FSHD. A) deltoides; pequeños cambios en la miopatía,
aumento del porcentaje de núcleos internalizados, aumento de la variabilidad del
tipo de fibra con algunas (parcialmente) fibras musculares atróficas. B) Bíceps:
cambios moderados en la miopatía. C) Trapecio: cambios distróficos avanzados.

Un tercio de los pacientes solo presentarán debilidad facial y en el músculo del hombro; en el resto de
pacientes, la debilidad se extiende a músculos anteriores del brazo, los músculos abdominales y/o
músculos de la cintura pélvica. La debilidad de los músculos respiratorios no es muy frecuente y suele ser
secundaria a deformaciones torácicas. La afectación de la musculatura respiratoria restrictiva parece ser
más frecuente en FSHD2. Sin embargo, la alta prevalencia de trastornos respiratorios del sueño se observó
en pacientes con FSHD, independientemente de la gravedad de la afectación muscular que requiere, en una
minoría de casos, requieren presión respiratoria positiva.

La debilidad general progresa muy lentamente, permitiendo que los pacientes con FSHD puedan adaptarse
y compensar las deficiencias musculares, al menos en el plano funcional. En algunos pacientes, el curso se
caracteriza por recaídas seguidas por largos intervalos de condiciones clínicas estables.

La mayoría de los pacientes conservará la capacidad de caminar, aunque muchos experimentan severas
limitaciones en las actividades de la vida cotidiana. 10-20% de los pacientes son FSHD necesitan silla de
ruedas. La esperanza de vida no está reducida significativamente, excepto para los pacientes de inicio
precoz con las formas más severas, o cuando no se instituyó el cuidado correcto.

Aunque la FSHD se considera como una enfermedad específica del músculo esquelético, se ha informado
una afectación muscular extra. La pérdida auditiva neurosensorial parece ser bastante frecuente, ya que
en varios estudios, se ha reportado en 25 a 65% de los pacientes a pesar de que la mayoría de los
pacientes presentan deterioro subclínico; pérdida de audición severa es más frecuente en pacientes de
inicio precoz. La cardiomiopatía es rara, sin embargo, algunos pacientes pueden presentar defectos de la
conducción cardíaca. La disfagia se ha descrito en pacientes con estadios avanzados de la FSHD que
muestran la implicación leve de los músculos de la mandíbula y de la lengua. Es particularmente frecuente
en los pacientes con la aparición temprana de la enfermedad y en algunos casos se requiere una
gastrostomía.

Las telangiectasias retinianas también pueden encontrarse en un número limitado de pacientes con
FSHD; la mayor parte del tiempo, los pacientes son asintomáticos. En casos raros, se puede presentar un
proceso similar a la enfermedad Coat asociada a un desprendimiento brusco de la retina con
consecuencias graves hasta ceguera irreversible. Excepto por uno, todos los pacientes con FSHD, que
fueron reportados en la literatura con una enfermedad similar a la de Coat llevan un alelo D4Z4 contraído
inferior a 15 kb. La mayoría de ellos son mujeres.

La afectación del SNC por lo general no se describe en los paciente con FSHD, con la excepción de algunos
casos de aparición temprana que presentaban retraso mental y epilepsia.

Sin embargo, los estudios que evalúan la implicación subclínica del SNC en pacientes con FSHD han
demostrado un aumento de la frecuencia:
 De las lesiones en la sustancia blanca cerebral.
 Alteraciones de la excitabilidad de la corteza motora
 Pérdida de la materia gris en la corteza precentral izquierda y en las regiones cingulada fronto-polares y
anterior derecha.

Los pacientes con FSHD2 no parecen mostrar un fenotipo clínico significativamente diferente en
comparación con los pacientes que padecen FSHD1, en términos del patrón de la debilidad muscular y
la frecuencia de afectación muscular adicional a excepción de telangiectasia retiniana que nunca
ha sido descrita en estos pacientes.
Hasta la fecha, no se ha reportado ninguna aparición temprana de un paciente con FSHD2, ni tampoco de
un paciente que lleva tanto FSHD1 y FSHD2 y que comenzó a desarrollar síntomas en la primera infancia.

