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Replicación Viral

Los virus son parásitos intracelulares obligados por cuanto carecen de organelos que les
pemitan una vida autótrofa. La cinética de replicación viral varía dependiendo del tipo de
genoma que posea el virión, esto permite inferir los mecanismos de interacción virus-
célula de un virus desconocido a partir de hallazgos presentes en virus con características
genéticas similares. La replicación viral requiere de una interacción entre los distintos
compartimentos celulares y las macromoléculas virales. Las proteinas virales son
sintetizadas en los ribosomas libres en el citosol o asociados al retículo endopleasmico
rugoso (RER) y son transportadas por sistemas de vesículas hacia los distintos
componentes del aparato de Golgi (cis, medium y trans Golgi) como se observa en la
siguiente esquema. La localización celular de las proteinas virales está sujeta a
información presente en las proteínas en el denominado péptido señal, que es el conjunto
de los primeros aminoácidos sintetizados en el ribosoma, esta secuencia constituye el
código postal para el direccionamiento de la proteina en un determinado espacio celular.
Unos agentes virales tienen una replicación estrictamente citoplásmica, mientras que
otros alcanzan el núcleo celular, todo dependiendo de la adaptación realizada en tre los
virus y las células que las hospedan.

Citosol
CGN: TGN:
cis Golgi trans
RER network Golgi
cis medium trans
network

Núcleo

Endosoma
temprano
Lisosoma Endosoma
tardío

Figura 2.1. Transporte de proteinas entre los distintos compartimentos celulares y en el


citosol.

Las proteinas que se dirigen al aparto de Golgi son modificadas mediante procesos de
maduración postranslacional que requieren del sistema enzimático presente en los
diferentes componentes del aparto de Golgi (cis, medium y trans Golgi) que garantizar el
adecuado plegamiento molecular, los clivajes proteolíticos y da lugar en la fase final a la
proteina madura funcional que poseerá las funciones de proteina estructural o no
estructural.
Las glicoproteínas virales requieren de este sistema de transporte para garantizar su
localización en la membrana celular, mientras que otras proteinas que constituyen las

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cápsides virales pueden realizar su proceso de síntesis y transporte en el sitema de
citosol y dirigidos sólo por el citoesqueleto celular.

S
S S S
Clivajes proteolíticos
Amidación
trans Piroglutaminación

Sialilación
medium Sulfatación
Clivajes proteolíticos

N glicosilación
O glicosilación
cis Glicosilación de lípidos

N glicosilación
RER Plegamiento
Control de calidad

Núcleo

Figura 2.2: Sistema de maduración y transporte de proteinas virales.

La producción de partículas virales requiere que la célula sintetize ARN mensajero, el


ARN de tipo mensajero utiliza la maquinaria biosintética celular para la síntesis de
proteinas virales. La célula eucariota sólo posee a nivel nuclear las enzimas necesarias
para la producción de ARN mensajero a partir de ADN de doble cadena, por esta razón en
caso que el virus posea un genoma diferente al ADN de doble cadena debe aportar a la
célula las enzimas necesarias para la síntesis de ARNm.
Por convención se denominan cadenas genómicas (+) aquellas que se escriben en
dirección 5’-3’ o en el caso de los ARN aquellos que se reconocen como mensajeros. Las
familias virales se organizan de acuerdo a la composición genómica en 7 grupos
arbitrarios que se reconoce como la clasificación de Baltimore:
Grupo I: virus con genoma de tipo ADN de doble cadena (Adenoviridae, Herpesviridae,
Papovaviridae, Poxviridae). De estas la familia Adenoviridae y Herpetoviridae se replican
en el núcleo celular. La familia Poxviridae se replica en el citoplasma y posee sus propias
enzimas para la replicación genómica.
Grupo II: virus con genoma de tipo ADN de cadena única (Parvoviridae). La replicación de
esta familia viral se realiza en el núcleo. Se sintetiza la cadena (-) de ADN que a su vez
sirve de molde para la síntesis de genomas virales y para la síntesis de cadenas de
ARNm.
Grupo III: virus con genoma de tipo ARN de doble cadena (Reoviridae). El genoma de los
miembros de esta familia viral es segmentado. Cada segmento se transcribe en forma
independiente para producir ARNm monocistrónico.
Grupo IV: virus con genoma de tipo ARN de cadena sencilla y sentido positivo (+)
(Astroviridae, Caliciviridae, Coronaviridae, Flaviviridae, Picornaviridae, Togaviridae). En el
caso de los Picornaviridae el ARN es policistrónico, la translación resulta en la síntesis de

