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Neurociencia aplicada Sus fundamentos Daniel P. Cardinali Médico y Doctor en Ciencias Bioldgicas de la Universidad del Salvador, Buenos Aires Doctor “honoris causa” en Medicina de las Universidades Complutense de Madrid y de Salamanca, Espaiia Investigador Superior del Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Técnicas. Argentina Miembro Correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina de Espana Académico Correspondiente Nacional, Academia de Ciencias Médicas de Cordoba Profesor Titular de Fisiologia, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Director, Maestria de Psicoinmuneuroendocrinologia, Universidad Favaloro, Buenos Aires EDITORIAL MEDICA Cc panamericana ) BUENOS AIRES - BOGOTA - CARACAS - MADRID - MEXICO - SAO PAULO. info@medicapanamericana.com e-mail www.medicapanamericana.com Los editors han hecho todos los esfuerzos pat lcalir a los poseeres del copyright del material fuente utiizado. Si inadvertdamente nubieran omi~ tide alguno, con gusto hasan los aregles necesaios en la primera oportunidad que se les presente para al fi, Gracias por comprar el original. Este libro es producto del esfuerzo de profesionales com usted, o de sus profesores, si usted es estudiante, ‘Tenga en cuenta que fotocopiarlo es una falta de respeto hacia ellos y un robo de sus derechos intelectual, Las cioncias de lu salud estén en permanente cambio. A medida que ls nuevas investizacioncs y la experiencia clinica amplian nuestro conocimiento, ‘Se requeren modificaciones en las mindalidadesterupéuticas y en os atamnientos farmacolégices. Los autores de esta obra han verficado foda la infor- mmacign con fuentes coufables para asegurase Ge que és sea completa y acorde con los estndares aceptados en el momento de a publicacién. 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Neurofisiologia 3, Sistema Nervioso. 1 Garcia, Walter. lus, IL Titulo cpp 6128 Exe libro 6 cualquiera de sus partes ro podrén ser reprodicides ni atchivados en sistemas recuperables, ni tansmitidos en ninguna forma 0 por ningin medio, ya sean mecénicos 0 electronicos. fotocopiadoras, eabaciones 0 cualquier oto, sin el ‘permisa previo de Ediiorial Médiea Panamericana S.A, ©2007. EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA S.A, Marcelo T, de Alvear 2145 - Buenos Aires « Argentina sea edicién se terminé de imprimir y encuadernar fenel mes de marzo de 2007 2n Jos talleres de Compafta Grifiea Internacional S.A ‘Agustin de Vedia 2948, Buenos Aires, Argentina Prologo EI sistema nervioso es uno de los grandes sistemas de coordinacién y control del organismo. Junto con el sistema endocrino son los encargados de conseguir que el resto de los sistemas y aparatos del organismo funcionen de manera arménica Desde el punto de vista estructural y funcional, es probablemente de los de mayor complejidad por to que requtere textos que compaginen conocimientos en gran profundidad a la vez que claridad expositiva y abundancia de esquemas que posibiliten su compre- sin por parte de los aluminos. Ademés. la enorme rapidez de adquisicién de nuevos conocimientos en un rea amplia y compleja obliga a una puesta al dia casi permanente Normalmemte esto se consigue mediante libros de texto en los que ta distribucién de los temas se ucom- paiia del encargo de capitulos a diferentes profesores con experiencia personal no sélo en la transmisién de los conocimientos. sino tambi de la investigacidn. A menudo slo asf puede garanti- zarse la inclusién de los dltimos conocimientos en cada drea y se asegura, ademds. una comprensién sufi- ciente por parte de los lectores sobre Ia base de la capacidad que otorgun Ios conocimiemos sdlidos de tuna materia para su exposis a. Sin embargo. muchas veces esa ventaja se pierde por la dificultad que supone para el editor/director la ngcesidad de coordinar modos disimiles de escribir y de relatar los hechos. y diferente concepto de la importancia de cada uno de ellos. De alguna manera todos tendemos a escribir mas y a dar més detalles de aquello que dominamos y de lo que nos entusiasma y eso conduce en numerosas ocasiones a un desequ brio en los contenidos. Es por ello que el profesor Cardinali ba preferido asumir en solitario esta enorme farea con éxito indudable. El Profesor Daniel Cardinali es profesor titular (catedrético) de la Facultad de Medicina de Buenos Aires desde hace mas de 20 aitos y previo a ello, desde el afio 1979, ha sido y continda siendo uno de los investigadores del CONICET con mayor produccién cientifica de elevada calidad de la Argentina y un des- tacadisimo investigador a nivel internacional. Tiene en su haber numerosos premios y reconoeimientos cien nen su génesis a través mn senci ie ificos internacionales, entre los que se destucan el de Doctor “honoris causa” de las Universidades de Salamanca y Madrid Complutense. el de ser miembro de la Real Academia Nacional de Medicina de Espaiia y el Curt Richter Price de la Sociedad Internacional de Psiconeuroendocrinologia ademas de numerosos ¢ importantes premios cientificos en la Argentina. Es uno de los tres atitores de mayor produccién cientifica mundial sobre melatonina y glindula pineal en los Ultimos 25 altos del pasado siglo y el autor argentino residente en el pais que mds se ha citado en la biblio- gratia internacional en ese mismo perfodo. Con todo este bagaje cientifico, el Profesor Cardinali se atrevid ya en el aflo 1988 a elaborar