Se están realizando estudios en pacientes con FSHD2, para establecer los efectos clínicos de la
hipometilación encontrada en otras regiones del genoma y que también pueden estar presentes en los
parientes sin el alelo 4qA y en consecuencia no exhiben características musculares de la FSHD.
3. Aspectos genéticos: FSHD1

En la mayoría de los pacientes, la FSHD se hereda como un rasgo autosómico dominante (FSHD1) y
casos de novo representan alrededor del 25% de los pacientes. A menudo son casos de novo se encuentran
en la forma mosaico genético (es una alteración genética en la que, en un mismo individuo, coexisten dos o
más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más líneas celulares), supuestamente originadas a
partir de un mismo cigoto). Los estudios de ligamiento en las familias grandes han asignado el locus de la
enfermedad a la región subtelomérica del cromosoma 4, más específicamente en 4q35-qter. Esta región
cromosómica carece de genes clásicos pero contiene una repetición macrosatellite, compuesta por una
serie de repetidas 3,3 kb unidades, denominado D4Z4.

El análisis de una gran población de sujetos sanos y pacientes con FSHD estableció en el pasado que el
número de las unidades repetidas de D4Z4 en el cromosoma 4 en la población general varía entre 11 y
110, mientras que los pacientes FSHD llevan un alelo contraído desde 1 a 10 unidades repetidas.

Existe una estrecha correlación entre el número de repeticiones de D4Z4, la edad de aparición y la
severidad del fenotipo clínico. Los pacientes que llevan el menor número de repeticiones son los
más severamente afectados, mientras que aquellos con 9 o 10 repeticiones pueden ser poco
sintomáticos o asintomáticos, aparte de unas pocas excepciones.

FSHD1 se define, por tanto, como un desorden de “contracción repetida”. Cabe señalar que, a diferencia de
los trastornos expandidos de repetición, FSHD1 no muestra el fenómeno de la anticipación, y el tamaño de
las matrices de contracción de D4Z4 es estable dentro de las familias.

El diagnóstico clínico de FSHD es confirmado por el análisis molecular, evitando la necesidad de biopsia
muscular en la mayoría de los casos. Las pruebas moleculares estándar para la FSHD demuestran la
presencia de una contracción de las unidades repetidas de D4Z4 (reducción del número normal de
repeticiones en la secuencia del ADN) en una copia de 4q35 (la anomalía genética está situada en la
extremidad del brazo largo del cromosoma 4 humano).

El diagnóstico molecular de la FSHD1 se realiza mediante una técnica clásica, que reconoce una región
proximal al locus de D4Z4 en el cromosoma 4. Los individuos normales generalmente tienen fragmentos
mayores de 38 kb.

La alta homología entre los cromosomas 10q y 4q (98% de la secuencia es idéntica) es la base para los
reordenamientos genómicos relativamente frecuentes que afectan a esta región. D4Z4 se repite con una
típica secuencia de 10q lo cual ha sido observado en los cromosomas 4q en el 10% de la población
neerlandesa. La configuración inversa es también bastante frecuente, demostrando que los dominios
homólogos 4p y 10q son muy dinámicos y que la FSHD no es debida a una alteración de una determinada
composición molecular de elementos de D4Z4 sino su organización estructural en la región 4q35.

Los reordenamientos entre los cromosomas 4p y 10q pueden complicar el diagnóstico de FSHD1,
generando falsos negativos o falsos positivos, y debe ser investigado en todos los casos en que los datos
clínicos no corresponden a los resultados genéticos.
Un reciente estudio sobre polimorfismos de un solo nucleótido localizado en el locus D4Z4 permitió la
identificación de nueve haplotipos diferentes en la población general. Sólo unos pocos de ellos, todos los
tipos 4qA, están asociados con la enfermedad. La más frecuente entre estos halotipos "permisivos" es
4A161. En un porcentaje reducido de casos, alrededor del 5%, la contracción en el alelo D4Z4 en el
cromosoma 4 puede no detectarse con el análisis estándar debido a la presencia de una deleción proximal
de unidades de D4Z4 repetidas incluyendo en la región p13E-11.