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una poliproteina que luego es clivada en forma autocatalítica para formar las proteinas
estructurales y no estructurales. La transcripción de los virus de la familia Togaviridae es
mucho mas compleja y requiere dos o mas rondas de translación.
Grupo V: virus con genoma de tipo ARN de cadena sencilla y sentido negativo (-
)(Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae,
Rhabdoviridae). Estos virus requieren de una ARN polimerasa ARN dependiente. En caso
de la familia Orthomyxoviridae se producen ARNm monocistrónicos que sirven de molde
para la síntesis genómica. En los virus de cadena única se producen también ARN
monocistrónicos.
Grupo VI: virus con genoma de tipo ARN de doble cadena, sentido (+) y ADN
intermediario en su ciclo (Retroviridae). Son los únicos virus diploides en los que el ARN
no codifica sino que sirve de molde para la transcripción inversa.
Grupo VII: virus con genoma de tipo ADN con ARN intermediario (Hepadnaviridae). Como
los retrovirus también hacen retrotranscripción pero a diferencia de ellos se lleva a cabo
durante el proceso de maduración viral.
En la sigiente tabla se observan las diferentes familias virales con el tipo de material
genético.

Tipo de genoma Virus Virus tipo


ADN de doble cadena Hepadnaviridae Hepatitis B
iADN
n c o mde
p l e tcadena
a sencilla Parvoviridae Parvovirus B19
ADN de doble cadena Poxviridae Viruela
Herpesviridae HSV1y2, EBV, CMV
Adenoviridae Adenovirus
Papovaviridae respiratorios
HPV y
entéricos
ARN de polaridad positiva Caliciviridae
Picornaviridae Polio, HAV
Togaviridae Rubéola
Flaviviridae YFV, Dengue, HCV
Coronaviridae Coronavirus
ARN de polaridad negativa Paramyxoviridae respiratorios
Paraifluenza, y RSV
entéricos
Orthomyxoviridae Influenza A, B y C
Bunyaviridae Hantavirus
Rhabdoviridae Rabia
Filoviridae Ebola
Arenaviridae Junin, Machupo
ARN de doble cadena Reoviridae Rotavirus
Tabla 2.1: Clasificación de las partículas virales por tipo de genoma.

Como vemos en el siguiente esquema todos los virus cualquiera que sea su genoma
confluyen por diferentes mecanismos de transcripción en la producción a nivel intracelular
con la formación de ARNm para la translación final a proteinas virales. El tipo viral segun
la clasificación de Baltimore se asigna en números romanos.

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VII II
ADN de doble cadena ADN de cadena sencilla
incompleta (+)

VI ADN de cadena
ARN polaridad + sencilla (-) ADN de doble cadena I
P
R
O
T
ARN polaridad + ARN polaridad - ARN mensajero E
IV I
N
A
ARN polaridad - ARN de doble cadena
V III
Figura 2.1: Vias de síntesis para la replicación y translación de la información genética
según la clasificación viral de Baltimore. Todos los virus sin importar su tipo de genoma
(ARN o ADN) deben producir ARNm que pueda ser transladado por los ribosomas
celulares.

Para la comprensión de la patogenia de la infección viral es importante conocer cual es la


secuencia de acontecimientos observados en el interior de la célula huésped. Si bien los
pasos que se enumeran a continuación no son un esquema rígido y único, en el interior de
la célula infectada; si sirven como organigrama mental para comprender como funcionan
los virus y algunos mecanismos patogénicos.El ciclo replicativo en el cual hay producción
de progenie viral y liberación de partículas usualmente por lisis de la célula hospedera se
denomina ciclo lítico. La sola destrucción de tejidopor la replicación viral es un
mecanismo que puede llevar al daño tisular y a la falla orgánica por lesión del tejido noble.
En la fase inicial ocurre lo que se conoce como periodo de eclipse, el cual estaría dado
in vitro como el lapso transcurrido entre la desaparición de los viriones en el medio
circundante, la denudación, la liberación del genoma viral a nivel intracelular y la aparición
de nuevos viriones.