la primera edi- cién de un manual de Neurofisiologia que pusiera al nivel de los estudiantes universitarios de medicina y otros estudios biosanitarios los conocimientos mis importantes de esta drea. El propio autor manifestaba ya en el prologo a aquella primera edicién su intencidn de evitar los retrasos habituales en la inclusidn de los avan- cces en los conocimientos cientificos que se producen en la mayoris de los libros de texto y que suponen un mini mo de 4 aflos o més cuando se requieren traducciones de las obras editadas originalmente en otros idiomas. Pretendit por lo tanto evitar que se tornase obsoleta una parte importante de la informacién basica que se debia transmitir al alumno, La manera de solucionar este pro- blema suponfa ya una gran novedad, puesto que el manual era editado directamente por el autor utilizando una informdtica todavia en la cuna pero perfectamente capaz de cumplir con la misién, lo que te permitta reali- zar actualizaciones casi: permanentes. El propio autor hacia hincapig en este hecho. De esta forma se ha llega- do a nueve ediciones argentinas y una espaiiola que cul- minan en esta nueva obra de caricter intemacional. ‘Adems de este manual, el doctor Cardinali es codi rector de dos tratados importantes de Fisiologia Humana en espafiol, como son los editados po: McGraw-Hill y por Editorial Médica Panamericana. y autor de numerosos capftulos en otros libros relacio- nados. Todo este bagaje previo, unido a la posibitidud ce “haber ido haciendo camino al andar de haber actualizado sino tumbign haber ai es decir ni vi Prologo minado elementos y corregido el manual en funcién del feed-back recibido de los alumnos y los profesores alo largo de todos estos aos, hacen de este libro una pieza de gran valor docente. La composicién del indice es muy completa. Comienza con la biologia de las células nerviosas, la generacién de los potenciales y la transmisi6n sindpti- ca, Contintia con la fisiologia del sistema somatosen- sorial, los sentidos especiales, la organizacién de sis- tema motor con todos sus componentes, el sistema nervioso autGnomo y la fisiologia del hipotilamo y del sistema limbico. Termina con la fisiologia de la corte- za que incluye especialmente el suefio y el aprendiza- je y Ia conducta, que se quedan fuera en numerosos textos de neurotisiologta pero que aqui se consideran parte integrante de ésta, como debe ser. Al final de cada capitulo se incluyen referencias bibliogrdficas seleccionadas y actualizadas que pre- tenden ayudar al alumno a profundizar més en cada uno de los conocimientos descritos. ‘Se pone mucho énfasis en los principios biisicos de Ja neurofisiologia en vez de los numerosos detalles, primando la sencillez expositiva, La experiencia demuestra que los conceptos bien aprendidos se retie- nen mucho mejor que los detalles, que por otra parte ripidamente se tornan obsoletos. La lectura del texto es facil y la comprensidn esti asegurada para todos aquellos que se inician en la fisiologia del sistema ner- vioso o bien pretenden refrescar sus conocimientos, Se alcanza asi algo que por lo general es privativo de un libro con milltiples autores y muy dificil de conse- guir para un autor nico. Su informacisn perfectamente actualizada, sus nvil- tiples esquemas y figuras y su excelente didictica, hacen de este manual un inmejorable compaiero, sobre todo para los estudiantes en su periodo de for- macién, pero también para muchos profesionales inte- resados en la neurofisiologia Profesor Jestis A. F. Tresguerres Catedritico de Fisiologia Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid Prefacio Uno de los mayores desafios que haya enftentado el, conocimiento humano es el de comprender y explicar es bases biolégicas de lt cognicisn y la emocién, es decir. cémo pereibimos, actuamos, aprendemos, senti- mos y recordamos. En esta obra analizaremos en forma resumida las reglas que vinculan la anatomfa y la fisiologfa del cerebro con la percepcién, el movi- miento, los sentimientos y Ja cognicién, la manera en que se arriba a estas reglas examinando tanto Ja fun- cién de las células nerviosas individuales como la del cerebro en su conjunto (es decir. como entidad que trasciende la suma de sus partes) y Ia forma en que los componentes genet actores ambientales modifican conductas cerebrales especificas. La concepcién bisica clave de la Neurociencia con. temporiinea es que toda conducta constituye la exterio- Fizacién de la funcién de circuitos neuronales con potencialidad de ser identificadoy. Esta identificacién ha comenzado y el uso creciente de fa neuroimagen funcional ha abierto una muy efectiva ventana para el anélisis de las funciones cerebrales. Sin embargo, esta- mos lejos de contestar el interrogamte fundamental de si el cerebro puede explicar la funcién del cerebro’ Toda actividad mental se resume en un conjunto de funciones realizadas por el sistema nervioso central Esta actividad es origen no sdlo de acciones motoras ms © menos complejas. sino también de funciones mis elaboradas, como los sentimientos. el aprendizaje o la vida psiquica Otra dimensién monitorizada por el cerebro y de sustancial importancia para el ser y el sentir es la pro- vista por las sensaciones interas, © interocepcién. correlato bioldgico de las emociones. El cerebro tam- bién contiene infinidad de programas motores para la coordinacién de los movimientos de grupos muscula- res corporales 0 de Ia secrecién endocrina, exocrina