La alta incidencia del mosaicismo somático de novo en pacientes pueden ser también una fuente de
errores de diagnóstico porque se reconocen muy poco en las pruebas genéticas. Estos pacientes son casos
esporádicos y muestran fenotipos generalmente leves o atípicos de cuadros clínicos.

El uso de la electroforesis de campo pulsado (PFGE) es altamente recomendado, así como la determinación
de 4qA y 4qB. En casos dudosos, es importante buscar reordenamientos entre los cromosomas 10 y 4 y
delecciones proximales incluyendo sonda en la región p13E-11 mediante protocolos específicos.

Estos enfoques son, sin embargo, técnicamente difíciles y hay esfuerzos tendientes a simplificar la tarea.
Uno de estos es el cepillado molecular, un enfoque basado en la hibridación fluorescente in situ (FISH),
que ha mostrado resultados prometedores, pero todavía no se ha introducido en la práctica clínica. Otro
método propuesto emplea un conjunto de genotipado SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) en esta
región y podría ser útil para el diagnóstico genético de preimplantación o prenatal.

En un reciente estudio de población a gran escala, los criterios actuales del análisis molecular de FSHD1
fueron cuestionados, en particular en lo que respecta a la penetrancia de esta enfermedad y su asociación
con la variante alélica 4qA. De hecho, entre los 801 sujetos sanos analizados en este estudio, 16 (2,1%)
fueron encontrados para llevar una contracción 4qA en un alelo D4Z4 en el cromosoma 4qA de menos de
11 repeticiones.

En 10 de estos sujetos sanos, el carácter incompleto de la penetrancia de alelos en los limites


comprendidos entre 7 y 10 repeticiones pueden explicar la falta de manifestaciones clínicas.

La interpretación de los resultados obtenidos en los restantes 6 sujetos sanos que transportaban a 4-6
unidades repetidas en el permisivo cromosoma 4qA es más complicado. La falta de exactitud de los datos
clínicos y el hecho que reordenamientos no patógenos en el cromosoma 4 y 10 podrían haberse perdido
por el protocolo de prueba pueden explicar estos resultados, pero los nuevos estudios clínicos y genéticos
están garantizados para aclarar esta cuestión.

En el mismo artículo, más de 3 a 223 pacientes con FSHD fueron encontrados independientes para llevar
un alelo 4qB en asociación con el fenotipo FSHD. Hemos demostrado anteriormente que varias
enfermedades pueden imitar muy estrechamente FSHD en presencia de un alelo 4qB contraído y debe ser
excluida antes de concluir el diagnóstico de FSHD.

4. Fisiopatología de la FSHD1 y papel de los genes dux4

La monosomía 4q no está asociada con la aparición de un fenotipo clínico y al menos una repetición D4Z4
del cromosoma 4 es necesario para desarrollar la FSHD.

Este hallazgo trajo la atención en la estructura de las repeticiones D4Z4 en el cromosoma 4. Cada
repetición de D4Z4 contiene una lectura abierta marco (ORF) de codificación para DUX4, un retrogen, el
cual está ancestralmente originado de la retrotransposición del ARNm de DUX4c.
DUX4c todavía está presente en la mayoría de los mamíferos, pero se ha perdido en el linaje de los
primates.

DUX4 codifica para un factor de transcripción putativo que contiene dos dominios homeobox (es una
secuencia de ADN que forma parte de genes implicados en la regulación del desarrollo (morfogénesis) de
los animales). Se expresa normalmente en el testículo humano y durante el desarrollo temprano, pero es
reprimido durante la diferenciación celular.

La expresión de DUX4 en las células musculares, no solo induce la expresión de genes de la línea germinal
y mediadores inmunes, sino también de retrotransposones, elementos endógenos de retrovirus, y
secuencias satélite pericentromerica HSATII. Algunos de estos elementos pueden crear promotores
alternativos para:
 Genes que causan la producción de las transcripciones no fisiológicas,
 ARN largo no codificante
 Transcripciones antisentido.