1000

Periodo de latencia Virus


extracelular
100

10

Periodo de
eclipse
mvc
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO

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Figura 2.2: Cinética de producción de partículas virales al interior de una célula infectada.
El período de latencia está marcado por la aparición de nuevos viriones en el medio
extracelular.

Otros definen lo que se conoce como periodo de latencia el cual estaría comprendido
entre la captación de viriones infectantes hasta la aparición del primer nuevo virion en el
medio circundante. Los periodos de eclipse y latencia pueden hacerse iguales en el caso
de los virus cubiertos que maduran tomando parte de la membrana celular.
Los pasos esenciales en la multiplicación viral son los siguientes:
1. Aproximación o acercamiento: de la partícula viral infecciosa a la superficie de la
célula blanco en el huésped. Aquí juegan un papel importante las cargas eléctricas
presentes en la superficie del virión y la célula y la fluidez de las membranas celular y
viral.
2. Adsorción: es el encuentro o unión entre el virión y la célula blanco, este tiene lugar
debido a los elementos complementarios entre las partes. De un lado el virus aporta las
proteínas de unión (viral atachment units) y por otro lado las células aportan los
receptores de membrana. Este paso involucra el concepto de afinidad entre virión y célula,
lo que nos explica porque los virus pueden ser selectivos de órgano o tejido (tropismo) y el
porque hay agentes que causan infecciones localizadas (vgr: virus respiratorios) o
generalizadas (vgr. rubéola, sarampión). La afinidad puede estar dada por tan solo
pequeñas secuencias de aminoácidos localizadas en un solo péptido que reconocen este
sitio específico en la membrana de la célula permisiva o por zonas antigénicas contiguas
pertenecientes a varias proteínas virales.
3. Penetración o entrada del virión: en el modelo de infeccieon de los bacteriófagos la
cápside viral permanece en la superficie bacteriana y solo penetra el ácido nucleico, en
los virus animales este hecho es excepcional.
En los organismos complejos como el cuerpo humano los virus pueden penetrar a su
hospedero a traves de las superficies corporales (piel y membranas mucosas). La piel
intacta constituye una barrera protectora para el ingreso de viriones por ser una superficie
seca, medianamente ácida y con presencia de bacterias saprofíticas.
Las superficies mucosas presentan una serie de barreras para el ingreso de viriones:
1. Las partículas pueden permanecer atrapadas en el contenido de la luz (moco,
contenido alimenticio) y no alcanzar la capa epitelial.
2. El virion es sometido a un medio hostil (acidez, alcalinidad, presencia de
enzimas).
3. El epitelio intacto puede constituir de hecho una barrera por las uniones
intercelulares estrechas entre sus elementos constitutivos.
4. Los viriones pueden verse eliminados por células fagocíticas y anticuerpos que
pueden eliminar la infectividad.
Los virus animales una vez superadas las barreras descritas, poseen varios mecanismos
para el ingreso al interior de las células. Primero por un mecanismo de englobamiento
endocitócico que se conoce como viropexis o por un fenómeno de fusión de
membranas en el caso de virus cubiertos. Se ha propuesto un mecanismo de penetración
directa o translocación en caso de virus desnudos. Es importante anotar que el
fagosoma resultante puede inhibir la unión de los lisosomas (vgr. Semliki Forest virus) o
permanecer indemne sin que se vea alterado el genoma viral por las diferentes enzimas
presentes en el contenido lisosomal.
4. Denudamiento: este término se asigna al proceso de remoción de la cápside o
envolturas virales que permite la liberación del ácido nucleico, este hecho permite que la