paracrina de distintos tipos celulares. El cerebro humano adulto esté compuesto por alre- dedor de 10! neuronas y, por su forma. se han carac- cosy los terizado 1.000 4 10.000 tipos neuronales diferentes, Desde el punto de vista funcional, sin embargo. tas estrategias utilizadas por las neuronas son sorprenden temente unitarias. Un descubrimiento clave para entendimiento de la funcién neuronal ha sido el de verificar que células con fas mismas propiedades basi- cas son. no obstante, capaces de producir acciones muy distintas debido a que estén conectadas entre si y con la periferia de diferentes maneras. Estos circuitos son la base de la funcién cerebral. Es decir, la combi- nacidn de unos pocos principios elementales organiza- ‘os da jugar a una extrema complejidad. Esta informacién acerca de cémo esta constituido funcionalmente el cerebro humano es la base funda- mental para abordar temas de mayor complejidad, como la cognicién o la emocionalidad. Los aportes de la psicologfa y la psicopatologia, que consideran aspectos como los valores, las atribuciones. las expec- tativas, las creencias (conscientes o no), la identidad personal, la autoconciencia, e] cambio personal en el decurso de la vida y la forma en que todo ello modula y da sentido a la actividad propiamente humana, son incompletos si se deja de lado la base neurobiolégica que les da sustrato. Para cl profesional de la salud no hay otra manera de abordar al hombre que no sea desde esta doble pers- pectiva. bioldgica y psicolégica, como ser capaz de percibir, atender, memorizar, razonar y pensar, y tame bign de querer y sentir. de sufrir y esperar. de creer ¢ ilusionarse. Cada individuo procesa la informacién correctamente o la sesga de acuerdo con sus atribucio- nes, valores o creencias, empujado por su particular neurobiologia con variantes motivacionales 0 emocio- nales. por su personalidad y por su biografia, por la historia de sus tiempos o por la influencia de sus seres queridos o del entorno social que lo rodea, Daniel P. Cardinaii indice resumido LOS COMPONENTES DEL SISTEMA NERVIOSO Y SU COMUNICACION 1 Capitulo 1 Biologia de las células nerviosas. 3 Capitulo 2 Generacién y conduccién de potenciales en el sistema nervioso 33 Capitulo 3 Transmisién sinaptica 59 Il. SISTEMAS SENSORIALES 95 Capitulo 4 Fisiologia del sistema’somatosensorial 97 Capitulo 5 Fisiologia de la vision 141 Capitulo 6 Fisiologia de la audicién, del gusto y del olfato 173 Ill, SISTEMA MOTOR SOMATICO 193 Capitulo 7 Fisiologia muscular 195 Capitulo 8 Organizacién funcional del sistema motor 205 Capitulo 9 Médula espinal y reflejos musculares. Tono muscular 217 Capitulo 10 Control de la postura y el equilibrio, Generacién del movimiento 235 Capitulo 11 Fisiologia del cerebelo y de los ganglios basales 263 IV, LAS BASES DE LA EMOCIONALIDAD: REGULACION NEURAL DE LAS FUNCIONES VEGETATIVAS 295 Capitulo 12 El tronco encefdlico la formacién reticular 297 Capitulo 13 Sistema nervioso auténomo 309 Capitulo 14 Fisiologia de! hipotélamo y del sistema limbico 342 V. CRONOBIOLOGIA: EL RITMO SUENO/ VIGILIA 405 Capitulo 15 Correlatos electrofisioldgicos de la actividad cortical. Fisiologia del suefio 407 VI. LAS FUNCIONES NERVIOSAS SUPERIORES: INTELECTO, COGNICION, MEMORIA Capitulo 16 Corteza cerebral: dreas de asociacién. Cognicién, Memoria 451 Biologia de las células nerviosas Neen ne TET TEI EdEEEEEE ESS En las neuronas existen regiones funcionalmente diferenciadas En una neurona tipica pueden identificarse mor- foldgicamente cuatro regiones: a) el cuerpo celu- lar, llamado también soma o pericarion, b) las dendritas, c) el axén y d) las terminales axénicas 0 sindpticas (fig. 1-1). La funcisn principal de las neuronas es fa gener cidn de sefiales eléctricas, y en esta actividad cada una de las partes seftaladas tiene un papel espe; E} cuerpo celular (0 pericarion) constituye el centro funcional y metabolico de la neurona y contiene tres organelas fundamentales + El ndicleo celular, que en las neuronas. a diferencia de otras células, es de gran tamaho. + El reticulo endoplasmitico, donde se sintetizan las protefnas de membrana y secretorias. El aparato de Golgi, donde se reuliza el procesado de los componentes de membrana y secretorios. Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular que desempefian ct papel de zon receptora principal para la neurona, El axén, proceso tubular que puede alcanzar distan- cias considerables. acttia como la unidad conductiva de la neurona. Los tamaiios relativos del cuerpo neuronal. de las dendritas y del axén son variables de neurona a neuro- na, En muchos casos. el axén puede superar en varios Srdenes de magnitud el didmetro del cuerpo celular. ‘Como caso extrema puede mencionatse el de una mo- toneurona Jumbar que inerve algtin mtisculo del pie. Si se ampliara el cuerpo celular de este motoneurona al Terminal Dendrita Axon Terminal Cong axonal Fig. AL, Neurona tipica con las sinupsis que recibe. De qierda a derecha, axodendritica, axosomitica, axoaxéniva proximal y axoaxénica distal, Esta dima en general inhibito- ‘Ha, con participacidn en la inlubicién presinaptica. tamafio de una pelota de tenis, el axGn tendria unos 2 km de longitud y el arbol dendritico ocuparia el volu- men de una habitacidn de unos 4 x4 metros, Esto des- tuea la arbitrariedad de esquemas neuronales como los de la figura I-1: el drbol dendritico es de una extraor- dinaria importancia para la neurona, no reflejado en los