Todos estos factores es probable que estén implicados en la cascada de subregulación del espacio
intracelular y extracelular, acontecimientos que conducen a la degeneración muscular.

Dado que la expresión DUX4 es transitoria y está limitada a una ventana de tiempo específica, estas
transcripciones también se podrían utilizar como biomarcadores de la enfermedad. Por lo tanto FSHD se
asocia con la falta de mantenimiento completo de supresión de la expresión DUX4 en el músculo
esquelético diferenciado (y otros tejidos). La sobreexpresión de DUX4 en un modelo de pez cebra
recapitula las características de FSHD confirmando de este modo la relación entre DUX4 y FSHD y
subrayando la importancia de la expresión DUX4 en la fisiopatología de la FSHD durante el desarrollo.

Más recientemente ratones transgénicos que llevaban el orden D4Z4 de un alelo FSHD1 y desde un alelo
de control se han generado varias características genéticas y epigenéticass observadas en pacientes con
FSHD: los niveles elevados de expresión de DUX4 en la línea germinal, (incompleta) la represión
epigenética en el tejido somático, y la expresión de DUX4 especifica en FSHD esporádica en el núcleo
muscular asociada con la relajación de la cromatina D4Z4.

La relación exacta entre la contracción repetitiva de D4Z4 en el cromosoma 4 y la sobreexpresión de DUX4


se aclaró recientemente. Un detallado análisis de la región 4q subtelomerica reveló que sólo la mayoría de
las repetición teloméricas de D4Z4 pueden producir transcripciones de DUX4. De hecho, D4Z4 sólo
contiene los exones 1 y 2 de DUX4, mientras que el resto del gen se encuentra en la región distal no
repetitiva a la última repetición D4Z4. Esta región incluye también una secuencia denomina pLAM que
contiene una secuencia de consenso de poliadenilación que es necesario para la maduración apropiada de
transcripciones DUX4. Este consenso es funcional sólo en los cromosomas permisivos 4qA pero no en 4qB
o cromosomas 10q. Por tanto, sólo transcripciones de DUX4 procedentes de la última repetición del
cromosoma 4qA pueden ser poliadenilados y son estables (y puede traducirse en proteínas),
mientras que los se expresan a partir 4qB o 10q los cromosomas se degradan rápidamente.
FIG 2. Estructura de la región 4q subtelomerica.
A) Visión integral de la región subtelomérico 4q con la repetición D4Z4 macrosatellite. El p13E-11 es la sonda
empleada comúnmente para el análisis de transferencia Southern de los pacientes. 4qA y 4qB son alélico.
B) Disposición de DUX4 en D4Z4 repetidos. Cada unidad contiene secuencias correspondientes a los
exones 1 y 2. El exón 3 de DUX4 está situado fuera de la región repetida, por tanto, sólo la última unidad se
puede expresar (si se encuentra en un cromosoma permisivo).
C) Estructura del gen DUX4 y de sus dos transcripciones encontrados en el músculo.

El tamaño de los telómeros 4q también podría ser importante en la modulación de la expresión de DUX4,
especialmente en la presencia de una repetición D4Z4. El acortamiento de las repeticiones teloméricas en
cada división celular podría explicar la progresión de la enfermedad. Usando un modelo de cultivo celular,
Stadler et al. Se demostró que el acortamiento de los telómeros está asociado con una progresiva
regulación positiva de la expresión DUX4-fi en las células de los sujetos con FSHD. La sobreexpresión es
inversamente proporcional a la longitud de los telómeros y este efecto fue observado durante
mucho tiempo antes del acortamiento de los telómeros terminales en la vejez.