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información genética viral interactúe con la maquinaria biosintética de la célula huésped.
Este proceso implica la pérdida de la estabilidad estructural de la cápside viral o la fusión
de membranas viral y celular. Las señales que permiten este proceso estan causadas por
la unión del virión al receptor o la exposición de la partícula viral a un ambiente de pH
bajo como el que se encuentra a nivel de los endosomas. Otras condiciones reductoras
son propiciadas por las bajas concentraciones de Ca++ y la unión con moléculas
receptoras en el citosol. Se ha sido descrito en alfavirus la presencia a nivel de las células
no infectadas de factores celulares de denudamiento. Otra posibilidad de la pérdida de
arquitectura viral es que el proceso de ensamblaje y denudamiento se realice en
compartimentos celulares diferentes lo cual explica la disociación de las uniones
establecidas entre las proteínas.
5. Transcripción: se define transcripción como el proceso por el cual se transfiere la
información genética de una secuencia de nucleótidos de una molécula de ácido nucleico
a otra. Este paso requiere la formación de un ARNm a partir de una molécula de ADN o la
formación de una cadena de ARN complementario en caso de virus con genoma en forma
de ARN monocatenario de polaridad negativa.
En los virus que poseen ARN de polaridad positiva (+) es decir que el genoma se
comporta como un ARNm (Togaviridae, Picornaviridae), polr lo tanto puede ser usado
directamente para la síntesis de proteínas, sin requerir la síntesis de ácidos nucleicos
complementarios. En los virus con ARN de polaridad negativa (-) como los virus de las
familias Rhabdoviridae, Paramyxoviridae y Ortomyxoviridae, el material genético posee la
secuencia de nucleótidos necesaria para la síntesis del ARN complementario el cual
funciona como mensajero. Este ARN (-) requiere de una ARN polimerasa ARN
dependiente (transcriptasa) que es codificada por el virus.
Para la producción de ARN mensajero o para la replicación genómica los virus poseen
unas enzimas que se denominan ARN polimerasas ARN dependientes. Estas enzimas
cumplen con funciones de replicación cuando la función es la de copiar el ARN viral para
formar nuevos genomas. Cuando las enzimas producen ARNm se designa que tienen una
función de transcripción. La mayoría de los virus ADN se multiplican en el núcleo y
dependen de ARN polimerasas celulares ADN dependientes.
En cualquiera de los casos hay genes tempranos o de lectura rápida y genes tardíos o de
lectura en fase final de ciclo.
6. Translación: es el proceso por el cual se sintetiza una cadena polipeptidica a partir de
la información genética presente en el ARNm. La información presente en los cuatro
nucleótidos es transladada en letras de los 20 diferentes aminoácidos. El ARNm es
transladado en proteínas durante dos periodos de tiempo simultáneos y con límites no
muy bien definidos. Una es la translación de proteínas tempranas en las que se
sintetizan proteínas con función enzimática o reguladora de la función celular y otra es la
de proteínas estructurales que harán parte de la partícula viral misma. En algunos
sistemas (Picornaviridae, Togaviridae) el ARN es de tipo monocistrónico y permite la
síntesis de un gran péptido que sufrirá los clivajes correspondientes por parte de
proteasas celulares o de origen viral (proceso autocatalítico) para dar lugar a las
diferentes proteínas.
7. Replicación del material genético: durante esta fase tiene lugar la síntesis de ARN o
ADN viral que sigue el esquema de Watson y Crick de bases complementarias. En el caso
de virus con genoma de tipo ADN estos pueden utilizar durante esta fase las ADN
polimerasas de la célula presente en el núcleo celular. Los virus de la familia Poxviridae
poseen su propia ADN polimerasa, razón por la cual se replican en el citoplasma de la
célula hopedera. En el caso de virus cuyo genoma se encuentra en forma de ARN se

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utilizan replicasas que tienen como función la formación de ARN a partir de cadenas
complementarias o intermediarios replicativos que sirven de molde o templete.
Los virus ARN durante esta fase llevan a cabo la replicación del ARN viral, generándose
ARN a partir de ARN, algo exclusivo de los virus. Los virus ARN (-) llevan a cabo durante
esta fase la síntesis de ARN de cadena complementaria ARN (+) que a su vez también
sirve de molde para la síntesis de ARN genómico (-). En el caso de los virus con genoma
de tipo ARNm el ARN (-) producido no es mas que un intermediario replicativo. Para
catalisar este proceso se requiere de ARN polimerasas dependientes de ARN o
replicasas que son codificadas por el virus.
8. Síntesis proteica tardía: estas proteínas son sintetizadas en la célula infectada
después que ha ocurrido la replicación de los nuevos genomas virales. Durante esta fase
del ciclo infeccioso se sintetizan proteínas estructurales del virión.
9. Ensamblaje: durante esta fase hay organización de las macromoléculas virales
(proteínas y ácidos nucleicos) tendientes a la formación de viriones maduros. En el caso
de partículas virales con envoltura, la nucleocápside se organiza y ensambla por debajo
de la unidad de membrana celular, donde se han localizado la glicoproteinas virales. En el
caso de virus desnudos la cápside se ensambla alrededor del genoma viral. Durante esta
fase hay una gran expresión de antígenos virales sobre la superficie de la membrana
celular.
Estos antígenos pueden ser el blanco de los anticuerpos y complemento. Todas las
proteínas sintetizadas al interior de la célula hospedera, son procesadas al interior de los
proteasomas y presentadas en el contexto de las proteínas de tipo HLA I, lo cual permite
la identificación de la célula infectada por parte de los linfocitos T citotóxicos.