esquemas habituales. Cuando los uxones son gruesos estin rodeados de tuna Vaina aislante, 1a miclina, provista por las eélulas de Schwann en la periferia y por la oligodendroglia en el SNC. La vaina de mielina es esencial para la con- duceién de alta velocidad y se halla interrumpida en. los nervios perifricos, a intervalos regulares, por los nodos de Ranvier. Las terminales axénicas 0 sindpticas constituyen Jos elementos de transmisién de la neurong. A waves de ellas, una neurona contacta y tansmite informacisin a [a zona receptiva de otra neurons, o de una célule cfectora (p. e}.. muscular) Wwww.rinconmedico.org 4 Parte! La zona de contacto se lama simapsis. Cuando se {rata de una neurona, la zona postsindptica se ubica en las dendritas y, con menos frecuencia, en el cuerpo neuronal 9 en as porciones iniciales o finales del axon. En promedio, existen unos 10! contactos sinipticos en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000 terminaciones sindpticas por neurona, aunque el nd- mero de estas terminaciones varfa notablemente de un lipo neuronal a otro). Sobre la hase del ntimero de procesos originados en el cuerpo neuronal, las neuronas se clasifican en tres grupos: © Unipolares. * Bipolares. ‘¢ Multipolares. Las neuronas unipolares se encuentran en inverte- brados y presentan un tinivo proceso que da origen a varias ramas. Estas ramas desempefan la funcién de axén.o de dendritas. En los mamiferos, Ja neurona sen- sorial primaria de los ganglios de las raices dorsales es tuna variante de ta neurona unipolar, Hlamada seudou- nipolar (fig. 1-2), porque da origen a dos ramas fun- cionales, una periférica o dendritica, y otra central que constituye las raices dorsales de los nervios espinales. Las neuronas bipolares son de soma ovoide con dos, procesos: periférico (de funcién dendritica) y central (o axonal). Las neuronas bipolares de Ia retina son un, ejemplo de esta clase de neuronas (véase fig. 1-2). Las neuronas multipolares son el tipo predominan- te enel SNC de los mamiferos. Presentan arborizacio~ nes dendriticas y, en general, un solo axén; las arbor zaciones dendriticas pueden emerger en todas las ditecciones de] cuerpo axonal. Son ejemplos de neu- ronas multipolares las células piramidales de Ia corte za cerebral, 11s motoneuronas espinales y las células de Purkinje del cerebelo (figs. 1-2 y 1-3) De acuerdo con la Iongitud del axn, indicativa de la fncién que desempeiian, se distinguen dos tipos de neuronas: * Neuronas de ax6n largo, o de tipo Golgi L. que participan en la transferencia de informacién entre regiones cerebrales (p. ¢j., neuronas piramidales de proyeccién de la corteza cerebral), 0 que proven un tono basal de excitacién a amplias dreas cerebrales. (p. gj. neuronas monoaminérgicas “en telarafia” del tronco encefilico). La diferencia entre estos dos subgtupos de ncuronas Golgi | es el grado de rami- del axén, En las neuronas de proyeccién, ficaciones se limitan @ una 0 unas pocas 20- Los componentes del sistema nervioso y su comunicacin nas cerebrales, mientras que en las neuronas monoa- minérgicas presentan une profusa arborizacién “en telarafia”, que conecta con numerosas dreas cerebra- les muchas veces alejadas entre * Neuronas de axén corto, o de tipo Golgi II. que cumplen la funcién de interneuronas en circuitos lo- cales. Podemos asi enunciar una regla elemental de forma- cidn de los circuitos neuronales en el SNC: “dos neu- ronas x tres circuitos” Es decir, dos tipos neuronales (Golgi | y Golgi i!) generan los tres circuitos bésicos: * Circuitos locales, formado por interneuronas. + Circuitos de proyeccién o “punto a punto’, que conectan circuitos locales lejanos entre si. © Circuitos “en telaraiia”, que dan ja base para que modificaciones locales y aisladas se trans- formen en estados globales del SNC, por ejem- plo, la vigilia, el suefo lento y el suefio REM (de rapid eye movements, movimientos oculares répidos). Las células de la glia son el componente celular mas abundante del SNC El tipo celular mas abundante en el SNC es el de las células de la glia, cuyo mimero excede unas 10-50 ve- ces el de las neuronas, En general, las células gliales carecen de la propiedad de generar activamente senia- les eléctricas. Las células gliales tienen: ‘ Una funcin de soporte para las neuronas. semejan- te al papel del tejido conectivo en otros érganos. ‘ La funcidn de eliminacién de productos de desecho del metabolismo neuronal, o de restos celulares lue- go de la lesién o owerte celular. * La provision de vaina de mielina (figs. 1-3 y 1-5) in de buffer espacial de K* (fig. [-4) * Una funcién de gufa para la migracién neuronal durante el desarrollo. * Una funcién de nutricién neuronal. con Ia provi- sidn entre otros de lactato y glucosa (fig. 1-6). * Funcidn de captacién de neurotransmisores (p. ej. glutamato: fig. 1-6). * Una funcion activa de generacién de seftales de tipo paracrino, como distintas eitocimas. Este aspecto es de vital importancia para entender los cuadros emo- Biologia de las células nerwiosas_ 5 Motoneurona Neurona piramidal Espinas dendriticas Cétula de Purkinje | Célula granular Neuronal Neurona dela bipolar raiz dorsal Fig. 1-2, Tipos de neuronas en distintas areas del sistema nervioso central cionales que acompaiian a las infecciones 0 al desa- rrollo de tumores, La manera en que la reacci6n in- mune periférica afecta al SNC es por accidn de las ‘Gelute de: Sehwann citocinas circulantes sobre células gliales a