Para hacer las cosas aún más complicadas, además de la longitud completa que existe en el transcrito
DUX4 (DUX4-fl), existe una forma más corta (DUX4-s) que carece de una parte del exón 1 debido a un
consenso de corte y empalme alternativo no canónico con DUX4 ORF. DUX4-s carece de la C-terminal de
DUX4-fl y no provoca apoptosis cuando se expresa. Su función fisiológica todavía no está clara.
DUX4-fl se produce a partir de la última unidad D4Z4 en las células madre tempranas, mientras en tejidos
diferenciados, la matriz D4Z4 se asocia normalmente con la histona H3 con una lisina en la posición 9
trimetilada que reprime la expresión de DUX4.

Las transcripciones que escapan a la represión, son preferencialmente empalmadas con el consenso de
corte y empalme alternativo, produciendo DUX4-s en vez de DUX4-fl. La contracción de los D4Z4 inhibe la
conversión represiva de cromatina, y DUX4 se transcribe y se empalma con el exón 1 canónico de
consenso, formando de esta manera DUX4-f.

La remoción de la represión de la transcripción específica DUX4 en el músculo esquelético y no, o sólo de


forma marginal, en otros tejidos adultos en FSHD se explica por la presencia de sobrerrgulación de la
matriz D4Z4 de dos secuencias potenciadoras específicas del músculo (DME1 y DME2) que interactúan
con el promotor DUX4 in vivo y son capaces de activar la expresión DUX4-fl en los miocitos pero no
en otras tipos de células.
Por lo tanto, ocurren varios eventos para determinar FSHD1:

1) Debe haber una contracción de la matriz D4Z4 repetida en 4q35.


2) La contracción está asociado con la relajación de la cromatina y la hipometilación de la región;
3) DUX4 debe estar transcrito
4) La transcripción debe ser poliadenilada y esto puede ocurrir sólo cuando las contracciones afectan a los
cromosomas de tipo 4qA.

En el testículo (y sólo en los testículos) otros sitios de poliadenilación, distal a la región pLAM, se activan,
lo que permite la expresión de DUX4 también de cromosomas 4qB. Este modelo explica también la
observación de que las deleciones de toda la matriz D4Z4 no están asociados con FSHD y excluye un papel
importante en la patogénesis de la enfermedad en la desregulación transcripcional de los genes vecinos.

5. FSHD2

Una pequeña proporción de pacientes (alrededor de 5 a 10%) con las características de FSHD no albergan
una contracción de la matriz D4Z4 4q35 y que a menudo tienen un complejo patrón de herencia. La base
molecular de esta segunda forma de FSHD, denominado FSHD2, ha permanecido en la oscuridad durante
muchos años.

Desde que los pacientes con FSHD1 han demostrado mostrar hipometilación restringida a el alelo D4Z4
contraído del cromosoma 4 pacientes se presenta con un fenotipo FSHD que lleva un alelo D4Z4 de
tamaño normal
en el cromosoma 4 se analizaron para la metilación.

La mayoría de estos pacientes, llamados FSHD2, , se encontraron que el puerto de al menos un cromosoma
4qA y muestraron una marcada hipometilación del cromosoma 4 que sugiere una vía fisiopatológica
común en ambas condiciones.
Estudios de la cromatina en los pacientes con FSHD2 mostraron la presencia de la relajación cromática de
D4Z4 que conduce a la expresión DUX4-fl. Interesantemente la hipometilación fue encontrada también en
el cromosoma 10q (que está normalmente metilado en pacientes FSHD1) y en otras regiones del genoma.

En las familias FSHD2, la hipometilación 4q se segrega de forma independiente de la enfermedad; sólo los
pacientes que tenían hipometilación 4q y en al menos un alelo 4qA desarrollaron FSHD, mientras que
aquellos con 2 alelos de tipo 4qB estaban sanos.

Esto fue consistente con un defecto genético en la condensación y metilación de la cromatina


independiente de las matrices D4Z4, afectando también a otros objetivos genómicos. Se identificó este
defecto en 2012 gracias a un enfoque de secuenciación de nueva generación.