Glicoproteína

Proteína M

Nucleoproteína

Genoma

Membrana plasmática

Figura 2.2: Cinética del ensamblaje viral. Acumulación de proteinas estructurales y


genoma viral en los sitios de ensamblaje viral.

10. Liberación: Durante esta fase ocurre la salida de los viriones infectantes. Hay dos
procesos que pueden tener lugar, de un lado la citólisis y de otra parte los virus pueden
ser liberados por un proceso de gemación; este último es un proceso de citosis inversa
que si no produce daño a la membrana celular puede conllevar a infecciones latentes.
Algunos viriones como el HIV pueden escapar al sistema de vigilancia inmunológica ya
que no se liberan al medio circundante sino que mas bien difunden a las células
adyacentes no infectadas, donde inician un nuevo ciclo de replicación.
En bacteriófagos existe otra forma de ciclo infeccioso viral diferente al ciclo lítico. Esta
forma denominada ciclo lisogénico está caracterizado por la integración del genoma del

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bacteriófago con el genoma de la bacteria. Esta integración puede hacerse en secuencias
preferidas (como es el caso del colifago lambda), en forma indiscrimada al interior del
genoma del huésped con ayuda de una transposasa µ (caso del fago Mu-1), como
plásmido (en el caso del fago P1) o finalmente mantenerse como profago o como
plásmido (caso del fago P4).
El genoma viral integrado es denominado un provirus. En caso de la infección por virus
de la inmunodeficiencia humana el provirus se produce por acción de la transcriptasa
inversa que produce una copia de ADN de doble cadena a partir de las dos cadenas de
ARNm. Este genoma integrado puede expresar ciertas funciones virales sin lisar la célula,
la represión en su expresión puede ser inhibida por factores externos y conllevar a un
ciclo lítico o productivo de partículas virales. Algunas de las sustancias represoras que
mantienen el provirus y previenen al genoma viral de ser destruidas del interior de la
célula huésped son sintetizadas por el genoma viral.

Virus ADN Virus ARN

VIRUS

Receptor Receptor

Denudamiento Denudamiento

ARNm Transcriptasa
inversa
Transcripción

Translación y glicosilación ADN CELULAR


Maquinaria
biosintética de proteínas
nuclear Transcripción

Replicación Protínas virales

Replicación
Ensamblaje
ARNm
Núcleo
Núcleo Ensamblaje

Liberación de
Célula blanco Célula blanco partículas virales
Liberación de
partículas virales

Figura 2.3: Ejemplos de ciclo replicativo viral.

En la patología médica el ejemplo mas claro de enfermedad causada por esta relación
célula huésped y virus es la difteria. El Corynebacterium diphtheriae es infectado por un
profago que codifica para una exotoxina y que se expresa en el momento en que el
bacteriófago pasa de su ciclo lisogénico a su ciclo lítico. Este fenómeno permite
diferenciar a las cepas no portadoras del profago (diphteroides) de aquellas patógenas
(productoras de toxina). Las bacterias expresan la toxina en condiciones en las cuales
existen bajas concentraciones de hierro en el medio, esta regulación férrica nos sugiere
que el papel de la toxina es el de proveer hierro a la bacteria.