través de los érganos circunventriculares. © Una muy reciente funcién identificada para las e¢lu- —— las gliales es la de su capacidad de regeneracién @ neuronal, Este aspecto esté siendo muy estudiado Sen y se inserta en la verificacién de la capacidad del we SNC para reestablecer el stock neuronal de areas afectadas, we Las células gliales se dividen en los siguientes gru- pos: a) macroglia, que comprende a los astrocitos, los —> oligodendrocitos, las eélulas de Schwann y los epen- dimocitos. Es de origen ectodérmico, b) microglia, que comprende fagocitos, que son parte del sistema inmune. Es de origen mesodérmico, Bapmacisn de. retina Los astrocitos median las funciones gliales mencio- nadas, salvo la de producir mielina, que es funcién ig, 1.3, Pasos en la mielinizacion de un syn por i Sluts de de la oligodendroglia en el SNC y de la eélula de Schwann. 6_Parte | Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion Oomv Om ee -70mv J. Funcisin de buller espacial de K* de Jas club cextremada permeabilidad de la mezobrana del astrocito, Schwann en la periferia (figs. 1-3 y 1-5), La sintesis de mielina por los oligodendrocitos esti, sin embargo. bajo la regulacién indirecta de los astrocitos, a través de una interaccién de tipo paracrine. ‘Aungue los oligodendrocitos y las céhilas de Sch- wann estén especificamente encargados de ta produc: ci6n de la vaina de mietina, difieren entre sf en vi aspectos funcionales. Existen unas 400-500 células de Schwann para envolver el ax6n periférico de una neu- rona sensorial primaria del nervio femoral (de unos 0.5 metros de longitud. con distancia internodo de Ranvier de alrededor de 1 mm), En cambio, Ia prolon- gacién central de esa misma neurona sensorial esti contenida, junto con otras semejantes, en un tinico oli- godendrocito (fig. 1-5). Owa diferen nes que participan en ta sintesis de mielina en la célula de Schwann son activa- dos por la presencia de axones, mientras que Jos de los sligodendrocitos lo son por la presencia de astrocitos. debe desiacarse que no hay reaccidn fisioldgica ante ia es que los x Potencial extracelular Potencial intracelular glial Corriente en la red glial Neuronas en actividad es. El cation que se acumula por la setividad neural se difunde por la q antigenos en neuronas que no implique participacisn de las células de ta glia Durante e] proceso temprano de miclinizaeién. las eélulas de Schwann expresan una glucoproteina (MAG, mvelin-associated gtycoprotein) (s6lo una par te minoritaria en la mielina madura), que se encuentra concentrada en la adyacencia inmediata de la mem- brana axonal. El MAG pertenece « una superfamilis de inmunoglobulinas implicadas en el reconoeimiento celular; otros miembros son el antigeno mayor de his- tocompatibilidad, la Po. los antigenos de superficie de jos linfocitos T y las moléculay de adhesisa de células neurales. Una enfermedad neurolégica, la esclerosis en pla ca, se caracteriza por el desarrollo de autounticuer- pos contra protefnas de Ia mielina, La principal pro- teina en la mielina periférica madura es Mamada “Po” y atraviesa la membrana celular de Ja célula de Schwann. Esta proteina pertenece también a Ta su- perfamilia de protefnas de reconocimiento celular. Biologia de las células nerviosas_7 Su funcién es la de interaccionar con moléculas nejantes en el proceso de compactacién de Ia mi En Ja parte central de la mielina (que carece de Po) predomina un proteolipido (50% de la proteina pre- sente). El resto de las proteinas mielfnicas, tanto en Ju parte central como en la periférica de 1a mielina, son Tas conocidas como “proteina mielinica basiva”, 3 derivan de un mismo gen. Se puede desarrollar una encefalomielitis alérgica experimental en ratas con nyeccién de antfgenos de mielina y cuya evolu- cidn tiene las caracteristicas de la enfermedad eréni- ca humana, La actividad neuronal, con Ia consiguiente acu- mulacién de K* en el espacio extracelular, produce la despolarizacién de las células gliales. Al ser la membrana celular de los astrocitos permeable en forma casi exclusiva al K*, este catién es captado con facilidad por los astrocitos, con lo que se impi- de una acumulacién que resultaria peligrosa para Ja funcién neuronal (funcién de “buffer espacial de K-") (véase fig. 1-4). Se ha verificado que la conductancia al K° difiere centre las distintas regiones del astrocito y es muy elevada en el pie vascular. En forma proporeional a 1a actividad neuronal, Ia concentracién extracelular de K* puede variar entre 4 y 10 mM (o normal es. mM), que produce vasodilatacién importante (30% de aumento del disimetro vascular cuando se aleanzan 10 mM de K*). Al servir los pies vasewla- res (podocitos) de los astrocitos como “butter espa- cial” para el K’, proveen un mecanismo electivo de autorregulacién del flujo sanguineo cerebral. Co- mo los astrocitos estén conectados entre sf a través, de uniones estrechas. se forma entre ellos un amplio Sincitio funcional, con posibilidad de perder en otra regidn el K* ganado en una regién celular (véase fi 14). En los diltimos 15 aiios se ha identificado toda la gama de canales dependientes del voltaje presemtes en Jay neuronas (cap. 2), tambign en células de fa glfa, Tanto los oligodendrocitos como los astrocitos expresan canales de K~ dependientes del voltaje: s6- lo los astrocitos poseen canales de Na’ dependientes. del voltaje. Se han identificado también distintos ti pos de canales del calcio y anidnicos. Se ha