Pacientes con FSHD2, mostraron albergar mutaciones heterocigotas en SMCHD1 en el cromosoma


18p11.32, un gen esencial para la inactivación del cromosoma X. Las mutaciones al parecer causan una
pérdida de la función de la proteína y la patogénesis de la enfermedad es probablemente debido a la
haploinsuficiencia de SMCHD1. Por lo tanto FSHD2 es un trastorno digénico, que requiere tanto una
mutación de inactivación en una copia de SMCHD1 y un alelo 4qA permisivo.
Fig 3. Mecanismos genéticos y epigenéticos de FSHD1, FSHD2, y FSHD1 + 2.
A) En individuos normales la región 4q35 comprende una matriz que contiene 11-100 repeticiones de
D4Z4. Es altamente metilado y tiene una estructura de heterocromatina. La transcripción de DUX4 puede
tener lugar, pero las transcripciones se degradan rápidamente.
B) En los pacientes FSHD1, la contracción patógena de la matriz D4Z4 (1-10 repeticiones) en un
cromosoma permisivo causan hipometilación y relajación cromatica en esta región. DUX4 se transcribe y
sus transcripciones se estabilizan mediante poliadenilación. La señal de poliadenilación (PAS) se
encuentra distal a la última repetición D4Z4.
C) Pacientes con FSHD2 albergan un alelo repetitivo de tamaño normal D4Z4 sobre un cromosoma
permisivo 4 pero una mutación del gen SMCHD1 en el cromosoma 18. La haploinsuficiencia de SMCHD1
causa una marcada hipometilación y la relajación de la cromatina en 4q35, lo que aumenta la transcripción
DUX4. Sólo las transcripciones de alelos 4q permisivos pueden estabilizarse mediante poliadenilación.
D) FSHD1 + 2 pacientes, se presentan con un alelo D4Z4 contraído patógeno en 4q35 (menos de 11
repeticiones) en un cromosoma permisivo y una mutación en SMCHD1, con un efecto aditivo sobre la
hipometilación y la relajación de la cromatina, y una sobreexpresión de los transcritos de DUX4 en D4Z4.

En conclusión, tanto FSHD1 y FSHD2 resultan de la no apropiada expresión de DUX4 en tejidos


diferenciados.
 En FSHD1, esto ocurre porque la repetición del D4Z4 contraído no puede formar heterocromatina
represora.
 En FSHD2 porque uno de los genes efectores requerido para la metilación (y la represión de DUX4) se
encuentra haploinsuficiente.
En ambas situaciones, el defecto debe estar asociado con un alelo 4qA (en el caso de FSHD1, la contracción
debe estar en cis con el polimorfismo 4qA) para que DUX4 transcriba para poliadenilato y traduzca en
proteína.

Por último, aunque se conocen fenocopias de FSHD, lo que puede estar asociado a mutaciones en otros
genes (CAPN3, VCP), existen aún los pacientes con un fenotipo similar a la FSHD que carecen de un claro
defecto molecular. Algunos de ellos muestran una hipometilación extendida, pero sin mutación en
SMCHD1.

Aunque para algunos pacientes, los problemas técnicos pueden limitar la detección de la mutación en el
gen SMCHD1, otra interesante posibilidad es que las mutaciones en otros genes implicados en el
mantenimiento de la cromatina puedan contar en estos casos.

6. Combinación de FSHD1 y FSHD2

Recientemente hemos identificado un número de pacientes que albergan 9 unidades repetidas de D4Z4 en
los cromosomas 4qA que se presentaron con muy severos fenotipos clínicos en comparación con el
número de repeticiones residuales.

Estos pacientes tenían una profunda hipometilación en el cromosoma 4qA y se encontró que albergaban
mutaciones en SMCHD1. El análisis detallado de la familia reveló, como se esperaba, que los dos defectos
se pueden separar de forma independiente en las genealogías y que los pacientes afectados ya sea por los
defectos de una forma leve de FSHD1 o FSHD2 (en este caso sólo si otro alelo 4qA estaba presente),
mientras que un fenotipo grave era observado si ambos defectos fueron transmitidos a la descendencia.