AISLAMIENTO Y CULTIVO DE AGENTES VIRALES


A diferencia de la mayoría de bacterias (con la excepción de las Chlamydias y Rickettsias)
y hongos, los virus son parásitos intracelulares obligados incapaces de crecer en
medios de cultivo simples por enriquecidos que ellos sean; esto es debido a que los virus
requieren para su multiplicación de la integridad de la maquinaria biosintética de la célula.
Inicialmente se utilizó como método de aislamiento y replicación viral los animales de
laboratorio (ratón, hamster o conejo) y los embriones de pollo. El aislamiento de los virus
requiere del uso de líneas celulares que en términos generales se conoce como cultivo

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de células. Fue hasta el inicio de la década de los 50 que J.F. Enders y colaboradores
pudieron desarrollar ésta técnica con ell subsecuente desarrollo de la caracterización de
partículas virales y la producción de vacunas a partir de la atenuación o inactivación de
grandes cantidades de virus que gracias a este descubrimiento lograron obtenerse.
Si en el campo de la bacteriología tenemos diferentes medios de cultivo, en el campo de
la virología este hecho es mucho mas determinante, no todos los virus crecen en un
mismo tipo de célula, porque como ya habíamos señalado previamente es necesario para
que el virus entre al interior de la célula que esta sea permisiva y esta posibilidad está
marcada por el tipo de proteínas que se expresan en la superficie de membrana celular.
En otros términos es necesario que las células a ser infectadas posean una unidad
receptora celular que reconozca las proteínas de unión de la partícula viral.
Para que una línea celular pueda mantenerse viable; es decir viva, sana y permisiva se
requieren de medios químicos que poseen los nutrientes necesarios para la multiplicación
celular (sales, glucosa, vitaminas, coenzimas, vitaminas, factores de crecimiento,
aminoácidos, etc). Estos medios esenciales también requieren que sean isotónicos, con
un pH cercano a 7.4. Debido a la producción de metabolitos tóxicos fruto del metabolismo
celular debe realizarse cambios periódicos del medio de cultivo celular para garantizar de
esta manera la presencia de los requerimientos necesarios para el metabolismo de la
célula. Por su contenido el medio de cultivo celular es también un caldo muy apto para el
crecimiento de microorganismos presentes en la muestra clínica o facilmente obtenidos
durante la manipulación de la línea celular, razón por la cual en muchos laboratorios se le
adicionan antibióticos y antimicóticos en concentraciones inhibitorias del crecimiento
microbiano, pero que carecen de tóxicidad para las células.
Los medios de cultivo carecen de algunos factores de crecimiento celular que impiden una
rápida proliferación de las células cultivadas, por ésta razón se requiere de la adición de
algunos de estos factores presentes en el suero fetal bovino, para la mayoría de estos
factores su naturaleza no es conocida.
Existen distintos tipos de líneas celulares como veremos a continuación:
Cultivo celular primario: en el cual las células se obtienen a partir de los tejidos frescos
de animales de laboratorio. Las células se disgregan en células individuales gracias a la
acción de varias enzimas hidrolíticas como la tripsina o la pronasa. Este tipo de células
tiene como ventaja ell poder soportar una amplia gama de tipos virales y como desventaja
el no soportar mas que un limitado número de divisiones celulares.
Cultivo de células diploides: las células diploides poseen un genoma presente en dos
juegos homólogos. Estas células tienen una mayor capacidad de división celular y
mantienen el número original de cromosomas. Son útiles a nivel de diagnóstico y de
producción de vacunas.
Cultivo de células continuas: estas son células que se han inmortalizado o que son
inmortales por ser originarias de células tumorales o por mutación realizada sobre células
diploides. Algunas derivan de tejidos humanos pero la gran mayoría son originadas en
otras especies de animales o aun de insectos.
Las líneas celulares mantienen in vitro una morfología que les es característica, y bajo la
influencia de la infección viral adquieren una serie de cambios ( citólisis, redondeamiento,
formación de células multinucleadas o de acúmulos celulares o sincitios) que conforman lo
que se conoce como efecto citopático y que constituyen un valioso elemento de
diagnóstico viral. Si bien este efecto es característico del tipo viral puede también
corresponder a varios agentes virales y no es característico de variantes de estas familias
virales. Por otro lado no siempre la partícula viral va a ocasionar efecto citopático y la
presencia del virus se determina en forma indirecta por medio de hemaglutinación o

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hemadsorción, inmunofluorescencia o mediante el fenómeno de interferencia viral usando
partículas virales con efecto citopático conocido sobre la línea celular utilizada.

Bibliografía:
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