propues; 10 que estos canales son transferidos al axén. aunque esta hipétesis no ha sido probada. La hipstesis mas probable es que los canales sean operativos para los distintos procesos de “asistencia de Ja funcién neu- ronal” regulados por la glia, ya enumerados. Botsn terminal Neurofibrillas = Sinapsis Dendiitas Cuerpos, de Nis! ‘Cone axonal — Oligodendrocito [Sistema nervioso central Mielina <~ + Zona de entrada de la raiz Célula de Schwann istema nervioso periférico ig. 1-5. La célula de Schwann envuelve el axda periférico de luna neurona sensorial primaria, La prolongaeidn central de esa misma neurona sensorial est envuelta por un oligodendrocito, El liquido cefalorraquideo constituye la aproximacién més cercana al liquido intersticial cerebral y est separado de la circulacion sistémica por dos barreras Ademés de Ia masa cerebral (unos 1.400 gra- mos), la cavidad craneana contiene aproximada- mente 75 ml. de sangre y 75 mL de liquido cefa- lorraquideo (LCR). La funcién hidrostatica de! LCR es trascendente: su presencia permite la flotacién del cerebro, y asi reduce el peso efectivo de 1.400 @ unos 50 gramos y sirve de amortiquacién ante traumatismos craneanos. ‘La mayor parte del LCR se encuentra en los ventricu- los cerebrales, donde se forms tanto por secrecién des- de el plexo coroideo (70%) como a partir de los cxpi- lares cerebrales (30%); en este ultimo caso. e] LCR 10 Parte | - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion Membrana eas basal endotelial Pie dol astrocito Fig. 1- 10. Capilares no fenestrados en el SNC. Las eélulas en- dotetiales presentan “uniones estrechas” entre si y estin rode das por una membrana basal y Tos pies de los asisocitos. «© Puede asf afirmarse que los capilares cerebrales se comportan mais como 6rganos secretorios que como barreras de filtracidn, De elloy resulta la diferente composicidn del plasma y del LCR (cuadro 1-1). Es en este nivel donde se producen los fenémenos que conducen a la isquemia cerebral ante un dai vas- cular. Ellos incluyen diversas manifestaciones hemo- dindmicas, electrofisiolégicas y bioquimicas. con nu- merosos circulos viciosos de retroalimentacisn positi- va que amplifican el dafio. La disminucién del flujo sanguineo por debajo de cierto limite da por resultado Ja dismimucisn del aporte de O, y una homeostasis i6- nica alterada (salida de K* hacia el espacio extracelu- lar y entrada de Nat y Ca’ en la neurona), con despo- larizaci6n de la membrana y edema vitotsxico. Se pro- duce entonces una liberacién masiva de neurotransmi- sores excitatorios (glutaimato, aspartato), que es de im- portancia central en ef establecimiento de la lesién (véase mas adelante), En el SNC hay ciertas zonas (rganos circunyentr culares) donde Ia barrera hematoencefélica es inexis tente. debido a que los capilares carecen de las propie~ dades morfolégicas y bioguimicas cnumeradas. Los sanos citcunventriculares son verdaderas “vent del SNC. que cumplen funciones quimiorrecep- de recepeién hormonal, y que en su mayoris ‘Membrana basolateral Na’k'2CI Na’ cr eH HO HCOy HO olin on (@ 0,-f—+co0, + of BE HCOs nce unin estecha Membrana apical Fig. 1-11. Procesos de transporte em el epitelio coroideo. Pant Ja sectecidn de LCR, tiene lugar ta acuvidad coordinada de tansportadores de iones (efrculos rojas) ¥ cunales (ffecheas feresas) en 1a cara basolateral (que mira al plasma) y apical {que mira livia el LCR). La fuerza primaria para el transporte es lahomba Na*-K”-ATPusa; ésta mantiené ka coneentracién de [Nar en lis eélulas coroideas mucho mais baja que en el Liquide cextracelular. En consecuencia, en la membraria basolateral hay tuna captacion de Na’ hacia la oélula en intercambio con Ht (antiport), o en el mismo sentido que el Cl extracelular ¢co- transporte). El Ch se transporta uctivamente desde el plasma hacia la célula a través de un antiporte y un cotransporte. En la cara apical (hacia e} LR), el Na* es bombeado activamente en direccisn de los ventriculos. A través de esta cara upical. el K* yl Ch, y tambign ef HCO. (generado por ka anhiarasa carbs- través de canales. EL movi- nde Cl y Kt en el nica, ¢.a.), abandonan ta miento de sgua se asocia LCR. alu ‘con la Seere estdin especializadas en Ja neurosecrecion. Los orga- nos circunventriculares son siete: ‘¢ Eminencia media del hipotalamo. # Glindula pineal © Organo vasculaso de Ja lamina terminal « Area postrema, # Organo subcomisural Organo subfornical. # Neurohipofisis. La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrera hematoencetilica también es de importancia para su Ja a mavés de ella, Entre las caracteristicas Biologia de las células nerviosas_11 sicoquimicas requeridas para el pasaje de compues- tos en forma pasiva a través de la barrera hematoence- falica son importantes: a) un bajo peso molecular y b) su afinidad por el agua, lipidos de membrana y protei- nas plasmaticas y de membrana (fig. 1-12). Las proteinas practicamente no atraviesan en forma pasiva la barrera hematoenceflica, mientras que en- tre los compuestos de bajo peso molecular. los que son hidrosolubles la atraviesan mucho mis lentamen- te que los liposolubles. Hay entrada de proteinas en el SNC (p. gj., citocinas) por procesos de transporte es- pecifico. Se denomina barrera hematocefalorraquidea o la que afecta el pasaje de sustancias desde los ca- pilares coroideos al LCR. La barrera hematocefa- lorraquidea se ubica principalmente en el sello circunferencial establecido