La contracción de D4Z4 y las mutaciones en SMCHD1 tienen un efecto aditivo en la metilación de D4Z4
que resulta en un aumento adicional de la sobreexpresión DUX4-fi, y por lo tanto un fenotipo más
grave. En esta vista, las mutaciones SMCHD1 son un modulador de la gravedad de la contracción de D4Z4.
Pero lo opuesto también es cierto: la contracción D4Z4 modula la severidad del fenotipo asociado con
mutaciones SMCHD1.

Otros estudios están en curso para determinar si las mutaciones SMCHD1 o contracciones en D4Z4
podrían actuar como modificadores genéticos para la otra enfermedades.

7. Terapia y administración

Ningún tratamiento etiológico está disponible, hasta la fecha, para los pacientes con FSHD, principalmente
debido al hecho de que el mecanismo fisiopatológico de FSHD todavía no es del todo claro. Sin embargo, un
número de estrategias farmacológicas han sido probadas con el fin de reducir o detener la progresión de la
enfermedad.

Dado que, alrededor del 40% de las biopsias musculares de FSHD muestran infiltrado de células T
inflamatorias, los corticoesteroides han sido probados en una serie de casos sin ningún resultado.

Se han realizado varios estudios en los agonistas ß-2 porque tienen un efecto anabólico, pero estudios a
largo plazo no muestran ninguna evidencia de su efectividad.

Un estudio abierto se llevó a cabo en pacientes con FSHD1 para analizar los efectos de la metionina y
ácido fólico, los cuales se suponen que deben aumentar la metilación. No se presentó ningún efecto clínico
ni aumentos en la metilación de ADN en los linfocitos en sangre periférica se observaron después de 12
semanas del tratamiento.

La miostatina controla negativamente la proliferación y diferenciación de células satélites. En 2005, los


laboratorios Wyeth comenzaron un controlado ensayo de doble ciego para los pacientes que sufren de
diversos tipos de distrofias musculares, incluyendo FSHD1, poniendo a prueba un anticuerpo (MYO-029)
contra la miostatina. Después de 54 semanas de tratamiento, el ensayo se detuvo debido a que, a pesar de
que no se señaló ningún signo de toxicidad, no se mostró evidencia del efecto en ninguno de estos
pacientes.

Estudios in vitro han demostrado que el estrés oxidativo desempeña un importante papel en la
determinación de la toxicidad DUX4, por lo tanto, la respuesta de la estimulación del estrés oxidativo
podría ser beneficiosa en la FSHD, pero no hay registros de pacientes disponibles en el momento.

El trasplante de mioblastos cultivados mediante inyección intramuscular ha sido considerado en un


número de distrofias y, en particular, en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Debido a que la FSHD
se caracteriza por una afectación muscular selectiva, los pacientes con FSHD muestran un amplio espectro
de los músculos afectados y no afectados. Hemos demostrado que los cultivos de células de mioblastos de
músculos FSHD histológicamente no afectados fueron normales en todos los aspectos de la proliferación
celular in vitro y diferenciación in vivo.

Sugerimos que este tipo de mioblastos podría ser utilizados para la terapia celular autóloga en la FSHD,
eliminando la necesidad de inmunosupresión y un ensayo terapéutico, explorando la viabilidad y la
eficacia de este enfoque que está todavía en curso en nuestra institución.
Mientras tanto, otro tipo de células madre mesodérmico miogénica, mesangioblasto, ha sido considerado
en vista de futuros ensayos terapéuticos autólogos. Los Mesangioblastos se muestran para mejorar la
morfología del músculo y la función de éste cuando se inyecta por vía intraarterial en modelos de distrofia
animal. Puesto que pueden ser entregados a través de la circulación de los músculos de todo el cuerpo, los
mesangioblastos podrían representar una más eficaz alternativa para la terapia celular autóloga en
comparación con los mioblastos que tienen que ser inyectados localmente. Por otra parte, los
mesangioblastos derivados de musculo patológicamente afectado de FSHD fueron morfológicamente
afectados y tenían un bloque de diferenciación, mientras los mesangioblastos derivados de musculo de
FSHD no afectado no mostraron dicha anormalidad.