entre las células del epitelio coroideo. A diferencia de los capilares cerebrales, los cupilares del plexo coroideo presentan numerosas fenestraci nes y, por lo tanto, su endotelio no impide Ia difusién de sustancias desde la sangre al LCR. En la figura 1-10 se resumen las relaciones estructu- rales y funcionales de ambas barreras, hematoenceté lica y hematocetalorraquidea. {.Cual es el sitio exacto, entre los distintos comp nentes de estas barreras, en el que se ejerce Ia funcisn reguladora de la transferencia de sustancias? Si bien, como ya hemos mencionado, hay zonas identificables como barreras predominantes (el endo- telio vascular para la barrera hematoencefilica; el epi telio coroideo para la barrera hematocefalorraquidea), es mas exacto considerar a las barreras como la expre- sién de la funcién conjunta de sus distintos componen- tes. que se detallan en la figura 1-13 Por ejemplo, en el caso de fa barrera hematoencefa- lica, los astrocitos no forman una barrera tan continua como el endotelio vascular, pero, sin embargo, seria un error considerar que los astrocitos no participan en forma activa en el control de las sustancias que arriban a las neuronas desde la circulacisn general. Las rela- ciones anatémicas entre estos componentes se esque- matizan en las figuras 1-13 y 1-14 Las barreras hematoencefilica y hematocefalorra- quidea no estén plenamente establecidas en el mo- mento del nacimiento. Esta es la razén por la cual cier- eee Teas Componente LCR Plasma Componente LOR Plasma Peso especitico 1,0075 1,025 Fosfato (mmol P/L) 048 13 Sélidos totales (g/100 mL) 1.0 87 Lactato (mEq/L) 17 17 Contenido de agua 99.0 913 N, no prot (mg N/00mL) 19 Pa] Sustancias reductoras 65.0 98.0 Urea 1s 4 (como glucosa) Glucosa (mg/100 mL) 61,0 92.0 Aeioisiico 06 16 No slucosa 40 60 Prineecsine 16 5 Sodio (mEq/L) iat 137 Creatinina 2 e Potasio (mEq/L) 33 49 Colesterol (mg/100/mL) O14 160 Calcio (mEq/L) 25 5.0 Protefnas (mg/100 mL) 8 7.000 Magnesio (mEa/L) 24 oo ‘Albimina 23 4430 Base total (mEg/L) 155 163 Globutina s 2270 Choro (snba/t.) 24 101 Fibrinégeno 0 300 Bicarbonato (mEq/L) 4 23 12_Parte 1 Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion El pasaje a través de la BHE depends de la af 1. Agua plasmatica 2. Lipidos do membrana 3. Proteins plasmaticas 4, Proteinas de membrana inidad con: Interfase ‘SNC-sangi Luminal ss Fig. 1-12. Fuerzas noacidos coquimicas particips ies en el pusaje de sus tos metubolitos circulantes, que no son nocivos duran~ te la vida adulta para la funcién neuronal, lo son en la edad perinatal Un ejemplo es el de la bilicrubina indirecta, que cuando aumenta en el recién nacido por hemélisis ex- cesiva (p. ¢)., incompatibilidad Rh) produce un cuadro de dati eversible de los ganglios basales !lamado “kernicterus”. En cambio, en los adultos, ictericias atin mas pronunciadas por bilirrubina directa no cau- ‘san dafio cerebral debido a la existencia de las burre- ras ya mencionadas y a la menor toxicidad del com- puesto en forma conjugada. En conclusién, las barreras hematoenceféilica y hematocefalorraquidea deben considerarse como re Membrana lipidica Citopiasma Membrana basal Abluminal a Membrana de cealulas endoteliales rancias a través dle Ia barrera hematoencelilica (BHE} elementos funcionales de proteccién de las células nerviosas. Su alteracién, presente en diversas pa- tologias cerebrales, conlleva graves darios para la funcién neuronal. En el cuadro 1-2 se enumeran algunas propiedades de la barrera hematocefalorraquidea El cerebro esta protegido por una estructura indeformable de hueso craneano EI Mujo sanguineo cerebral en un adulto normal es de 750 mL/min (50 mL/100 gimin); a la sustancia gris le 13 Biologia de las células nerviosas Generador de agua Sitio principal de pasaje de agua de sangre a SNC. LCR co- mo amortiguador para traumatismos encefalicos Proveedor de micronutrientes Extraccién y transporte de nucledsidos, microelementos, vita- aiinas hidrosolubles, etc. Desde la sangre al LCR para entrar en neuronas 0 en Ia glia Fabrica de factores trificos Producci6n y secrecidn al LCR de IGF-I, 1 ete. Transporte de firmacos Se puede evitst la BHE usando los sistemas de transportado- 25 del plexo corvideo (p. ¢j., AZT) Homeostasis ibnica del LCR ‘Sensado de cambio en iones K*, Ca y Mg en el LCR y juste de la velocidad de transporte a ellos. Regulacién del ‘eansporte de CI y HCO, para mantener el pH del LCR Transporte activo desde SNC Aniones orgénicos (p. ¢}., écido homovanilico) y iones inor gnicos (p. ej, yodure) son eliminados activamente mante- niendo bajos los niveles de LCR Metabolismo de firmacos El plexo coroideo metaboliza, como el hfgado, xenobisticos que poseen enzimas como P-450 0 epéxido hidrolasa Vigilancia inmunolégica Debido a Ta falta de linfiticos del tejido nervioso, las eélulas presentadoras de antigenos interaccionan en el plexo coroi- deo con Ios linfoeitos Fuente 0 blanco de neuropéptidos Receptores y/o sintesis de vasopresina, insulina, angiotensina I, lepfina. Estos péptidos actiian localmente o se distribuyen en el tejido cerebral Entrada de agentes patogenos Debido a Ia permeabilidad del plexo coroideo, Ios complejos inmunes o gérmenes pueden atravesarlo (p. e}., HIV) ee Sangre de arterias earebrales Sangre de arterias espinales Bare hematocefalorraquides ‘basal, membrana ghal. pie etnvascular de astrocites) | | ‘Compantimienteinvacaiuiar (cerebral — guns Compartimiento del LOR (ventriculos,cisternas subaracnoideas, espacio de \Virchow-Fiobin) ‘Compartimiente exracelular cerebral Fig, 1-13. Relaciones funcionales entre los distintos elementos gue componen las barreras hematoenceflica y hematocetialo~ craguidea, Las flechas indican la direceién del flujo del LCR. Moditicado de Kandel y col, 2000.) | Vellosidades aracnoideas I Vérnulas poscapilares | Vonas corobrales Sangre venosa do los ‘senos duralos y-venas espinales, Parte 1 Los componentes del sistema so y su comunicacion Sangre de los capilares cerebrales Membrana basal iene Endotelio det capitar cerebral Glia pericapilar Neuronas wor — ee Glia subependimaria os u i a no a Endotelio del capilar coroideo Fig. 1-14, Cétulas participantes en el intercambio entre compartimientos eerebrales. (Modifieado de Kandel y col, 2000.) corresponden 75 mL/100 g/min y a la sustancia blane; 25 mL/100 g/min, Como hemos dicho, la presencia de LCR reduce el peso etectivo del cerebro, Esto, junto con la rigidez de la estructura Gsea cranean, aumenta la pro- teccidn del SNC ante el trauma. pero lo hace susceptible, ante un desequilibrio del contenido del crineo, aun au- mento de ka presién intracraneana. £1 componente principal que ocupa la cavidad craneana es ef agua, distribuida en cuatro com- partimientos: sangre, LCR y los espacios extracelu- lar e intracelular (neuronal y glial). En forma esquemitica, puede decirse que el 80% del conte- nido intracraneano esté constituido por la masa encefélica, el 10% por la sangre de los vasos san- guineos y un 10% por el LCR. Para su integridad estructural y funcional, el cerebro depende del aporte constante de glucosa y oxigeno y de la climinacién de sus desechos metabélicos. Esto impli- cca una jitima relacién entre el flujo sanguineo cerebral, la disponibilidad de los sustratos necesarios y los reque- rimientos metabolicos cerebrales (fig. 1-15). La mayor parte de la energia cerebral es consumida para el mantenimiento del gradiente iénico Entre el 50% y el 80% del metabolismo energé- tico cerebral se invierte en el trabajo de la bomba Na’-K*-ATPasa, mientras que la biosintesis de neu- rotransmisores sélo insume un 1% del total. El resto de Ta energfa se utiliza en tareas de biosinte- sis neuronal (renovacién de membranas celulares y la sintesis de proteins estructurales y enzimas). Debe notarse que existe un estrecho acoplamiento funcional entre el metabolismo cerebral, la actividad neuronal y el flujo sanguineo cerebral, Ante inerementos de la actividad neuronal y de la demanda metabélica cerebral, se produce, por accién de quimiorreceptores vasculares, un ineremento del flujo sanguineo cerebral. Este acoplamiento tiene una latencia de unos 2 segundos y es estrictamente re- gional. Depende principalmente de la accién de sefiales que se acumulan en el liquide extracelular durante la acti- Biologia de las células nervioses _15 Presién intracraneana Respuesta — vasomotora local Presién arterial media a nivel cerebral Viscosidad de la sangre Presién venosa media Calota craneana Cerebro, médula espinal y LCR Columna’ vertebral a nivel cerebral vacién neuronal, como lactato, H’, adenosina, K*, prostaglandinas, 6xido nitrico (NO) y. en forma secun- daria, de la acci6n de neurotransmisores sobre recep- tores en la microcirculacién cerebral. como la nora- drenalina, la acetilcolina. el péptido vasoaetivo intesti nal (VIP) o Ja sustancia P. En condiciones basales, la utilizacisn celular de glu- cosa, ¢l consumo de oxfgeno y el flujo sanguineo ce- rebral estiin en estrecha relacién. Cuando aumenta la actividad siniptica (liberacién de neurotransmisor). aumentan los requerimientos metabélicos (a través de la glucélisis) para el metabolismo de neurotransmiso~ res (en especial en Jos astrocitos. que reeaptan al neu- sotransmisor glutamato para procesarlo uv glutamina) (véase fig. 1-6) No es de extrafar entonces que el CO, sea el agente fisiolégico y farmacolgico més potente para modifi- car el flujo sanguineo cerebral. Los vases cerebrales reaccionan casi instantineamente ante cambios en la resién local de CO,. Su aumento genera vasodilata- cidn y su descenso tiene el efecto contrario. Un cambio de | mm Hg en la presién parcial arterial de CO, produce un aumento del 2% en el flujo sangui- Factores que aféctan el flajo sanguineo cerebral. (Modificade de Ganong y col, 2003.) neo cerebral. Asi. los incrementos de la actividad fun cional cerebral estan asociados con aumentos del flu- jo sanguineo cerebral, lo cual da la base para In mayo- ria de los métodos de neuroimagen funcional en uso en la actualidad. El efecto del O, es de menor cuantia. Slo cuando la presi6n parcial de O, cae por debajo de 50 mm Hg se produce vasodilatacién, Otros mecanismos que mantienen la perfusion cere- bral normal son la vasodilatacién refleja (manteni- miento de un flujo normal mediante la reduccién de la resistencia vascular). la citculacién por arterias colate- rales y el incremento en la cantidad de extraccisn ce~ rebral de glucosa y O. Debe notarse que el control neurogénico de la cireu- lacion cerebral no tiene un papel tan importante en la regulacién del flujo sanguineo cerebral como los fac- tores metabélicos antes mencionados. El sistema ner- vioso auténomo simpitico cervical (proveniente del ganglio cervical superior) provee vasoconstricci6n no- adrenérgica a las grandes arterias cerebrales, mientra que el parasimpatico cerebral es vasodilatador por ac cidn de Ia acetilcolina en ese mismo nivel. El tono va-