Sin embargo, estudios recientes analizan el nivel de expresión de DUX4-fl en los músculos afectados y no
afectados y/o células miogenicas. No mostraron diferencias significativas en la expresión de esta
transcripción relacionados con el nivel de la distrofia muscular (Sacconi, resultados no publicados).

Los factores ambientales o estructurales también pueden contribuir a diferentes sensibilidades de


tejido a la expresión DUX4-fl y, en consecuencia, puede limitar considerablemente el efecto de la terapia
celular autóloga.

Varios grupos están trabajando en el desarrollo de la terapia génica para pacientes con FSHD1. La mayoría
de ellos se centran en la supresión de la expresión génica DUX4 mediante el uso de siRNA u
oligonucleótidos antisentido de ARN (AONs), como se ha hecho en la DMD. El objetivo es interferir con
el procesamiento y estabilidad de mRNA de DUX4, o alterar el corte y empalme del transcrito DUX4 para
reducir la cantidad de DUX4-fi a favor de DUX4-s.

En ausencia de un tratamiento etiológico eficaz, la gestión correcta de los síntomas y de la participación


secundaria es esencial para ralentizar la progresión de la enfermedad con el fin de conservar el mayor
tiempo posible la autonomía funcional y la calidad de vida adecuada. También es importante para
identificar las complicaciones precozmente en la retina y auditivas, para el tratamiento de escoliosis y para
supervisar la insuficiencia respiratoria (especialmente en las formas graves). Es posible llevar a cabo la
cirugía para la escápula alada, aunque esta técnica es todavía controvertida.

El papel del ejercicio para mantener o mejorar la fuerza muscular y/o la capacidad funcional es todavía
controvertida, debido a la falta controlada de estudios y porque el ejercicio vigoroso en teoría podría
empeorar debilidad muscular e inducir rabdomiolisis. Sin embargo, no hay indicios de que las fibras
musculares en los pacientes con FSHD son más propensas a lesiones mecánicas como son las distrofias con
anomalías del sarcolema. De hecho, varios son los estudios que han demostrado que tanto el
entrenamiento de fuerza y ejercicio aeróbico en FSHD tienen al menos un efecto beneficioso a corto plazo.
Estas observaciones fueron confirmadas en un 1 año de estudio prospectivo.

En un reciente ensayo antes-después no controlado, se demuestra la factibilidad, seguridad, y la eficacia de


la fuerza de estimulación eléctrica neuromuscular en pacientes con FSHD1.
La terapia física debe promover un estilo de vida no sedentario, entrenamiento de flexibilidad de las
articulaciones para evitar retracciones y mejorar la fuerza muscular y la capacidad aerobia haciendo
ejercicio aeróbico. Futuros estudios aleatorizados son necesarios para definir estos estudios y ampliar
estas recomendaciones.
8. Cuestiones Abiertas

Durante la última década, se produjeron importantes avances en la comprensión de las bases genéticas y
epigenéticas de la FSHD y su fisiopatología. Sin embargo, hay cuestiones importantes que siguen siendo
una cuestión de investigación. A pesar de que la evidencia genética y epigenética esta fuertemente en favor
de un papel importante de DUX4, el mecanismo fisiopatológico exacto queda por definir. Este
conocimiento es crucial para desarrollar nuevos enfoques farmacológicos. Las bases de la selectividad de
afectación de los músculos también son en gran parte desconocidos, así como de los fenotipos más leves
observado en las mujeres. La variabilidad del fenotipo clínico sólo se explica en parte por el grado de
contracción de D4Z4. La posibilidad de que un modificador de genes distintos de SMCHD1 puede
contribuir a empeorar o mejorar la expresión clínica de la enfermedad es tentador y necesita de mayor
investigación.

Estos genes pueden estar implicados en la regulación epigenética de la región D4Z4 y pueden ser
responsable de otras formas de FSHD en una minoría de los pacientes que carecen de diagnóstico genético.
La comprensión de todas estas cuestiones puede contribuir en el desarrollo de enfoques terapéuticos
novedosos para la FSHD.